DE10025728A1 - Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten - Google Patents

Neue Carbamate und Harnstoffe, ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten

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DE10025728A1
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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Carbamat- und Harnstoffderivate der Formel I DOLLAR F1 wobei die Substituenten die in der Beschreibung erläuterte Bedeutung haben, sowie ihre Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezeptorantagonisten.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Carbamat- und Harnstoff­ derivate, deren Herstellung und Verwendung als Endothelin-Rezep­ torantagonisten.
Endothelinrezeptor-Antagonisten vom Strukturtyp der 3,3-di­ substituierten Propionsäuren sind in zahlreichen Patent­ anmeldungen beschrieben (WO 95/26716, WO 96/11914, WO 97/12878, WO 97/38980, WO 97/38981, WO 97/38982, WO 98/09953, WO 99/23078 und WO 99/42453). Andere Vertreter der 3,3-disubstituierten Propionsäurederivate zeigen eine herbizide Wirkung und sind daher als Pflanzenschutzmittel von Interesse (WO 94/25442, WO 96/00219, DE 40 35 758, EP 0481512).
WO 98/58916 beschreibt Endothelin-Rezeptorantagonisten vom Typ der 3,3-disubstituierten Propionsäuren, an denen C-3 zusätzlich durch eine stickstoffhaltige Gruppe (wie Azido oder Amino) funktionalisiert ist.
Es bestand die Aufgabe, Endothelin-Rezeptorantagonisten bereit­ zustellen, die an den ETA- und/oder den ETB-Rezeptorsubtypen binden. Dabei wurde überraschend gefunden, daß Verbindungen, in denen der voranstehend erwähnte Stickstoff an C-3 Bestandteil eines Carbamat- oder Harnstoffrestes ist, vorteilhafte pharma­ kologische Eigenschaften aufweisen.
Gegenstand der Erfindung sind Carbamat- und Harnstoffderivate der Formel I
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Am­ moniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
    eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Mercapto, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • b) Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welche ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen können;
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das durch einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann:
    Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
  • d) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylthio, Mercapto, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogen­ alkoxy oder C1-C4-Alkylthio; oder
Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
C5-C6-Cycloalkyl;
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R5 C1-C8-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, welches seiner­ seits einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Amino, Carboxy;
C3-C8-Cycloalkyl, das einfach substituiert sein kann durch: Cyano, Carboxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2;
Phenyl oder Naphthyl, die einen bis drei der folgenden Substituenten tragen können: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Amino, Carboxy;
oder R5 bildet mit NR9 wie unter R9 angegeben einen drei- bis siebengliedrigen Ring;
A Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder NR9 bildet mit R5 und einer entsprechenden Zahl von Methylengruppen einen drei- bis siebengliedrigen ge­ sättigten Ring, der einfach substituiert sein kann durch C1-C4-Alkyl und in dem bis zu zwei der Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR10;
Y Stickstoff oder CR11;
Q Stickstoff oder CR12; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR10 und Y = CR11;
weiterhin gilt die Maßgabe, daß maximal drei der durch W, X, Q, Y und Z bezeichneten Ringglieder Stickstoff darstellen;
R10 und R11(die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxy;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Phenyl, C1-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Phenoxy, die ein- bis zweifach substituiert sein können durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R12 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy;
oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
Hierbei und im weiteren gelten folgende Definitionen:
Ein Alkalimetall ist z. B. Lithium, Natrium, Kalium;
ein Erdalkalimetall ist z. B. Calcium, Magnesium, Barium;
organische Ammoniumionen sind protonierte Amine wie z. B. Ethanol­ amin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Diethylamin, Triethylamin oder Piperazin;
C3-C8-Cycloalkyl ist z. B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl;
C1-C4-Halogenalkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlordifluormethyl, Dichlorfluormethyl, Trichlormethyl, 2-Fluorethyl, 2-Fluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 2,2,2-Trifluorethyl, 2-Chlor-2,2-difluorethyl, 2,2-Dichlor-2-fluorethyl, 2,2,2-Trichlorethyl oder Pentafluor­ ethyl;
C1-C4-Halogenalkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Chlordifluormethoxy, 1-Fluor­ ethoxy, 2,2-Difluorethoxy, 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy, 2,2,2-Tri­ fluorethoxy, 2-Chlor-1,1,2-trifluorethoxy, 2-Fluorethoxy oder Pentafluorethoxy;
C1-C8-Alkyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 2-Methyl-2-propyl, 2-Methyl-1-propyl, 1-Butyl, 2-Butyl, n-Hexyl, 3-Methyl-1-pentyl, 4-Methyl-2-pentyl, 3-Methyl-2-hexyl, n-Octyl;
C2-C6-Alkenyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethenyl, 1-Propen-3-yl, 1-Propen-2-yl, 1-Propen-1-yl, 2-Methyl-1-propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 1-Penten-3-yl, 1-Hexen-5-yl;
C2-C6-Alkinyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Ethinyl, 1-Propin-1-yl, 1-Propin-3-yl, 1-Butin-4-yl, 2-Butin-4-yl oder 1-Hexin-3-yl;
C1-C4-Alkoxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, 1-Methylethoxy, Butoxy, 1-Methylpropoxy, 2-Methylpropoxy oder 1,1-Dimethylethoxy;
C3-C6-Alkenyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Allyloxy, 2-Buten-1-yloxy oder 3-Butene-2-yloxy;
C3-C6-Alkinyloxy kann linear oder verzweigt sein wie z. B. 2-Propin- 1-yloxy, 2-Butin-1-yloxy oder 3-Butin-2-yloxy;
C1-C4-Alkylthio kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methyl­ thio, Ethylthio, Propylthio, 1-Methylethylthio, Butylthio, 1-Methylpropylthio, 2-Methylpropylthio oder 1,1-Dimethylethyl­ thio;
C1-C4-Alkylcarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Acetyl, Ethylcarbonyl oder 2-Propylcarbonyl;
C1-C4-Alkoxycarbonyl kann linear oder verzweigt sein wie z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, i-Propoxy­ carbonyl oder n-Butoxycarbonyl;
Halogen ist z. B. Fluor, Chlor, Brom, Jod.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind solche Verbindungen, aus denen sich die Verbindungen der Formel I mit R1 = COOH freisetzen lassen (sog. Prodrugs).
Bevorzugt sind solche Prodrugs, bei denen die Freisetzung unter solchen Bedingungen abläuft, wie sie in bestimmten Körperkompartimenten, z. B. im Magen, Darm, Blutkreislauf, Leber, vorherrschen.
