WO1986000804A1 - Ruthenium compositions having a tumor inhibiting activity - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0046—Ruthenium compounds
- C07F15/0053—Ruthenium compounds without a metal-carbon linkage
Definitions
- the invention relates to pharmaceutical preparations containing antineoplastic ruthenium compounds.
- the complex compound cisOiammindichloroplatin (II) has proven itself as a potent anti-tumor agent.
- compounds of the other platinum metals also show an inhibition of tumor growth (e.g. T. Giraldi et al., Cancer Res. HL 197732662-6).
- L. J. Anghileri Z. Krebsforsch. 83M9751213-7) reports on a tumor-inhibiting effect of ruthenium red. 8ei M.J.Clarke, ACS Symp.Ser. 140 [1980] 157-180 the potential suitability of ruthenium complexes for cancer therapy is discussed.
- B is a mono- or polynuclear, one or more nitrogen atom-containing basic heterocycle and X is chlorine or bromine, have an advantageous tumor-inhibiting activity with favorable toxicity. They are therefore suitable as a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer. They are low-side effects chemotherapeutic agents for the treatment of tumors, for example ovarian tumors, breast tumors, Gastric tumors, prostate tumors, lung tumors, bladder tumors and in particular colorectal tumors and other malignant neoplasms are suitable. Accordingly, the compounds are useful for relieving the pain and suffering associated with cancer therapy, for inhibiting and regressing tumors, for alleviating symptoms and increasing life expectancy.
- the invention therefore relates to pharmaceutical preparations containing these ruthenium complex compounds and their use for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular those against cancer.
- R1 ' is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl
- B pyridine, which is substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, formyl,
- Ethoxycarbonyl, di-C 1 -C 4 alkylamino, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylmethyl, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-ylmethyl, or a ring can be substituted
- Amino or phenyl preferably hydrogen or methyl, meaning tet, Y is nitrogen or CR4 ′′, where R4 ′′ is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
- Amino or phenyl preferably hydrogen or methyl
- Z is nitrogen or CR5 ", where R5" is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
- B '''pyridine which can be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, diethylamino, dimethylamino, hydroxyiminomethine, phenyl, pyrrolidino, piperidino or pyrrol-1-ylmethyl, preferably in the 4-position, one ring
- R1 '' 'and R2 "' independently of one another are hydrogen or methyl or together pentamethylene
- W is nitrogen or CR3 '", where R3''' is hydrogen or methyl
- Y is nitrogen or CR4 '", where R4 "' is hydrogen or methyl
- Z is nitrogen or CR5"'
- R5' is hydrogen or methyl
- A is a mono- or polynuclear basic heterocycle containing one or more nitrogen atoms, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine and X being chlorine or bromine, are new and are therefore a further subject of the invention.
- R1 ' is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl
- Ethoxycarbonyl, di-C 1 -C 4 alkylamino, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylmethyl, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-ylmethyl may be substituted, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine , or a ring
- R1 is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl
- R2 hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1 and R2 together form a group - (CH 2 ) S -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3", where R3 "Hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
- Amino or phenyl preferably hydrogen or methyl
- Y is nitrogen or CR4 ", where R4" is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl
- Amino or phenyl preferably hydrogen or methyl
- Z is nitrogen or CR5 ", where R5" is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
- a '"pyridine which is substituted by C 2 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, diethylamino, dimethylamino, hydroxyiminomethine, phenyl, pyrrolidino, piperidino or pyrrol-1-ylmethyl, preferably in the 4-position, a ring in which
- R1 "'and R2"' independently of one another are hydrogen or methyl or together pentamethylene, W nitrogen or CR3 “', where R3'" is hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 '", where R4'" is hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5 '", where R5"' is hydrogen or methyl, but only one of the radicals R3 '", R4'" and R5 '"has a meaning other than hydrogen, and
- the thioetherruthenium complex serving as the starting product is introduced in an inert solvent, such as, for example, toluene, and the heterocycle as such or dissolved in an inert solvent, preferably in the same solvent in which the starting product is dissolved, is added. It has proven advantageous to use a 5 to 20 times, preferably about 10 times, molar excess of the heterocycle.
- the reaction takes place at room temperature or elevated temperature, expediently at the back river is being worked on. If the compound of the invention already precipitates out during the reaction, it is filtered off hot and the filter cake is washed out several times with hot solvent, preferably toluene. It can then be washed with hot n-hexane.
- the polarity of the solvent is reduced by adding a non-polar solvent, such as, for example, n-heptane, n-hexane or n-pentane, until precipitation occurs.
- a non-polar solvent such as, for example, n-heptane, n-hexane or n-pentane
- the product obtained can be dissolved in an inert solvent, for example methylene chloride, for purification and precipitated again by carefully adding a non-polar solvent, for example petroleum ether or n-hexane.
- a reduced temperature for example 0 to 10 ° C., preferably about 4 ° C.
- the subsequent drying is carried out at reduced pressure, preferably about 10 to 150 Pa, in particular 70 Pa.
- the temperature is chosen so that no decomposition reactions are observed.
- the reactions are expediently carried out in carefully dried solvents with the exclusion of air and moisture.
- heterocycles are known or are prepared by methods known per se.
- 4- [2- (dimethyl- and diethylamino) ethyl] pyridine is prepared according to the method described by A.P. Phillips, J.Am. Chem. Soc. 78 [1956] 4441 and 4-methylmercaptopyridine according to the method described by A.King et al., J.Chem.Soc. 1939. 873 method specified.
- C 1 -C 4 alkyl is straight-chain or branched, preferably straight-chain.
- C 1 -C 4 alkylene is straight-chain or branched, for example methylene, ethylene, propylene, trimethylene and tetramethylene, with straight-chain being preferred.
- the pharmaceutical preparations are produced by methods known per se, the compounds according to the invention being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredient, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture.
- the active substances or the pharmaceutical preparations are used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses.
- the pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration.
- a unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
- unit dose is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single therapeutic dose.
- a single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
- the pharmaceutical preparations according to the invention when in unit doses and for application e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, advantageously 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
- the active ingredient or ingredients are administered orally in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg
- Body weight optionally in the form of several, preferably 1 to 3, individual doses to achieve the desired results.
- a single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
- the therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, eg before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and the application of the pharmaceutical preparation, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. It may also prove expedient to administer the pharmaceutical preparation only once or at intervals of several days.
- the optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any specialist on the basis of his or her specialist knowledge.
- the pharmaceutical preparations generally consist of the active compounds according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container, for the therapeutically active ingredient.
- a carrier can e.g. serve as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
- Tablets, dragees, hard and soft capsules e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
- Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example corn starch or alginates; Binders, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can also be provided with a coating, which can also be such that it delays the dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract causes, so that, for example, better tolerance, protracting or retardation is achieved.