Eine bevorzugte Ausführungsform für "Prodrugs" sind solche Ver­ bindungen, bei denen der Rest R1 in Formel (I) in maskierter Form vorliegt und die Aktivierung zum "Drug" eine COOH-Funktion für R1 erzeugt. Die Maskierung von bestimmten chemischen Gruppen einer Verbindung als Prodrug ist ein dem Fachmann geläufiges Verfahren (siehe beispielsweise "A Textbook of Drug Design and Development", Krogsgard-Larsen and Bundgard, Harvwood Academic Publishers).
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind die physiologisch verträglichen Salze von Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Verbindungen und auch die Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, wie z. B. II und III, können ein oder mehrere asymmetrische substituierte Kohlenstoffatome besitzen. Solche Verbindungen können als reine Enantiomere bzw. reine Diastereo­ mere oder als deren Mischung vorliegen. Bevorzugt ist die Ver­ wendung einer enantiomerenreinen Verbindung als Wirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist weiter die Verwendung der oben genannten Carbamat- und Harnstoffderivate zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Hemmstoffen für Endothelinrezeptoren.
Die Herstellung der Verbindungen mit der allgemeinen Formel III kann, wie in WO 98/58916 beschrieben, durch Reduktion der Azido­ verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgen. Alternativ zu den dort beschriebenen Reduktionsmitteln können auch mit gutem Erfolg Trialkylphosphane, zum Beispiel Tri(n-butyl)phosphan ein­ gesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen A für Sauerstoff steht (Ib), können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der all­ gemeinen Formel III mit Chlorameisensäureestern der allgemeinen Formel IV zur Umsetzung bringt. Dazu werden die genannten Ver­ bindungen im Molverhältnis von etwa 1 : 1 bis 1 : 5 in Gegenwart einer Base und eines geeigneten Verdünnungsmittels zur Reaktion gebracht. Zu diesem Zweck können sämtliche gegenüber den ver­ wendeten Reagentien inerte Lösungsmittel verwendet werden.
Beispiele für die oben erwähnten Lösungsmittel beziehungsweise Verdünnungsmittel sind aliphatische, alicyclische und aromatische Kohlenwasserstoffe, die jeweils gegebenenfalls chloriert sein können, wie zum Beispiel Hexan, Cyclohexan, Petrolether, Ligroin, Benzol, Toluol, Xylol, Methylenchlorid, Chloroform, Kohlenstoff­ tetrachlorid, Ethylchlorid und Trichlorethylen, Ether, wie zum Beispiel Diisopropylether, Dibutylether, Methyl-tert.-Butylether, Propylenoxid, Dioxan und Tetrahydrofuran, Nitrile, wie zum Beispiel Acetonitril und Propionitril, Säureamide, wie zum Bei­ spiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon, Sulfoxide und Sulfone, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid und Sulfolan.
Als Base können z. B. tertiäre aliphatische Amine, wie zum Bei­ spiel Triethylamin, Diisopropylethylamin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpyrrolidin, wie auch unter den Reaktionsbedingungen in­ erte aromatische Stickstoffverbindungen wie Pyridin eingesetzt werden.
Die Reaktion wird dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungsmittels bzw. Lösungs­ mittelgemisches durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen allgemeinen Formel I, in denen A für NR9 steht (Ib), können beispielsweise derart hergestellt werden, daß man die Carbonsäurederivate der allgemeinen Formel III zunächst mit Phosgen oder einem Äquivalent davon in Gegenwart eines der oben genannten Verdünnungsmittel in ein Isocyanat V überführt und diese nachfolgend durch Reaktion mit R5R9NH in die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel Ib überführt. Der zweite Schritt erfolgt bevorzugt in Gegenwart einer der oben genannten Basen und Verdünnungsmittel.
Beide Reaktionsschritte werden dabei bevorzugt in einem Temperaturbereich zwischen 0°C und dem Siedepunkt des Lösungs­ mittels bzw. Lösungsmittelgemisches durchgeführt.
Ist R1 ein Ester, so können die Verbindungen mit R1 = COOH durch saure, basische oder katalytische Spaltung der Estergruppe her­ gestellt werden.
Verbindungen des Typs I mit R1 = COOH lassen sich weiterhin direkt erhalten, wenn man ein Zwischenprodukt VI, in dem R1 COOH bedeutet, mit drei Equivalenten einer geeigneten Base deprotoniert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel VII zur Reaktion bringt. Auch hier findet die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel und in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Als Base kann in diesem Reaktionsschritt ein Alkali- oder Erd­ alkalimetallhydrid wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Calcium­ hydrid, ein Carbonat wie Alkalimetallcarbonat, z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, ein Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, eine metallorganische Verbindung wie Butyllithium oder ein Alkaliamid wie Lithiumdiisopropylamid dienen.
In Formel VII bedeutet R13 Halogen oder R14 -SO2-, wobei R14 C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl oder Phenyl sein kann, und für W, X, Q, Y und Z die eingangs genannten Bedingungen gelten. Die Reaktion findet bevorzugt in einem inerten Lösungs- oder Ver­ dünnungsmittel unter Zusatz einer geeigneten Base, d. h. einer Base, die eine Deprotonierung des Zwischenproduktes VI bewirkt, in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels statt.
Verbindungen der Formel VII sind bekannt, teilweise käuflich oder können nach allgemein bekannter Weise hergestellt werden.
Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man von den entsprechenden Carbonsäuren, d. h. Verbindungen der Formel I, in denen R1 COOH bedeutet, ausgeht und diese zunächst auf übliche Weise in eine aktivierte Form wie ein Säure­ halogenid, ein Anhydrid oder Imidazolid überführt und dieses dann mit einer entsprechenden Hydroxylverbindung HOR6 umsetzt. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungsmitteln durchführen und erfordert oft die Zugabe einer Base, wie z. B. Triethylamin. Pyridin, Imidazol oder Diazabicycloundecan in Betracht kommen. Diese beiden Schritte lassen sich beispielsweise auch dadurch vereinfachen, daß man die Carbonsäure in Gegenwart eines wasserabspaltenden Mittels wie eines Carbodiimids auf die Hydroxyl­ verbindung einwirken läßt.
Außerdem können Verbindungen der Formel I auch dadurch her­ gestellt werden, daß man von den Salzen der entsprechenden Carbonsäuren ausgeht, d. h. von Verbindungen der Formel I, in denen R1 für eine Gruppe COOM stehen, wobei M ein Alkalimetall­ kation oder das Äquivalent eines Erdalkalimetallkations sein kann. Diese Salze lassen sich mit vielen Verbindungen der Formel R6-D zur Reaktion bringen, wobei D eine übliche nucleofuge Abgangsgruppe bedeutet, beispielsweise Halogen wie Chlor, Broni, Iod oder gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Halogenalkyl substituiertes Aryl- oder Alkylsulfonyl wie z. B. Toluolsulfonyl und Methylsulfonyl oder eine andere äquivalente Abgangsgruppe. Verbindungen der Formel R6-D mit einem reaktionsfähigen Substi­ tuenten D sind bekannt oder mit dem allgemeinen Fachwissen leicht zu erhalten. Diese Umsetzung läßt sich in den üblichen Lösungs­ mitteln durchführen und wird vorteilhaft unter Zugabe einer Base, wobei die oben genannten in Betracht kommen, vorgenommen.
Verbindungen der Formel I, in denen R1 Tetrazol bedeutet, können wie in WO 96/11914. beschrieben, hergestellt werden; weitere Her­ stellvorschriften können der chemischen Fachliteratur entnommen werden und finden sich z. B. in Synthesis 767 (1993) und in J. Org. Chem. 56, 2395, (1991).
Im Hinblick auf die biologische Wirkung sind Carbamat- und Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung - bevorzugt, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammo­ niumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
    eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
  • b) Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welche ein bis zwei Halogenatome oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl- oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen kann;
  • c) eine Gruppe
    in der k die Werte 0, 1 und 2, p die Werte 1, 2, 3 und 4 annehmen und R7 für
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl oder Phenyl steht, das durch einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
  • d) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen Phenylrest wie unter c) genannt tragen können;
    Phenyl, das durch einen bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
R5 C1-C8-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Carboxy;
C3-C8-Cycloalkyl, das einfach substituiert sein kann durch: Carboxy, C1-C4-Alkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
Phenyl oder Naphthyl, die einen bis drei der folgenden Sub­ stituenten tragen können: Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl oder Carboxy;
oder R5 bildet mit NR9 wie unter R9 angegeben einen drei- bis siebengliedrigen Ring;
A Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,
oder NR9 bildet mit R5 und einer entsprechenden Zahl von Methylengruppen einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der einfach substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und in dem bis zu zwei der Methylengruppen durch Sauerstoff ersetzt sein können;
W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
X Stickstoff oder CR10;
Y Stickstoff oder CR11;
Q Stickstoff oder CR12; mit der Maßgabe, falls Q = Stickstoff, dann X = CR10 und Y = CR11;
weiterhin gilt die Maßgabe, daß maximal drei der durch W, X, Q, Y und Z bezeichneten Ringglieder Stickstoff darstellen;
R10 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxy;
C1-C4-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Hydroxy, Carboxy, Phenyl, C1-C4-Alkoxy;
Phenyl, das ein- bis zweifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R12 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Amino;
C1-C4-Alkyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch: Hydroxy, Carboxy, Amino, C1-C4-Alkoxy;
oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-C4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl), ersetzt sein können.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I - sowohl als reine Enantiomere bzw. reine Diastereomere oder als deren Mischung -, in denen die Substituenten folgende Bedeutung haben:
wobei R1 steht für Tetrazol oder für eine Gruppe
in der R folgende Bedeutung hat:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die jeweils durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogenalkyl, Hydroxy, C1-C4-Alkoxy;
    R6 kann weiterhin ein Phenylrest sein, welcher ein bis fünf Halogenatome und/oder ein bis drei der folgenden Reste tragen kann: C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
  • b) ein Rest
    worin R8 bedeutet:
    C1-C4-Alkyl, C5-C6-Cycloalkyl;
    Phenyl, das durch ein bis drei der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy.
Die übrigen Substituenten haben die folgende Bedeutung:
R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
Phenyl, das durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein kann: Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy;
R4 Wasserstoff;
R5 C1-C4-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Hydroxy, C1-C4-Alkoxy oder Phenyl, welches seinerseits einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl; C5-C6-Cycloalkyl, das eine C1-C4-Alkylgruppe tragen kann;
Phenyl, das einen bis drei der folgenden Substituenten tragen kann: Halogen, C1-C4-Alkoxy oder C1-C4-Alkyl;
oder R5 bildet mit NR9 eine der unter R9 angegebenen cyclischen Gruppen;
A Sauerstoff oder NR9 mit
R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
oder NR9 bildet mit R5 einen Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Morpholinyl- oder N-Methyl-Piperazinylrest;
W Stickstoff;
X CR10;
Y CR11;
Z Stickstoff oder Methin;
Q Stickstoff oder CR12;
R10 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy;
C1-C4-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Hydroxy oder Carboxy;
Trifluormethyl;
Phenyl, das ein- bis zweifach substituiert sein kann durch Halogen, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy;
oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
R12 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy;
C1-C4-Alkyl, das einfach substituiert sein kann durch Hydroxy;
oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin eine Methylengruppe durch Sauerstoff ersetzt sein kann.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bieten ein neues therapeutisches Potential für die Behandlung von Hypertonie, pulmonalem Hochdruck, Myokardinfarkt, Angina Pectoris, Arrhythmie, akutem/chronischem Nierenversagen, chronischer Herzinsuffizienz, Niereninsuffizienz, zerebralen Vasospasmen, zerebraler Ischämie, Subarachnoidalblutungen, Migräne, Asthma, Atherosklerose, endotoxischem Schock, Endotoxin-induziertem Organversagen, intravaskulärer Koagulation, Restenose nach Angrio­ plastie und by-pass Operationen, benigne Prostata-Hyperplasie, Erektionsstörung, Glaucoma, ischämisches und durch Intoxikation verursachtes Nierenversagen bzw. Hypertonie, Metastasierung und Wachstum mesenchymaler Tumoren, Leberzirrhose, Kontrastmittel­ induziertes Nierenversagen, Pankreatitis, gastrointestinale Ulcera.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Inhibitoren des Renin-Angiotensin Systems. Inhibitoren des Renin-Angiotensin- Systems sind Reninhemmer, Angiotensin-II-Antagonisten und Angiotensin-Converting-Enzyme(ACE)-Hemmer. Bevorzugt sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und ACE-Hemmern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Beta-Blockern.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Diuretika.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Calcium- Antagonisten.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Kombinationen aus Endothelinrezeptorantagonisten der Formel I und Substanzen, die die Wirkung von VEGF (vascular endothelial growth factor) blockieren. Solche Substanzen sind beispielsweise gegen VEGF gerichtete Antikörper oder spezifische Bindeproteine oder auch niedermolekulare Substanzen, die eine VEGF-Freisetzung oder die Rezeptorbindung spezifisch hemmen können.