- Gelatin capsules can contain the drug mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent.
- Aqueous suspensions may include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
- suspending agents e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia
- oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
- Water dispersible powders and granules can be admixed with the drugs in admixture with dispersing, wetting and suspending agents e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
- Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, e.g. Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
- emulsifiers e.g. Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
- sterile injectable if necessary short-term, aqueous suspensions, isotonic salt solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, for example propylene or butylene glycol, and / or solubilizers, for example Tweene ® , Cremophore ⁇ are used or polyvinyl pyrrolidone.
- hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP) or polyoxyethylene sorbitan (Tween ®) or, especially, glycerol Polyethylenglycolricinoleat (Cremophor ® EL) and after removal of the solvent or residues remaining to be administered as aqueous solutions.
- PVP polyvinylpyrrolidone
- Tween ® polyoxyethylene sorbitan
- glycerol Polyethylenglycolricinoleat Remophor ® EL
- suitable organic solvents are chloroform or methylene chloride, which are made anhydrous in the usual way before use. It has proven to be expedient to use the hydrophilic polymers in a 5- to 50-, preferably 10- to 35-fold, excess by weight over the complex compound.
- the aqueous solutions of the coprecipitates are prepared by treating the coprecipitates with water.
- PVP co-precipitates usually go into solution at room temperature.
- Coprecipitates with polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or glycerol-polyoxyethylene glycol ricinoleate can advantageously be brought into solution if the coprecipitate and the water are heated to 25 ° to 60 ° C., preferably 30 ° to 40 ° C., before being combined. With the addition of propylene or butylene glycol, the dissolution can also take place at room temperature.
- Coprecipitates obtained from the complex compounds and hydrophilic polymers, processes for producing these coprecipitates, and aqueous solutions containing these coprecipitates are further objects of the present invention.
- the active compounds can also be formulated in microencapsulated form with one or more of the stated carriers or additives.
- the reaction mixture is then refluxed for about one to several hours.
- the progress of the reaction can be followed by the progressive brightening of the deep red color resulting from the dissolved thioether complex. If the complex compound according to the invention precipitates out during the reaction, it is filtered off hot and the filter cake is washed several times with hot toluene and then with hot n-hexane. If the complex does not precipitate out or is incomplete, the polarity of the reaction mixture is reduced by adding n-heptane, n- ⁇ e ⁇ an or n-pentane until precipitation occurs.
- Recrystallization can take place from a suitable solvent by carefully lowering the polarity of the solvents. Crystallization takes place at an ambient temperature of 4 ° C (refrigerator). The subsequent drying takes place at a pressure of 70 Pa (0.5 Torr), unless otherwise stated.
- the ligand is added dissolved in 40 ml of toluene. Response time 22 hours. Precipitation by adding n-heptane. Fall over from methylene chloride by adding n-heptane until permanent turbidity. At 4 ° C, shiny bronze plates separate after several days. Drying at 70 ° C. Yield: 0.12 g (20% of theory). Mp: 235-237 ° C.
- the red-violet complex is obtained by removing the acetone. Drying at 80 ° C.
- Reaction mixture by adding about 200 ml of n-heptane. Reprecipitation from methylene chloride, by adding n-pentane until permanent turbidity. After several days at 4 ° C, purple, felt-like crystals precipitate.
- mice Approximately 4 week old 18 to 20 g female BDF f mice are transferred approximately 2x10 5 or 10 6 P 388 leukemia cells in 0.2 ml of physiological saline intraperitoneally (ip). The leukemia is kept in passage on DBA / 2 mice. The leukemia cells are taken from freshly killed animals immediately before the transplant. The animals are randomized at the top vaccination. 3 to 6 mice are used per dose. The number of control groups (untreated animals) is chosen so that it corresponds approximately to the square number of the total number of groups in more extensive experiments.
- the substances are as xx ⁇ rige solutions necessary injected intraperitoneally appropriate with the aid of L ⁇ sungsvermittschreib, for example, Tween ® (polyoxyethylene derivatives of sorbitan esters), first 24 hours after transplantation.
- the experimental conditions correspond to the P 388 leukemia model of the US National Cancer Institute (NCP. (Methods of Development of New Anticancer Drugs, NCI Monography 45, US Department of Health, Education and Wellfare, Public Health Service, March 1977, page 147).
- the following table summarizes results from the tumor model described under point A.
- the stated dose was applied once at the beginning of the experiment (day 1) or on days 1, 5 and 9 as indicated.
- the T / C factor expressed as a percentage, means the percentage increase in the median survival time of the treated animals compared to the median survival time of the untreated control animals.
Landscapes
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Abstract
Compositions having the general formula (I) B3RuX3 wherein B is a mononucleous or polynucleous basic heterocycle having one or a plurality of nitrogen atoms and X is chlorine or bromine, having a tumor inhibiting activity and thus being usable in chemiotherapy for the treatment of cancer.
Description
Tumorhemmend wirkende RutheniumverbindungenAnti-tumor ruthenium compounds
Technisches GebietTechnical field
Die Erfindung bezieht sich auf Arzneimittelzubereitungen enthaltend antineoplastisch wirkende Rutheniumverbindungen.The invention relates to pharmaceutical preparations containing antineoplastic ruthenium compounds.
Stand der TechnikState of the art
Von den Verbindungen der Platinmetalle hat sich die Kompleκverbindung cisOiammindichloroplatin(II) als potentes Antitumormittel bewϊhrt. In tierexperimentellen Studien wird auch von Verbindungen der anderen Platinmetalle eine Hemmung des Tumorwachstums beobachtet (z.B. T.Giraldi et al., Cancer Res. HL 197732662-6). Von L. J.Anghileri (Z. Krebsforsch. 83M9751213-7) wird Ober eine tumorhemmende Wirkung von Ruthenium-Rot berichtet. 8ei M.J.Clarke, ACS Symp.Ser. 140[1980] 157-180 wird die potentielle Eignung von Rutheniumkompleκen für die Krebstherapie diskutiert.Of the compounds of the platinum metals, the complex compound cisOiammindichloroplatin (II) has proven itself as a potent anti-tumor agent. In animal studies, compounds of the other platinum metals also show an inhibition of tumor growth (e.g. T. Giraldi et al., Cancer Res. HL 197732662-6). L. J. Anghileri (Z. Krebsforsch. 83M9751213-7) reports on a tumor-inhibiting effect of ruthenium red. 8ei M.J.Clarke, ACS Symp.Ser. 140 [1980] 157-180 the potential suitability of ruthenium complexes for cancer therapy is discussed.