Die vorstehend genannten Kombinationen können gleichzeitig oder nacheinander zeitlich abgestuft verabreicht werden. Sie können sowohl in einer einzigen galenischen Formulierung oder auch in getrennten Formulierungen eingesetzt werden. Die Applikationsform kann auch unterschiedlich sein, beispielsweise können die Endo­ thelinrezeptorantagonisten oral und VEGF-Hemmer parenteral verab­ reicht werden.
Diese Kombinationspräparate eignen sich vor allem zur Behandlung und Verhütung von Hypertension und deren Folgeerkrankungen, sowie zur Behandlung von Herzinsuffizienz.
Die gute Wirkung der Verbindungen läßt sich in folgenden Ver­ suchen zeigen:
Rezeptorbindungsstudien
Für Bindungsstudien wurden klonierte humane ETA- oder ETB- Rezeptor-exprimierende CHO-Zellen eingesetzt.
Membranpräparation
Die ETA- oder ETB-Rezeptor-exprimierenden CHO-Zellen wurden in DMEM NUT MIX F12-Medium (Gibco, Nr. 21331-020) mit 10% fötalem Kälberserum (PAA Laboratories GmbH, Linz, Nr. A15-022), 1 mM Glutamin (Gibco Nr. 25030-024), 100 E/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin (Gibco, Sigma Nr P-0781) vermehrt. Nach 48 Stunden wurden die Zellen mit PBS gewaschen und mit 0,05% trypsin­ haltiger PBS 5 Minuten bei 37°C inkubiert. Danach wurde mit Medium neutralisiert und die Zellen durch Zentrifugation bei 300 × g gesammelt.
Für die Membranpräparation wurden die Zellen auf eine Konzen­ tration von 108 Zellen/ml Puffer (50 mM Tris.HCL Puffer, pH 7.4) eingestellt und danach durch Ultraschall desintegriert (Branson Sonifier 250, 40-70 Sekunden/constant/output 20).
Bindungstests
Für den ETA- und ETB-Rezeptorbindungstest wurden die Membranen in Inkubationspuffer (50 mM Tris-HCl, pH 7,4 mit 5 mM MnCl2, 40 mg/ml Bacitracin und 0,2% BSA) in einer Konzentration von 50 µg Protein pro Testansatz suspendiert und bei 25°C mit 25 pM [125J]-ET1 (ETA-Rezeptortest) oder 25 pM [125J]-ET3 (ETB-Rezeptor­ test) in Anwesenheit und Abwesenheit von Testsubstanz inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde mit 10-7 M ET1 bestimmt. Nach 30 min wurde der freie und der gebundene Radioligand durch Filtration über GF/B Glasfaserfilter (Whatman, England) an einem Skatron-Zellsammler (Skatron, Lier, Norwegen) getrennt und die Filter mit eiskaltem Tris-HCl-Puffer, pH 7,4 mit 0,2% BSA gewaschen. Die auf den Filtern gesammelte Radioaktivität wurde mit einem Packard 2200 CA Flüssigkeitsszintillationszähler quantifiziert.
Funktioneller Gefäßtest für Endothelin-Rezeptorantagonisten
An Aortensegmenten des Kaninchens wird nach einer Vorspannung von 2 g und einer Relaxationszeit von 1 h in Krebs-Henseleit-Lösung bei 37°C und einem pH-Wert zwischen 7,3 und 7,4 zunächst eine K+-Kontraktur ausgelöst. Nach Auswaschen wird eine Endothelin- Dosiswirkungskurve bis zum Maximum erstellt.
Potentielle Endothelin-Antagonisten werden an anderen Präparaten des gleichen Gefäßes 15 min vor Beginn der Endothelin-Dosiswir­ kungskurve appliziert. Die Effekte des Endothelins werden in % der K+-Kontraktur berechnet. Bei wirksamen Endothelin-Antagonisten kommt es zur Rechtsverschiebung der Endothelin-Dosiswirkungs­ kurve.
Testung der ET-Antagonisten in vivo
Männliche 250-300 g schwere SD-Ratten wurden mit Amino­ barbital narkotisiert, künstlich beatmet, vagotomisiert und despinalisiert. Die Arteria carotis und Vena jugularis wurden kathetisiert.
In Kontrolltieren führt die intravenöse Gabe von 1 µg/kg ET-1 zu einem deutlichen Blutdruckanstieg, der über einen längeren Zeit­ raum anhält.
Den Testtieren wurde 30 min vor der ET-1-Gabe die Test­ verbindungen i. v. injiziert (1 ml/kg). Zur Bestimmung der ET-antagonistischen Eigenschaften wurden die Blutdruckänderungen in den Testtieren mit denen in den Kontrolltieren verglichen.
p. o.-Testung der ET-Antagonisten
Männliche 250 bis 350 g schwere normotone Ratten (Sprague Dawley, Janvier) werden mit den Testsubstanzen oral vorbehandelt. 80 Minuten später werden die Tiere mit Urethan narkotisiert und die A. carotis (für Blutdruckmessung) sowie die V. jugularis (Applikation von big Endothelin/Endothelin-1) katheterisiert.
Nach einer Stabilisierungsphase wird big Endothelin (20 µg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) bzw. ET-1 (0,3 µg/kg, Appl. Vol. 0,5 ml/kg) intravenös gegeben. Blutdruck und Herzfrequenz werden kontinuier­ lich über 30 Minuten registriert. Die deutlichen und lang­ anhaltenden Blutdruckänderungen werden als Fläche unter der Kurve (AUC) berechnet. Zur Bestimmung der antagonistischen Wirkung der Testsubstanzen wird die AUC der substanzbehandelten Tiere mit der AUC der Kontrolltiere verglichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in üblicher Weise oral oder parenteral (subkutan, intravenös, intramuskulär, intra­ perotoneal) verabfolgt werden. Die Applikation kann auch mit Dämpfen oder Sprays durch den Nasen-Rachenraum erfolgen.
Die Dosierung hängt vom Alter, Zustand und Gewicht des Patienten sowie von der Applikationsart ab. In der Regel beträgt die täg­ liche Wirkstoffdosis zwischen etwa 0,5 und 50 mg/kg Körpergewicht bei oraler Gabe und zwischen etwa 0,1 und 10 mg/kg Körpergewicht bei parenteraler Gabe.