Darstellung der ErfindungPresentation of the invention
Es wurde nun gefunden, daß die Komplexverbindungen der allgemeinen Formel IIt has now been found that the complex compounds of the general formula I
B3RuX3 I,B 3 RuX 3 I,
worinwherein
B einen ein- oder mehrkernigen, einen oder mehrere Stickstoffatome enthaltenden basischen Heterocyclus und X Chlor oder Brom, bedeuten, eine vorteilhafte tumorhemmende Wirksamkeit bei günstiger Toxizität aufweisen. Sie eignen sich daher als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Krebskrankheiten. Sie sind als nebenwirkungsarme chemotherapeutische Mittel für die Behandlung von Tumoren, z.B. von ovariellen Tumoren, Mammatumoren,
Magentumoren, Prostatatumoren, Lungentumoren, Blasentumoren und insbesondere colorectalen Tumoren und von anderen malignen Neoplasien geeignet. Dementsprechend sind die Verbindungen nützlich für die Erleichterung der mit der Krebstherapie verbundenen Schmerzen und Leiden, für die Hemmung und Rückbildung von Tumoren, für die Linderung der Symptome und die Erhöhung der Lebenserwartung.B is a mono- or polynuclear, one or more nitrogen atom-containing basic heterocycle and X is chlorine or bromine, have an advantageous tumor-inhibiting activity with favorable toxicity. They are therefore suitable as a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer. They are low-side effects chemotherapeutic agents for the treatment of tumors, for example ovarian tumors, breast tumors, Gastric tumors, prostate tumors, lung tumors, bladder tumors and in particular colorectal tumors and other malignant neoplasms are suitable. Accordingly, the compounds are useful for relieving the pain and suffering associated with cancer therapy, for inhibiting and regressing tumors, for alleviating symptoms and increasing life expectancy.
Gegenstand der Erfindung sind daher Arzneimittelzubereitungen enthaltend diese Rutheniumkomplexverbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungenn, insbesondere von solchen gegen Krebskrankheiten.The invention therefore relates to pharmaceutical preparations containing these ruthenium complex compounds and their use for the preparation of pharmaceutical preparations, in particular those against cancer.
Bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend Kompleκverbindungen der allgemeinen Formel I'Preference is given to pharmaceutical preparations containing complex compounds of the general formula I '
B'зRuXз' I',B'зRuXз 'I',
worin B' Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, die durch Hydroxy, Amino, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylmercapto, Formyl, Ci-C-i-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4alkylamino, Di-C|-C4-alkylamin-Cι-C4-alkylen, Oi-Cι-C4-alkylaminocarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-C1-C4-alkylen substituiert sein können, oder einen Ringwherein B 'pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine by hydroxy, amino, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkyl mercapto, formyl, Ci-Ci-alkoxycarbonyl , C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, di-C 1 -C 4 alkylamino, di-C | -C 4 -alkylamine-Cι-C 4 -alkylene, Oi-Cι-C 4 - alkylaminocarbonyl, di-C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-yl-C 1 -C 4 - alkylene may be substituted, or a ring
wobeiin which
R1' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,R1 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R2' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)3-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht,
W Stickstoff oder CR3', wobei R3' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4', wobei R4' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,R2 'hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1' and R2 'together form a group - (CH 2 ) 3 -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3 ', where R3' is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 ', where R4' is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
Z Stickstoff oder CR5', wobei R5' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder zusammen mit R4' die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3', R4' oder R5' Wasserstoff bedeutet, und X' Chlor oder Brom bedeuten.Z is nitrogen or CR5 ', where R5' is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, amino, phenyl or together with R4 'is the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one of the R3 ', R4' or R5 'is hydrogen and X' is chlorine or bromine.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I",Pharmaceutical preparations containing complex compounds of the general formula I "are particularly preferred,
B'3RuX3" I",B ' 3 RuX 3 "I",
worin B" Pyridin, das durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Formyl,wherein B "pyridine, which is substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, formyl,
Ethoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylamino, Diethylaminocarbonyl, Ethoxycarbonylmethyl, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-ylmethyl substituiert sein kann, oder einen RingEthoxycarbonyl, di-C 1 -C 4 alkylamino, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylmethyl, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-ylmethyl, or a ring can be substituted
wobeiin which
R1" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl, R2" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1" und R2" zusammen eine Gruppe - (CH2)3-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3", wobei R3" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,R1 "hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R2" hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1 "and R2" together form a group - (CH 2 ) 3 -, where s is for a is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3 ", where R3" is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeu
tet, Y Stickstoff oder CR4'', wobei R4" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, meaning tet, Y is nitrogen or CR4 ″, where R4 ″ is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
Z Stickstoff oder CR5", wobei R5" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Z is nitrogen or CR5 ", where R5" is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
Amino, Phenyl oder zusammen mit R4'' die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3'', R4'' oder R5'' Wasserstoff bedeutet, und X" Chlor bedeuten.Amino, phenyl or together with R4 "means the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one of the radicals R3", R4 "or R5" means hydrogen, and X " Chlorine mean.
Besonders bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltend Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I''',Pharmaceutical preparations containing complex compounds of the general formula I '' 'are particularly preferred,
B'''3RuX'''3 l " ' ,B ''' 3 RuX''' 3 l "',
worin B''' Pyridin, das durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-ylmethyl vorzugsweise in 4-Stellung substituiert sein kann, einen Ringwherein B '''pyridine, which can be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, diethylamino, dimethylamino, hydroxyiminomethine, phenyl, pyrrolidino, piperidino or pyrrol-1-ylmethyl, preferably in the 4-position, one ring
wobeiin which
R1''' und R2"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl oder zusammen Pentamethylen,R1 '' 'and R2 "' independently of one another are hydrogen or methyl or together pentamethylene,
W Stickstoff oder CR3'", wobei R3''' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4'", wobei R4"' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5"', wobei R5'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,
jedoch nur einer der Reste R3''', R4''' und R5''' eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, undW is nitrogen or CR3 '", where R3''' is hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 '", where R4 "' is hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5"', where R5'"is hydrogen or methyl, means however only one of the radicals R3 ''',R4''' and R5 '''has a meaning other than hydrogen, and
X''' Chlor bedeuten.X '' 'mean chlorine.