Die neuen Verbindungen können in den gebräuchlichen galenischen Applikationsformen fest oder flüssig angewendet werden, z. B. als Tabletten, Filmtabletten, Kapseln, Pulver, Granulate, Dragees, Suppositorien, Lösungen, Salben, Cremes oder Sprays. Diese werden in üblicher Weise hergestellt. Die Wirkstoffe können dabei mit den üblichen galenischen Hilfsmitteln wie Tablettenbindern, Füll­ stoffen, Konservierungsmitteln, Tablettensprengmitteln, Fließ­ reguliermitteln, Weichmachern, Netzmitteln, Dispergiermitteln, Emulgatoren, Lösungsmitteln, Retardierungsmitteln, Antioxidantien und/oder Treibgasen verarbeitet werden (vgl. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1991). Die so erhaltenen Applikationsformen enthalten den Wirkstoff normalerweise in einer Menge von 0,1 bis 90 Gew.-%.
Synthesebeispiele Beispiel 1 3-Azido-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenylpropion­ säuremethylester
Eine Lösung von 3-Azido-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäuremethyl­ ester (4,47 g; 15,0 mmol) und 4,6-Dimethoxy-2-methylsulfonyl­ pyrimidin (3,61 g; 16,5 mmol) in wasserfreiem Dimethylformamid (20 mL) wurde mit Kaliumcarbonat (1,04 g; 7,52 mmol) versetzt und 3 Stunden bei 80°C gerührt. Nach dem Abkühlen ließ man noch zwei Tage bei Zimmertemperatur nachrühren. Der Ansatz wurde auf Eis­ wasser gegossen (100 mL) und mit Ethylacetat extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende Öl (8,30 g) wurde ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,2-7,5 (m, 10H); 6,0 (s, 1H); 5,7 (s, 1H); 3,8 (s, 6H); 3,4 (s, 3H).
HPLC-MSD: M + H+ = 436.
Beispiel 2 3-Amino-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenylpropion­ säuremethylester
3-Azido-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenylpropion­ säuremethylester (8,30 g; roh) wurde in einer Mischung von Methanol (50 mL) und Dichlormethan (30 mL) gelöst, mit einem 10%igen Palladium/Aktivkohle-Hydrierkatalysator (ca. 1 g) versetzt und 20 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre bei Zimmer­ temperatur gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und eingeengt. Ausrühren aus Dichlormethan/Hexan ergab die gewünschte Verbindung als farblosen Feststoff (3,50 g; 8,55 mmol, 57% über 2 Stufen).
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,2-7,6 (m, 10H); 5,9 (s, 1H); 5,7 (s, 1H); 3,9 (s, 6H); 3,2 (s, 3H); 2,0-2,6 (s br, 2H).
Beispiel 3 3-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)- oxy]-3,3-diphenylpropionsäuremethylester
Eine Lösung von 3-Amino-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]- 3,3-diphenylpropionsäuremethylester (300 mg; 730 µmol) in wasser­ freiem Dichlormethan (10 mL) wurde mit Chlorameisensäurebenzyl­ ester (115 µL; 810 µmol) und Pyridin (150 µL; 1,83 mmol) versetzt und bei Zimmertemperatur gerührt. Nach zwei Stunden wurde noch­ mals Chlorameisensäurebenzylester (115 µL, 810 µmol) und Pyridin (150 µL, 1,83 mmol) zugegeben und der Ansatz wurde zwei weitere Stunden gerührt. Um die Umsetzung zu vervollständigen, wurde noch einmal mit Chlorameisensäurebenzylester (115 µL) und Pyridin (150 µL) versetzt, 30 Minuten nachgerührt und durch Schütteln der Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung abgebrochen. Die organische Phase wurde mit wäßriger Zitronen­ säure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der verbleibende Rückstand wurde durch Säulenchromatographie gereinigt; man erhielt 280 mg (500 µmol bei 96% Reinheit, 68% Ausbeute) der Titelverbindung.
HPLC-MSD: M + H+ = 544.
Beispiel 4 I-140 N-[(Benzyloxy)carbonyl]-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-2,3- diphenyl-β-alanin
Eine Lösung von 3-[(Benzyloxycarbonyl)amino]-2-[(4,6-dimethoxy- 2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenylpropionsäuremethylester (280 mg, 550 µmol bei 96% Reinheit) in einer Mischung von Wasser (5 mh) und Tetrahydrofuran (10 mL) wurde mit Lithiumhydroxid (25 mg, 1,04 mmol) versetzt und 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Der Ansatz wurde mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert; die wäßrige Phase wurde mit Zitronensäure angesäuert und nochmals mit Ether extrahiert. Da die Zielverbindung in beiden organischen Extrakten enthalten war, wurden diese vereinigt, mit Magnesium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Ausrühren aus Dichlormethan/n-Hexan ergab das gewünschte Produkt in 95%iger Reinheit als farblosen Feststoff (100 mg, 180 µmol, 36% Aus­ beute).
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7,5 (m, 2 H); 7,1-7,4 (m, 13 H); 6,4 (s, 2 H); 5,7 (s, 1 H); 5,0 (s, 2 H); 3,8 (s, 6 H).
ESI-MS: M+ = 529.
Beispiel 5 3-Azido-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester
Eine Lösung von 3-Azido-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäuremethyl­ ester (2,00 g, 6,73 mmol) in Wasser (10 mL) und Tetrahydrofuran (20 mL) wurde mit 1-molarer Natronlauge (10,0 mL) versetzt und drei Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit Wasser und Ansäuern mit verdünnter Salzsäure wurde der Ansatz mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden über Magnesium­ sulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende rohe Öl (2,42 g) wurde ohne weitere Aufreinigung in Dimethyl­ formamid (30 mL) aufgenommen und mit Kaliumcarbonat (2,79 g; 20,2 mmol) versetzt. Nach 15 Rühren bei Zimmertemperatur wurde Benzylbromid (1,21 g; 0,84 mL; 7,07 mmol) zugetropft und der Ansatz wurde 16 Stunden bei Zimmertemperatur nachgerührt. Dann wurde mit Wasser verdünnt, mit wäßriger Zitronensäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die vereinigten etherischen Extrakte wurden mit Wasser gegengewaschen, über Magnesiumsulfat ge­ trocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether kristallisiert und lieferte 1,63 g (4,28 mmol; 64% Aus­ beute) der reinen Titelverbindung.
HPLC-MSD: M + K+ = 412.
Beispiel 6 3-Azido-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidyl)oxy]-3,3-diphenylpropion­ säurebenzylester
Eine Mischung von 3-Azido-2-hydroxy-3,3-diphenylpropionsäure­ benzylester (1,62 g; 4,28 mmol) und Kaliumcarbonat (296 mg; 2,14 mmol) in Dimethylformamid (15 mL) wurde mit 4,6-Dimethoxy- 2-methylsulfonylpyrimidin (1,03 g; 4,71 mmol) versetzt und eine Stunde bei 80°C gerührt. Man ließ noch zwei Tage bei Zimmer­ temperatur nachrühren und brach die Reaktion dann durch Verdünnen mit Wasser ab. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der rohe Rückstand (2,27 g; 4,26 mmol bei 96% Reinheit lt. HPLC, 99% Ausbeute) wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
HPLC-MSD: M + H+ = 512.
Beispiel 7 3-Amino-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidyl)oxy]-3,3-diphenylpropion­ säurebenzylester
Zu einer Lösung von 3-Azido-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidyl)oxy]- 3,3-diphenylpropionsäurebenzylester (1,18 g; 2,21 mmol bei 96% Reinheit) in einer 2 : 1-Mischung aus Ether und Dichlormethan (30 mL) wurde Tri(n-butyl)-phosphin (492 mg, 2,43 mmol) gegeben. Nach einer Stunde Rühren bei Zimmertemperatur wurde die Reak­ tionsmischung dreimal mit wäßriger Zitronensäure extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1,75 g) wurde durch Säulen­ chromatographie gereinigt. Es fielen 930 mg (1,92 mmol, 87% Aus­ beute) des reinen Amins an.
1H-NMR (270 MHz, CDCl3): 7,4-7,5 (m, 4 H); 7,2-7,3 (m, 9 H); 6,9 (m, 2 H); 6,0 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 4,9 (d, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 3,8 (s, 6 H); 2,4 (s br, 2 H).
ESI-MS: M+ = 485.
Beispiel 8 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3-{[(4-methoxyphenoxy)- carbonyl]amino}-3,3-diphenylpropionsäurebenzylester
3-Amino-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidyl)oxy]-3,3-diphenylpropion­ säurebenzylester (368 mg, 0,76 mmol) wurde mit einer Spatelspitze N,N-Dimethylaminopyridin in wasserfreiem Dichlormethan (10 mL) vorgelegt und nacheinander mit Pyridin (150 mg, 1,89 mmol) und 4-Methoxyphenylchloroformiat (212 mg; 1,14 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Nach Abbruch der Reaktion durch Schütteln mit Natriumhydrogencarbonat­ lösung wurde die organische Phase mit Ether verdünnt, dreimal mit wäßriger Zitronensäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulen­ chromatographie gereinigt; es fielen 286 mg (0,42 mmol bei 94% Reinheit, 56% Ausbeute) der Zielverbindung an.
HPLC-MSD: M + H+ = 636.
Beispiel 9 I-170 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-[(4-methoxyphenoxy)- carbonyl]-3,3-diphenyl-β-alanin
Eine Lösung von 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3-{[(4- methoxyphenoxy)carbonyl]amino}-3,3-diphenylpropionsäurebenzyl­ ester (286 mg, 0,42 mmol) in Ethylacetat (10 mL) wurde mit einer Spatelspitze eines 10%igen Palladium/Aktivkohle-Hydrier­ katalysators versetzt und eine Stunde unter Wasserstoffatmosphäre gerührt. Danach wurde vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Kristallisation aus Dichlormethan/n-Hexan lieferte die reine Carbonsäure (140 mg, 0,26 mmol, 61% Ausbeute).
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7,5-7,6 (d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 10 H); 6,9 (s, br, 1 H); 6,8 (d, 2 H); 6,6 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 319 (s, 6 H); 3,7 (s, 3 H).
ESI-MS: M+ = 545.
Beispiel 10
2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3-({[(4-methoxybenzyl)- (methyl)-amino]carbonyl}amino)-3,3-diphenylpropionsäuremethyle­ ster
Eine Lösung von 3-Amino-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]- 3,3-diphenylpropionsäuremethylester (300 mg, 0,71 mmol, s. Bei­ spiel 2) in 1,4-Dioxan (10 mL) wurde mit Triphosgen (222 mg, 0,75 mmol) versetzt und eine Stunde bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wurde eine Lösung von N-Ethyldiiso­ propylamin (0,31 mL, 1,78 mmol) und N-(4-Methoxybenzyl)-N-methyl­ amin (124 mg, 0,82 mmol) im 1,4-Dioxan (2 mL) zugetropft. Der Ansatz wurde nochmals für zwei Stunden bei 70°C gerührt und danach am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethyl­ acetat aufgenommen und mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan auf­ genommen und das Produkt wurde durch Zugabe von Hexan ausgefällt. Es fielen 443 mg eines farblosen Feststoffes an (0,69 mmol bei 91% Reinheit, 97% Ausbeute).
HPLC-MSD: M + H+ = 587.
Beispiel 11 I-23 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-{[(4-methoxybenzyl)- (methyl)amino)carbonyl}-3,3-diphenyl-β-alanin
Eine Lösung von 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-3-({[(4- methoxybenzyl)(methyl)-amino]carbonyl}amino)-3,3-diphenylpropion­ säuremethylester (443 mg, 0,69 mmol bei 91% Reinheit) wurde in einer Mischung von Tetrahydrofuran (10 mL) und Wasser (5 mL) vor­ gelegt und mit 1-molarer Natronlauge (1,03 mL) versetzt. Man ließ 16 Stunden bei Zimmertemperatur und dann zur Vervollständigung der Umsetzung noch zwei Stunden bei 40°C rühren. Danach wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit Zitronensäure angesäuert und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit Wasser gegengewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde lyophilisiert; man erhielt 290 mg (0,49 mmol, 72% Ausbeute) der Titelverbindung.
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7,2-7,4 (m, 10 H); 6,9 (d, 2 H); 6,8 (m, 3 H); 5,7 (s, 1 H); 5,6 (s br, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,3 (d, 1 H); 3,9 (s, 6 H); 3,8 (s, 3 H); 2,9 (s, 3 H).
ESI-MS: M+ = 572.