Bevorzugt sind Arzneimittelzubereitungen enthaltendPharmaceutical preparations are preferred
Trichlorotris (4-N,N-dimethylaminopyridin)ruthenium (III),Trichlorotris (4-N, N-dimethylaminopyridine) ruthenium (III),
Trichlorotris(4-hydroxypyridin)ruthenium(III),Trichlorotris (4-hydroxypyridine) ruthenium (III),
Trichlorotris ( 1, 5-dimethyltetrazol) ruthenium( III), Trichlorotris! 1, 5-pentamethylentetrazol)ruthenium( III) und/oderTrichlorotris (1, 5-dimethyltetrazole) ruthenium (III), trichlorotris! 1, 5-pentamethylenetetrazole) ruthenium (III) and / or
Trichlorotris (4-methylthiopyridin)ruthenium( III)Trichlorotris (4-methylthiopyridine) ruthenium (III)
Verbindungen der allgemeinen Formel IaCompounds of the general formula Ia
A3RuX3 Ia,A 3 RuX 3 Ia,
worin A einen ein- oder mehrkernigen, einen oder mehrere Stickstoffatome enthaltenden basischen Heterocyclus mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin und X Chlor oder Brom, bedeuten, sind neu und daher ein weiterer Gegenstand der Erfindung.wherein A is a mono- or polynuclear basic heterocycle containing one or more nitrogen atoms, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine and X being chlorine or bromine, are new and are therefore a further subject of the invention.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia'Compounds of the general formula Ia 'are preferred
A'3RuX3' Ia',A ' 3 RuX 3 ' Ia ',
worinwherein
A' Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, die durch Hydroxy, Amino, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, Cι-C4-Alkylmercapto, Formyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-Cι-C4-alkylen, Di-C1-C4alkylamino, Di-C1-C4-alkylamin-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-C1-C4-alkylen substituiert sein können, mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin, oder einen Ring
wobeiA 'pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, by hydroxy, amino, halo, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, Cι-C 4 -alkylmercapto, formyl, C 1 -C 4 -alkoxycarbonyl , C 1 -C 4 alkoxycarbonyl -CC-C 4 alkylene, di-C 1 -C 4 alkylamino, di-C 1 -C 4 alkylamine-C 1 -C 4 alkylene, di-C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl, di-C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-yl-C 1 -C 4 -alkylene can be substituted, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine, or a ring in which
R1' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,R1 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R2' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe -(CH2)s-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3', wobei R3' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4', wobei R4' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5', wobei R5' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder zusammen mit R4' die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff pder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3', R4' oder R5' Wasserstoff bedeutet, und X' Chlor oder Brom bedeuten.R2 'hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1 and R2 together form a group - (CH 2 ) s -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3', where R3 'Is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4', where R4 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5 ', where R5' is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, amino, phenyl or together with R4 'is the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one of the radicals R3 ', R4' or R5 'is hydrogen and X' is chlorine or bromine.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia",Compounds of the general formula Ia "are particularly preferred,
A"3RuX3" Ia",A " 3 RuX 3 " Ia ",
worinwherein
A" Pyridin, das durch Ct-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Formyl,A "pyridine which is substituted by C t -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, formyl,
Ethoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylamino, Diethylaminocarbonyl, Ethoxycarbonylmethyl, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-ylmethyl substituiert sein kann, mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin, oder einen Ring
Ethoxycarbonyl, di-C 1 -C 4 alkylamino, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylmethyl, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-ylmethyl may be substituted, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine , or a ring
wobeiin which
R1" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,R1 "is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R2" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe -(CH2)S-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3", wobei R3" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,R2 "hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1 and R2 together form a group - (CH 2 ) S -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3", where R3 "Hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4", wobei R4" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 ", where R4" is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
Z Stickstoff oder CR5", wobei R5" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Z is nitrogen or CR5 ", where R5" is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
Amino, Phenyl oder zusammen mit R4" die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3", R4" oder R5" Wasserstoff bedeutet, und X" Chlor bedeuten.Amino, phenyl or together with R4 "means the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one of the radicals R3", R4 "or R5" means hydrogen, and X "means chlorine.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel Ia"',Compounds of the general formula Ia "'are particularly preferred,
A"'3RuX'"3 Ia"',A "' 3 RuX'" 3 Ia "',
worinwherein
A'" Pyridin, das durch C2-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-ylmethyl vorzugsweise in 4-Stellung substituiert ist, einen Ring
wobeiA '"pyridine, which is substituted by C 2 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, diethylamino, dimethylamino, hydroxyiminomethine, phenyl, pyrrolidino, piperidino or pyrrol-1-ylmethyl, preferably in the 4-position, a ring in which
R1"' und R2"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl oder zusammen Pentamethylen, W Stickstoff oder CR3"', wobei R3'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4'", wobei R4'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5'", wobei R5"' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch nur einer der Reste R3'", R4'" und R5'" eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, undR1 "'and R2"' independently of one another are hydrogen or methyl or together pentamethylene, W nitrogen or CR3 "', where R3'" is hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 '", where R4'" is hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5 '", where R5"' is hydrogen or methyl, but only one of the radicals R3 '", R4'" and R5 '"has a meaning other than hydrogen, and
X'" Chlor bedeuten.X '"mean chlorine.
Das erfindungsgemäBe Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, Ia', Ia" und Ia'", worin A, A', A" bzw. A"' und X, X', X" bzw. X'" die oben angegebenen Bedeutungen haben, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung E3RuX3, E3RuX'3, E3RuX"3 bzw. E3RuX"'3, worin E einen Thioether, vorzugsweise Ethylphenylthioether, und X, X', X" bzw. X'" die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Heterocyclus A, A', A" bzw. A'" umsetzt.The process according to the invention for the preparation of the compounds of the general formulas Ia, Ia ', Ia "and Ia'", in which A, A ', A "or A"' and X, X ', X "or X'" are the above have the meanings indicated, is characterized in that a compound E 3 RuX 3 , E 3 RuX ' 3 , E 3 RuX " 3 or E 3 RuX"' 3 , in which E is a thioether, preferably ethylphenylthioether, and X, X ' , X "or X '" have the meanings given above, with a heterocycle A, A', A "or A '".
Die Herstellung der als Ausgangsprodukte verwendeten Thioetherrutheniumkomplexe ist beschrieben bei J.Chatt et al., J.Chem.Soc. (A) 1971, 1380.The preparation of the thioether ruthenium complexes used as starting materials is described in J.Chatt et al., J.Chem.Soc. (A) 1971, 1380.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird der als Ausgangsprodukt dienende Thioetherrutheniumkomplex in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Toluol, vorgelegt und der Heterocyclus als solcher oder gelöst in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise im gleichen Lösungsmittel, in dem das Ausgangsprodukt gelöst ist, zugegeben. Es hat sich als günstig erwiesen, einen 5- bis 20-fachen, vorzugsweise etwa 10-fachen molaren Oberschuß des Heterocyclus einzusetzen. Die Umsetzung erfolgt bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wobei zweckmäßigerweise am Rück
fluß gearbeitet wird. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung während der Reaktion bereits ausfällt, wird heiß abfiltriert und der Filterkuchen mehrmals mit heißem Lösungsmittel, vorzugsweise Toluol, ausgewaschen. Anschließend kann mit heißem n-Hexan nachgewaschen werden. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung nicht aus dem Reaktionsgemisch ausfällt, so wird die Polarität des Lösungsmittels durch Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels, wie beispielsweise n-Heptan, n-Hexan oder n-Pentan, soweit herabgesetzt, bis die Ausfällung eintritt. Das erhaltene Produkt kann zur Reinigung in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Methylenchlorid gelöst und durch vorsichtige Zugabe eines unpolaren Lösungsmittels, wie beispielsweise Petrolether oder n-Hexan, wieder gefällt werden. Es ist günstig, die Ausfällung bei erniedrigter Temperatur, beispielsweise 0 bis 10°C, vorzugsweise etwa 4°C, auszuführen. Die anschließende Trocknung erfolgt bei erniedrigtem Druck, vorzugsweise etwa 10 bis 150 Pa, insbesondere 70 Pa. Die Temperatur wird so gewählt, daß keine Zersetzungsreaktionen zu beobachten sind. Die Reaktionen werden zweckmäßigerweise in sorgfältig getrockneten Lösungsmitteln unter Luft- und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt.To prepare the compounds according to the invention, the thioetherruthenium complex serving as the starting product is introduced in an inert solvent, such as, for example, toluene, and the heterocycle as such or dissolved in an inert solvent, preferably in the same solvent in which the starting product is dissolved, is added. It has proven advantageous to use a 5 to 20 times, preferably about 10 times, molar excess of the heterocycle. The reaction takes place at room temperature or elevated temperature, expediently at the back river is being worked on. If the compound of the invention already precipitates out during the reaction, it is filtered off hot and the filter cake is washed out several times with hot solvent, preferably toluene. It can then be washed with hot n-hexane. If the compound of the invention does not precipitate out of the reaction mixture, the polarity of the solvent is reduced by adding a non-polar solvent, such as, for example, n-heptane, n-hexane or n-pentane, until precipitation occurs. The product obtained can be dissolved in an inert solvent, for example methylene chloride, for purification and precipitated again by carefully adding a non-polar solvent, for example petroleum ether or n-hexane. It is expedient to carry out the precipitation at a reduced temperature, for example 0 to 10 ° C., preferably about 4 ° C. The subsequent drying is carried out at reduced pressure, preferably about 10 to 150 Pa, in particular 70 Pa. The temperature is chosen so that no decomposition reactions are observed. The reactions are expediently carried out in carefully dried solvents with the exclusion of air and moisture.
Die Heterocyclen sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden dargestellt. Beispielsweise wird 4-[2-(Dimethyl- und Diethylamino) ethyl]pyridin nach der bei A.P.Phillips, J.Am.Chem.Soc. 78[ 1956]4441 angegebenen Methode und 4-Methylmercaptopyridin nach der bei A.King et al., J.Chem.Soc. 1939. 873 angegebenen Methode hergestellt.The heterocycles are known or are prepared by methods known per se. For example, 4- [2- (dimethyl- and diethylamino) ethyl] pyridine is prepared according to the method described by A.P. Phillips, J.Am. Chem. Soc. 78 [1956] 4441 and 4-methylmercaptopyridine according to the method described by A.King et al., J.Chem.Soc. 1939. 873 method specified.
C1-C4-Alkyl ist geradkettig oder verzweigt, vorzugsweise geradkettig. C1-C4-Alkylen ist geradkettig oder verzweigt, beispielsweise Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen und Tetramethylen, wobei geradkettig bevorzugt ist.C 1 -C 4 alkyl is straight-chain or branched, preferably straight-chain. C 1 -C 4 alkylene is straight-chain or branched, for example methylene, ethylene, propylene, trimethylene and tetramethylene, with straight-chain being preferred.
Die Arzneimittelzubereitungen werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt, wobei die erfindungsgemäßen Verbindungen als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen eingesetzt werden. Enthalten die neuen pharmazeutischen Zubereitungen neben dem Wirkstoff pharmazeutische Trägerstoffe, beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 0,1 bis 99,5, vorzugsweise 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung.
Die Wirkstoffe bzw. die Arzneimittelzubereitungen werden in jeder geeigneten Formulierung angewandt unter der Voraussetzung, daß die Ausbildung bzw. Aufrechterhaltung von ausreichenden Wirkstoffspiegeln gewährleistet ist. Das kann beispielsweise durch orale oder parenterale Gabe in geeigneten Dosen erreicht werden. Vorteilhafterweise liegt die pharmazeutische Zubereitung des Wirkstoffs in Form von Einheitsdosen vor, die auf die gewünschte Verabreichung abgestimmt sind. Eine Einheitsdosis kann zum Beispiel eine Tablette, ein Dragee, eine Kapsel, ein Suppositorium oder eine gemessene Volumenmenge eines Pulvers, eines Granulates, einer Lösung, einer Emulsion oder einer Suspension sein.The pharmaceutical preparations are produced by methods known per se, the compounds according to the invention being used as such or, if appropriate, in combination with suitable pharmaceutical carriers. If the new pharmaceutical preparations contain pharmaceutical carriers in addition to the active ingredient, the active ingredient content of these mixtures is 0.1 to 99.5, preferably 0.5 to 95 percent by weight of the total mixture. The active substances or the pharmaceutical preparations are used in any suitable formulation, provided that the formation or maintenance of sufficient active substance levels is ensured. This can be achieved, for example, by oral or parenteral administration in suitable doses. The pharmaceutical preparation of the active ingredient is advantageously in the form of unit doses which are tailored to the desired administration. A unit dose can be, for example, a tablet, a dragee, a capsule, a suppository or a measured volume of a powder, a granulate, a solution, an emulsion or a suspension.
Unter "Einheitsdosis" im Sinne der vorliegenden Erfindung wird eine physikalisch bestimmte Einheit, die eine individuelle Menge des aktiven Bestandteils in Kombination mit einem pharmazeutischen Trägerstoff enthält, verstanden, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder Vielfachen einer therapeutischen Einzeldosis entspricht. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben, einer drittel oder einer viertel Tagesdosis entspricht. Wenn für eine einzelne therapeutische Verabreichung nur ein Bruchteil, wie die Hälfte oder ein Viertel, der Einheitsdosis benötigt wird, ist die Einheitsdosis vorteilhafterweise teilbar, z.B. in Form einer Tablette mit Bruchkerbe.For the purposes of the present invention, “unit dose” is understood to mean a physically determined unit which contains an individual amount of the active ingredient in combination with a pharmaceutical carrier, the active ingredient content of which corresponds to a fraction or a multiple of a single therapeutic dose. A single dose preferably contains the amount of active ingredient which is administered in one application and which usually corresponds to a whole, a half, a third or a quarter of a daily dose. If only a fraction, such as half or a quarter, of the unit dose is required for a single therapeutic administration, the unit dose is advantageously divisible, e.g. in the form of a tablet with a score line.
Die pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wenn sie in Einheitsdosen vorliegen und für die Applikation z.B. am Menschen bestimmt sind, etwa 0,1 bis 500 mg, vorteilhafterweise 10 bis 200 mg und insbesondere 50 bis 150 mg Wirkstoff enthalten.The pharmaceutical preparations according to the invention, when in unit doses and for application e.g. are intended for humans, contain about 0.1 to 500 mg, advantageously 10 to 200 mg and in particular 50 to 150 mg of active ingredient.