Analog zu Beispiel 4 wurden hergestellt:
Beispiel 12 I-230 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-(methoxycarbonyl)-3,3- diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (400 MHz, d6
-DMSO): 8,1 (s br, 1 H); 7,5 (m app d, 2 H); 7,1-7,4 (m, 8 H); 6,4 (s br, 1 H); 5,8 (s, 1 H); 3,8 (s, 6 H); 3,4 (s, 3 H).
13
C-NMR (100 MHz, d6
-DMSO): 172,2 (s); 169,8 (s); 163,0 (s); 154,8 (s); 142,3 (s); 140,0 (s); 128,8 (d); 128,1 (d); 127,4 (d); 127,2 (d); 127,03 (d); 126,99 (d); 126,6 (d); 83,0 (d); 77,2 (d); 65,1 (s); 54,1 (q), 51,1 (q).
ESI-MS: M+
= 453.
Beispiel 13 I-266 N-{[(4,5-Dimethoxy-2-nitrobenzyl)oxy]carbonyl}-2-[(4,6-dimethoxy- 2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,7 (s, 1 H); 7,6 (m, 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H); 6,9 (s br, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 5,4 (s br, 2 H); 3,9 (s, 3 H); 3,8 (s, 9 H).
ESI-MS: M+
= 634.
Analog zu Beispiel 9 wurde hergestellt:
Beispiel 14 I-168 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-[(3,4-dimethylphenoxy)- carbonyl]-3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,5-7,6 (m app d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H); 7,0 (d, 1 H); 6, 7 (s br, 2 H); 6, 6 (s, 1 H); 6,4 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 3,8 (s, 6 H); 2,2 (s, 6 H).
ESI-MS: M+
= 543.
Analog zu Beispiel 11 wurden hergestellt:
Beispiel 15 I-86 N-[(Diethylamino)carbonyl]-2-[(4,6-dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]- 3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,3-7,5 (m, 10 H); 6,8 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 5,4 (s, br, 1 H); 3,9 (s, 6 H); 3,2-3,4 (m, 4 H); 1,1 (t, 6 H).
ESI-MS: M+
= 494.
Beispiel 16 I-260 N-{[Benzyl(methyl)amino]carbonyl}-2-[(4,6-dimethoxy-2- pyrimidinyl)oxy)-3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,2-7,4 (m, 13 H); 7,0-7,1 (m, 2 H); 6,9 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 5,6 (s br, 1 H); 4,6 (d, 1 H); 4,3 (d, 1 H); 3,9 (s, 6 H); 2,9 (s, 3 H).
ESI-MS: M+
= 542.
Beispiel 17 I-155 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-[(methylanilino)carbonyl]- 3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,1-7,5 (m, 15 H); 7,0 (s, 1 H); 5,7 (s, 1 H); 5,3 (s, 1 H); 3,9 (s, 6 H); 3,2 (s, 3 H).
ESI-MS: M+
= 528.
Beispiel 18 I-11 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-[(dimethylamino)carbonyl]- 3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,7 (m app d, 2 H); 7,2-7,5 (m, 8 H); 6,6 (s, 1 H); 6,2 (s, 1 H), 5,7 (s, 1H); 3,8 (s, 6 H); 3,0 (s, 6 H).
ESI-MS: M+
= 466.
Beispiel 19 I-121 2-[(4,6-Dimethoxy-2-pyrimidinyl)oxy]-N-{[4-methoxy(methyl)- anilino]carbonyl}-3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,3-7,4 (m, 3 H); 7,15-7,3 (m, 5 H); 7,1 (m, 2 H); 7,0 (m, 3 H); 6,8 (d, 2 H); 5,7 (s, 1 H); 5,3 (s, br, 1 H); 3,9 (s, 6 H); 3,8 (s, 3 H); 3,2 (s, 3 H).
ESI-MS: M+
= 558.
Beispiel 20 I-194 2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)oxy]-N-{[(4-methoxybenzyl)- (methyl)amino]carbonyl}-3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,2-7,4 (m, 10 H); 6,9-7,0 (m, 3 H), 6,8 (d, 2 H); 6,7 (s, 1 H), 5,7 (s, br, 1 H); 4,5 (d, 1 H); 4,3 (d, 1 H); 3,8 (s, 3 H); 2,8 (s, 3 H), 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+
= 540.
Beispiel 21 I-75 2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)oxy]-N-(4-morpholinylcarbonyl)- 3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,5 (d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H); 6,7 (s, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 6,1 (s, br, 1 H); 3,5-3,7 (m, 4 H); 3,3-3,5 (m, 2 H); 3,2-3,3 (m, 2 H); 2,3 (s, 6 H).
ESI-MS: M+
= 476.
Beispiel 22 I-52 2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenyl-N-(1- piperidinylcarbonyl)-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,5 (d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H); 6,9 (s, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 5,7 (s br, 1 H); 3,3-3,5 (m, 2 H); 3,2-3,3 (m, 2 H); 2,3 (s, 6 H); 1,3-1,7 (m, 6 H).
ESI-MS: M+
= 474.
Beispiel 23 I-26 2-[(4,6-Dimethyl-2-pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenyl-N-(1- pyrrolidinylcarbonyl)-β-alanin 1
H-NMR (360 MHz, CDCl3
): 7,5 (m, 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H); 7,0 (s, 1 H); 6,7 (s, 1 H); 5,3 (s br, 1 H); 3,3-3,4 (m, 4 H); 2,3 (s, 6 H); 1,8-2,0 (m, 4 H).
ESI-MS: M+
= 460.
Beispiel 24 I-202 N-{[Cyclohexyl(methyl)amino]carbonyl}-2-[(4,6-dimethyl-2- pyrimidinyl)oxy]-3,3-diphenyl-β-alanin 1
H-NMR (400 MHz, CDCl3
): 7,5 (d, 2 H); 7,2-7,4 (m, 8 H); 6,8 (s, 1 H); 6,6 (s, 1 H); 6,1 (s, br, 1 H); 3,8-4,0 (m, 1 H); 2,8 (s, 3 H); 2,3 (s, 6 H); 1,7-1,9 (m, 2 H); 1,5-1,7 (m, 4 H); 1,2-1,4 (m, 4 H).
ESI-MS: M+
= 502.
Analog zu den genannten Synthesebeispielen oder wie im all­ gemeinen Teil beschrieben lassen sich die in der Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen herstellen.