Im allgemeinen werden in der Humanmedizin der oder die Wirkstoffe bei oraler Gabe in einer Tagesdosis von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kgIn general, in human medicine, the active ingredient or ingredients are administered orally in a daily dose of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg
Körpergewicht, gegebenenfalls in Form mehrerer, vorzugsweise 1 bis 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse verabreicht. Eine Einzelgabe enthält den oder die Wirkstoffe in Mengen von 0,1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3 mg/kg Körpergewicht. Bei einer oralen Behandlung können ähnliehe Dosierungen zur Anwendung kommen.Body weight, optionally in the form of several, preferably 1 to 3, individual doses to achieve the desired results. A single dose contains the active ingredient (s) in amounts of 0.1 to 5, preferably 1 to 3 mg / kg body weight. Similar doses can be used in oral treatment.
Die therapeutische Verabreichung der pharmazeutischen Zubereitung kann 1 bis 4 mal am Tage zu festgelegten oder variierenden Zeitpunkten erfolgen,
z.B. jeweils vor den Mahlzeiten und/oder am Abend. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art, dem Körpergewicht und dem Alter des zu behandelnden Individuums, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation der Arzneimittelzubereitung sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muß. Es kann sich auch als zweckmäßig erweisen, die Arzneimittelzubereitung nur einmalig oder im Abstand von mehreren Tagen zu verabreichen.The therapeutic administration of the pharmaceutical preparation can take place 1 to 4 times a day at fixed or varying times, eg before meals and / or in the evening. However, it may be necessary to deviate from the doses mentioned, depending on the type, body weight and age of the individual to be treated, the type and severity of the disease, the type of preparation and the application of the pharmaceutical preparation, and the period or Interval within which the administration takes place. In some cases it may be sufficient to make do with less than the above-mentioned amount of active ingredient, while in other cases the amount of active ingredient mentioned above must be exceeded. It may also prove expedient to administer the pharmaceutical preparation only once or at intervals of several days.
Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens erfolgen.The optimum dosage and type of application of the active ingredients required in each case can be determined by any specialist on the basis of his or her specialist knowledge.
Die pharmazeutischen Zubereitungen bestehen in der Regel aus den erfindungsgemäßen Wirkstoffen und nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Arzneimittelträgern, die als Zumischung oder Verdünnungsmittel in fester, halbfester oder flüssiger Form oder als Umhüllungsmittel, beispielsweise in Form einer Kapsel, eines Tablettenüberzugs, eines Beutels oder eines anderen Behältnisses, für den therapeutisch aktiven Bestandteil in Anwendung kommen. Ein Trägerstoff kann z.B. als Vermittler für die Arzneimittelaufnahme durch den Körper, als Formulierungshilfsmittel, als Süßungsmittel, als Geschmackskorrigens, als Farbstoff oder als Konservierungsmittel dienen.The pharmaceutical preparations generally consist of the active compounds according to the invention and non-toxic, pharmaceutically acceptable medicament carriers which are used as admixtures or diluents in solid, semi-solid or liquid form or as enveloping agents, for example in the form of a capsule, a tablet cover, a sachet or another container, for the therapeutically active ingredient. A carrier can e.g. serve as a mediator for the absorption of medicinal products by the body, as a formulation aid, as a sweetener, as a taste corrector, as a colorant or as a preservative.
Zur oralen Anwendung können z.B. Tabletten, Dragees, harte und weiche Kapseln, z.B. aus Gelatine, dispergierbare Pulver, Granulate, wäßrige und ölige Suspensionen, Emulsionen, Lösungen oder Sirupe kommen.For oral use e.g. Tablets, dragees, hard and soft capsules, e.g. come from gelatin, dispersible powders, granules, aqueous and oily suspensions, emulsions, solutions or syrups.
Tabletten können inerte Verdünnungsmittel, z.B. Calciumcarbonat, Calciumphosphat, Natriumphosphat oder Lactose; Granulierungs- und Verteilungsmittel, z.B. Maisstärke oder Alginate; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine oder Akaziengummi; und Gleitmittel, z.B. Aluminium-oder Magnesiumstearat, Talkum oder Silikonöl, enthalten. Sie können zusätzlich mit einem Überzug versehen sein, der auch so beschaffen sein kann, daß er eine verzögerte Auflösung und Resorption der Arzneimittelzubereitung im Gastrointestinal
trakt bewirkt, so daß z.B. eine bessere Verträglichkeit, Protrahierung oder eine Retardierung erreicht wird. Gelatinekapseln können den Arzneistoff vermischt mit einem festen, z.B. Calciumcarbonat oder Kaolin, oder einem öligen, z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinδl, Verdünnungsmittel enthalten.Tablets can contain inert diluents, for example calcium carbonate, calcium phosphate, sodium phosphate or lactose; Granulating and distributing agents, for example corn starch or alginates; Binders, for example starch, gelatin or acacia; and lubricants, for example aluminum or magnesium stearate, talc or silicone oil. They can also be provided with a coating, which can also be such that it delays the dissolution and absorption of the pharmaceutical preparation in the gastrointestinal tract causes, so that, for example, better tolerance, protracting or retardation is achieved. Gelatin capsules can contain the drug mixed with a solid, for example calcium carbonate or kaolin, or an oily, for example olive, peanut or paraffin oil, diluent.
Wäßrige Suspensionen, die gegebenenfalls kurzfristig zubereitet werden, können Suspendiermittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganthgummi oder Akaziengummi; Dispergier- und Benetzungsmittel, z.B. Polyoxyethylenstearat, Heptadecaethylenoxycetanol, Polyoxyethylensorbitolmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat oder Lecithin; Konservierungsmittel, z.B. Methyl- oder Propylhydroxybenzoate; Geschmacksmittel; SüBungsmittel, z.B. Saccharose, Lactose, Natriumcyclamat, Dextrose, Invertzuckersirup, enthalten.Aqueous suspensions, which may be prepared at short notice, may include suspending agents, e.g. Sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, sodium alginate, polyvinyl pyrrolidone, gum tragacanth or acacia; Dispersing and wetting agents, e.g. Polyoxyethylene stearate, heptadecaethyleneoxycetanol, polyoxyethylene sorbitol monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate or lecithin; Preservatives, e.g. Methyl or propyl hydroxybenzoates; Flavoring agents; Sweeteners, e.g. Sucrose, lactose, sodium cyclamate, dextrose, invert sugar syrup.
ölige Suspensionen können z.B. Erdnuß-, Oliven-, Sesam-, Kokos- oder Paraffinδl und Verdickungsmittel, wie z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol, enthalten; ferner Süßungsmittel, Geschmacksmittel und Antioxidantien.oily suspensions can e.g. Peanut, olive, sesame, coconut or paraffin oil and thickeners such as e.g. Beeswax, hard paraffin or cetyl alcohol; also sweeteners, flavoring agents and antioxidants.
In Wasser dispergierbare Pulver und Granulate können die Arzneistoffe in Mischungen mit Dispergier-, Benetzungs- und Suspendiermitteln, z.B. den oben genannten, sowie mit Süßungsmitteln, Geschmacksmitteln und Farbstoffen enthalten.Water dispersible powders and granules can be admixed with the drugs in admixture with dispersing, wetting and suspending agents e.g. the above, as well as with sweeteners, flavorings and colorants.
Emulsionen können z.B. Oliven-, Erdnuß- oder Paraffinöl neben Emulgiermitteln, wie z.B. Akaziengummi, Traganthgummi, Phosphatiden, Sorbitanmonooleat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, und Süßungs- und Geschmacksmitteln enthalten.Emulsions can e.g. Olive, peanut or paraffin oil in addition to emulsifiers, e.g. Acacia, tragacanth, phosphatides, sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monooleate, and sweeteners and flavoring agents.
Zur parenteralen Anwendung der Arzneistoffe dienen steril injizierbare, gegebenenfalls kurzfristig herzustellende, wäßrige Suspensionen, isotonische Salzlösungen oder sonstige Lösungen, die Dispergier- oder Benetzungsmittel und/oder pharmakologisch verträgliche Verdünnungsmittel, z.B. Propylen- oder Butylenglykol, und/oder Lδsungsvermittler, z.B. Tweene®, CremophoreΦ oder Polyvinylpyrrolidon, enthalten.
Für wenig wasserlösliche Komplexverbindungen ist es vorteilhaft, Lösungen der Komplexverbindungen in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel mit Lösungen von hydrophilen Polymeren, wie beispielsweise Polyvinylpyrrolidon (PVP) oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern (Tween®) oder insbesondere Glycerin-Polyethylenglycolricinoleat (Cremophor®EL) zu vermischen und die nach Abziehen des bzw. der Lösungsmittel zurückbleibenden Rückstände als wäßrige Lösungen zu verabreichen. Als organische Lösungsmittel kommen beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid in Frage, die vor der Verwendung auf übliche Weise wasserfrei gemacht werden. Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die hydrophilen Polymeren in einem 5- bis 50-, vorzugsweise 10- bis 35-fachen gewichtsmäßigen Oberschuß gegenüber der Komplexverbindung anzuwenden. Es ist auch möglich, die Polymeren als solche in Lösungen der Komplexverbindungen einzutragen. Den nach Abziehen des bzw. der Lösungsmittel verbleibenden Rückstand befreit man zweckmäßigerweise im Hochvakuum möglichst weitgehend von Lδsungsmittelresten. Man erhält je nach Art und Menge des verwendeten hydrophilen Polymeren feste kristallartige oder glasartige oder auch flüssige oder klebrige Rückstände. Letztere lassen sich in der Regel durch Abkühlung in feste, meist wachsartige Produkte überführen. Im Sinne der vorliegenden Erfindung sollen diese Rückstände als Kopräzipitate bezeichnet werden. Günstig auf das Lδseverhalten der Kopräzipitate wirkt es sich aus, wenn man bei deren Herstellung zu dem Gemisch der Lösungen der Komplexverbindung und des hydrophilen Polymeren noch Dispergier- oder Benetzungsmittel, wie Propylenoder Butylenglycol, vorzugsweise Propylenglycol, zugibt.For the parenteral use of the medicinal products, sterile injectable, if necessary short-term, aqueous suspensions, isotonic salt solutions or other solutions, the dispersing or wetting agents and / or pharmacologically acceptable diluents, for example propylene or butylene glycol, and / or solubilizers, for example Tweene ® , CremophoreΦ are used or polyvinyl pyrrolidone. For sparingly water-soluble complex compounds, it is advantageous to mix solutions of the complex compounds in an anhydrous organic solvent solutions of hydrophilic polymers such as polyvinylpyrrolidone (PVP) or polyoxyethylene sorbitan (Tween ®) or, especially, glycerol Polyethylenglycolricinoleat (Cremophor ® EL) and after removal of the solvent or residues remaining to be administered as aqueous solutions. Examples of suitable organic solvents are chloroform or methylene chloride, which are made anhydrous in the usual way before use. It has proven to be expedient to use the hydrophilic polymers in a 5- to 50-, preferably 10- to 35-fold, excess by weight over the complex compound. It is also possible to enter the polymers as such in solutions of the complex compounds. The residue remaining after stripping off the solvent or solvents is expediently freed as far as possible from solvent residues in a high vacuum. Depending on the type and amount of the hydrophilic polymer used, solid crystal-like or glass-like or else liquid or sticky residues are obtained. The latter can usually be converted into solid, mostly waxy products by cooling. For the purposes of the present invention, these residues are to be referred to as coprecipitates. It has a favorable effect on the dissolution behavior of the coprecipitates if dispersing or wetting agents such as propylene or butylene glycol, preferably propylene glycol, are added to the mixture of the solutions of the complex compound and the hydrophilic polymer during their preparation.
Die Herstellung der wäßrigen Lösungen der Kopräzipitate erfolgt durch Behandeln der Kopräzipitate mit Wasser. PVP-Kopräzipitate gehen in der Regel bereits bei Raumtemperatur in Lösung. Kopräzipitate mit Polyoxyethylensorbitanfettsäureestern oder Glycerin-Polyoκyethylenglycolricinoleat sind vorteilhaft in Lösung zu bringen, wenn man das Kopräzipitat und das Wasser vor dem Zusammengeben auf 25° bis 60°C, vorzugsweise 30° bis 40°C erwärmt. Bei Zugabe von Propylen- oder Butylenglycol kann die Auflösung auch bei Raumtemperatur erfolgen.The aqueous solutions of the coprecipitates are prepared by treating the coprecipitates with water. PVP co-precipitates usually go into solution at room temperature. Coprecipitates with polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or glycerol-polyoxyethylene glycol ricinoleate can advantageously be brought into solution if the coprecipitate and the water are heated to 25 ° to 60 ° C., preferably 30 ° to 40 ° C., before being combined. With the addition of propylene or butylene glycol, the dissolution can also take place at room temperature.
Kopräzipitate erhalten aus den Komplexverbindungen und hydrophilen Polymeren, Verfahren zur Herstellung dieser Kopräzipitate, sowie wäßrige Lösungen enthaltend diese Kopräzipitate, sind weitere Gegenstände der vorliegenden Erfindung.