Gemäß dem im Allgemeinen Teil beschriebenen Bindungstest wurden für die nachfolgend aufgeführten Verbindungen Rezeptorbindungs­ daten gemessen.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2
Rezeptorbindungsdaten (Ki-Werte)

Claims (8)

1. Carbamat- und Harnstoffderivate der Formel I
wobei die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R1 Tetrazol oder eine Gruppe
in der R bedeutet:
  • a) ein Rest OR6, worin R6 bedeutet:
    Wasserstoff, das Kation eines Alkalimetalls, das Kation eines Erdalkalimetalls, ein physiologisch verträgliches organisches Ammoniumion wie tertiäres C1-C4-Alkylammonium oder das Ammoniumion;
    C3-C8-Cycloalkyl, C1-C8-Alkyl, CH2-Phenyl, die gegebenen­ falls substituiert sein können,
    eine C2-C6-Alkenyl- oder eine C3-C6-Alkinylgruppe, wobei diese Gruppen ihrerseits ein bis fünf Halogenatome tragen können;
    R6 kann weiterhin ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest sein;
  • b) Pyrrolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl und Triazolyl, welche ein bis zwei Halogenatome, oder ein bis zwei C1-C4-Alkyl oder ein bis zwei C1-C4-Alkoxygruppen tragen können;
  • c) eine Gruppe
    mit
    k = 0, 1 oder 2;
    p = 1, 2, 3 oder 4;
    R7 C1-C4-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl oder Phenyl steht, das gegebenenfalls ein- oder mehrfach substituiert sein kann;
  • d) ein Rest
    R8 C1-C4-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, C3-C8-Cyclo­ alkyl, wobei diese Reste einen C1-C4-Alkoxy-, C1-C4-Alkylthio- und/oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest tragen können;
    Phenyl, gegebenenfalls substituiert;
    R2 und R3 (die gleich oder verschieden sein können):
    Phenyl oder Naphthyl, die durch einen oder mehrere der folgenden Reste substituiert sein können: Halogen, Nitro, Cyano, Hydroxy, Mercapto, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, C1-C4-Halogenalkyl, C1-C4-Alkoxy, Phenoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, Amino, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2 oder Phenyl, das ein- oder mehrfach substituiert sein kann durch Halogen, Nitro, Cyano, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Halogen­ alkyl, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy oder C1-C4-Alkylthio;
    Phenyl oder Naphthyl, die orthoständig über eine direkte Bindung, eine Methylen-, Ethylen- oder Ethenylengruppe, ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine SO2-, NH- oder N-Alkyl-Gruppe miteinander verbunden sind;
    C5-C6-Cycloalkyl;
    R4 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    R5 C1-C8-Alkyl, gegebenenfalls substituiert;
    C3-C8-Cycloalkyl, gegebenenfalls substituiert;
    Phenyl oder Naphthyl, die einen bis drei der folgenden Substituenten tragen können: Halogen, Cyano, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Alkyl, C1-C4-Alkylthio, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Amino oder Carboxy; oder R5 bildet mit NR9 wie unter R9 angegeben einen drei- bis siebengliedrigen Ring;
    A Sauerstoff oder NR9 mit
    R9 Wasserstoff, C1-C4-Alkyl;
    oder NR9 bildet mit R5 und einer entsprechenden Zahl von Methylengruppen einen drei- bis siebengliedrigen gesättigten Ring, der substituiert sein kann mit C1-C4-Alkyl und in dem bis zu zwei der Methylen­ gruppen durch Sauerstoff, Schwefel, NH oder N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können;
    W und Z (die gleich oder verschieden sein können):
    Stickstoff oder Methin; mit der Maßgabe, falls W und Z = Methin, dann Q = Stickstoff;
    X Stickstoff oder CR10;
    Y Stickstoff oder CR11;
    Q Stickstoff oder CR12; mit der Maßgabe, falls Q = Stick­ stoff, dann X = CR10 und Y = CR11; mit der Maßgabe, daß maximal drei der durch W, X, Q, Y und Z bezeichneten Ringglieder Stickstoff darstellen;
    R10 und R11 (die gleich oder verschieden sein können):
    Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C3-C6-Alkenyloxy, C3-C6-Alkinyloxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, NH2, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Carboxy;
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Phenyl, C1-C4-Alkoxy;
    Phenyl oder Phenoxy, gegebenenfalls ein- oder zweifach substituiert;
    oder CR10 oder CR11 ist mit CR12 wie unter R12 angegeben zu einem 5- oder 6-gliedrigen Ring verknüpft;
    R12 Wasserstoff, Halogen, C1-C4-Alkoxy, C1-C4-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio, C1-C4-Alkylcarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, NH(C1-C4-Alkyl), N(C1-C4-Alkyl)2, Hydroxy, Carboxy, Cyano, Amino, Mercapto;
    C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, wobei diese Reste ein- oder mehrfach substituiert sein können durch: Halogen, Hydroxy, Mercapto, Carboxy, Cyano, Amino, C1-C4-Alkoxy;
    oder CR12 bildet zusammen mit CR10 oder CR11 einen 5- oder 6-gliedrigen Alkylen- oder Alkenylenring, der durch eine oder zwei C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, und worin jeweils eine oder mehrere Methylengruppen durch Sauerstoff, Schwefel, -NH oder -N(C1-C4-Alkyl) ersetzt sein können.
2. Verwendung der Carbamat- und Harnstoffderivate I gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Arzneimitteln.
3. Verwendung der Verbindungen I gemäß Anspruch 2 als Endothelin-Rezeptorantagonisten.
4. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen erhöhte Endothelinspiegel auftreten.
5. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Endothelin zur Entstehung und/oder Progression beiträgt.
6. Verwendung nach Anspruch 2 zur Behandlung von chronischer Herzinsuffizienz, Restenose, Bluthochdruck, pulmonalem Hoch­ druck, akutem/chronischen Nierenversagen, Erektionsstörungen, Leberzirrhose, zerebraler Ischämie, benigner Prostata­ hyperplasie, akuter Pankreatitis und Prostatakrebs.
7. Kombinationen aus Carbamat- und Harnstoffderivaten I gemäß Anspruch 1 und einem oder mehreren Wirkstoffen, ausgewählt aus Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, Betablockern, Diuretika, Calciumantagonisten und VEGF-blockierenden Substanzen zur Behandlung von Bluthochdruck.
8. Arzneimittelzubereitungen zur peroralen und parenteralen Anwendung, enthaltend neben den üblichen Arzneimittelhilfs­ stoffen mindestens ein Carbamat- oder Harnstoffderivat I gemäß Anspruch 1.
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