Die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der angegebenen Träger- oder Zusatzstoffe auch in mikroverkapselter Form formuliert werden.Coprecipitates obtained from the complex compounds and hydrophilic polymers, processes for producing these coprecipitates, and aqueous solutions containing these coprecipitates are further objects of the present invention. If appropriate, the active compounds can also be formulated in microencapsulated form with one or more of the stated carriers or additives.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzuschränken.
The following examples illustrate the invention without restricting it.
B e i s p i e l eB e i s p i e l e
1. Bei den nachstehenden Herstellungsbeispielen wird nach folgender allgemeiner Herstellvorschrift vorgegangen:1. The following general manufacturing instructions are used in the following manufacturing examples:
Zu einer Lösung von 0,8 mmol Trichlorotris(phenylethylthioether)ruthenium(III) in 50 ml Toluol werden 8 mmol des Heterocyclus bei Raumtemperatur hinzugegeben. Falls der Heterocyclus bei Raumtemperatur fest ist, wird er gelöst in Toluol zugegeben.8 mmol of the heterocycle are added at room temperature to a solution of 0.8 mmol of trichlorotris (phenylethylthioether) ruthenium (III) in 50 ml of toluene. If the heterocycle is solid at room temperature, it is added dissolved in toluene.
Das Reaktionsgemisch wird anschließend etwa eine bis mehrere Stunden am Rückfluß erhitzt. Der Fortschritt der Reaktion ist an der fortschreitenden Aufhellung der von dem gelösten Thioetherkomplex herrührenden tiefroten Farbe zu verfolgen. Wenn die erfindungsgemäße Komplexverbindung während der Reaktion ausfällt, wird heiß abfiltriert und der Filterkuchen mehrmals mit heißem Toluol und anschließend mit heißem n-Hexan gewaschen. Fällt der Komplex nicht oder unvollständig aus, wird die Polarität der Reaktionsmischung durch Zugabe von n-Heptan, n-Ηeκan oder n-Pentan soweit herabgesetzt, bis die Ausfällung eintritt.The reaction mixture is then refluxed for about one to several hours. The progress of the reaction can be followed by the progressive brightening of the deep red color resulting from the dissolved thioether complex. If the complex compound according to the invention precipitates out during the reaction, it is filtered off hot and the filter cake is washed several times with hot toluene and then with hot n-hexane. If the complex does not precipitate out or is incomplete, the polarity of the reaction mixture is reduced by adding n-heptane, n-Ηeκan or n-pentane until precipitation occurs.
Ein Umkristallisieren kann aus einem geeigneten Lösungsmittel durch vorsichtige Polaritätserniedrigung der Solventien erfolgen. Das Auskristallisieren erfolgt bei einer Umgebungstemperatur von 4°C (Kühlschrank). Die anschließende Trocknung erfolgt, wenn nicht anders angegeben bei einem Druck von 70 Pa (0,5 Torr).Recrystallization can take place from a suitable solvent by carefully lowering the polarity of the solvents. Crystallization takes place at an ambient temperature of 4 ° C (refrigerator). The subsequent drying takes place at a pressure of 70 Pa (0.5 Torr), unless otherwise stated.
Festpunkte (Fp.) sind nur angegeben, soweit nicht eine über einen grδßeren Temperaturbereich erfolgende Zersetzung zu beobachten ist .Fixed points (mp) are only given, unless a decomposition over a larger temperature range can be observed.
Alle Reaktionen werden unter Sauerstoff- und Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt. Ausgangsstoffe einschieβlich Lösungsmittel werden sorgfältig getrocknet.
1.1. Trichlorotris ( 4-tert.-butylpyridin.ruthenium(III) Ru(C9H13N)3Cl3 All reactions are carried out in the absence of oxygen and moisture. Starting materials including solvents are carefully dried. 1.1. Trichlorotris (4-tert-butylpyridine.ruthenium (III) Ru (C 9 H 13 N) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 3 Stunden. Zum heißen Reaktionsgemisch werden ca. 30 ml n-Pentan gegeben. Der gelbe Komplex wird mehrmals mit n-Pentan nachgewaschen. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,4 g (82 % d.Th.) Analyse: Ber.: C 52,90 % H 6,41 % N 6,85 % Gef.: C 53,13 % H 6,43 % N 6,85 %Response time 3 hours. About 30 ml of n-pentane are added to the hot reaction mixture. The yellow complex is washed several times with n-pentane. Drying at room temperature. Yield: 0.4 g (82% of theory) Analysis: Calc .: C 52.90% H 6.41% N 6.85% Found: C 53.13% H 6.43% N 6, 85%
1.2. Trichlorotris (4-vlnvlpvridin)ruthenlum( III) Ru(C7H7N)3Cl3 1.2. Trichlorotris (4-vlnvlpvridin) ruthenlum (III) Ru (C 7 H 7 N) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 5 Stunden. Fällung des ockergelben Komplexes durch Zugabe von n-Pentan. Trocknung bei 25°C. Ausbeute: 0,36 g (86 % d.Th.)Response time 5 hours. Precipitation of the ocher complex by adding n-pentane. Drying at 25 ° C. Yield: 0.36 g (86% of theory)
Analyse: Ber.: C 48,24 % H 4,05 % N 8,04 % Gef.: C 48,11 % H 3,89 % N 8,29 %Analysis: Calc .: C 48.24% H 4.05% N 8.04% Found: C 48.11% H 3.89% N 8.29%
1.3. Trichlorotris ( 4-phenvlpvridin)ruthenium( IIl) RulCHgNljCla1.3. Trichlorotris (4-phenvlpvridin) ruthenium (IIl) RulCHgNljCla
8 mmol 4-Phenylpyridin werden gelöst in ca. 10 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 12 Stunden. Durch Zugabe von n-Hexan bis zur bleibenden Trübung kristallisiert der Komplex bei 4°C als orange Nadeln aus. Trocknung bei 80°C. Ausbeute: 0,4 g (74 % d.Th.)8 mmol of 4-phenylpyridine are added in solution in about 10 ml of toluene. Response time 12 hours. By adding n-hexane until permanent turbidity, the complex crystallizes out at 4 ° C as orange needles. Drying at 80 ° C. Yield: 0.4 g (74% of theory)
Analyse: Ber.: C 58,89 % H 4,04 % N 6,24 % Gef.: C 59,16 % H 4,22 % N 6,03 %
1.4. Trichlorotris (pyridin-4-aldehvd)ruthenium( III) Ru(C6H5NO)3Cl3 Analysis: Calc .: C 58.89% H 4.04% N 6.24% Found: C 59.16% H 4.22% N 6.03% 1.4. Trichlorotris (pyridin-4-aldehvd) ruthenium (III) Ru (C 6 H 5 NO) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 24 Stunden. Umfallen aus heißem Methylenchlorid. Nach Abziehen des Methylenchlorids fällt der Komplex als rostroter Feststoff an. Trocknung bei 70°C und 80 Pa (0,6 Torr). Ausbeute: 0,1 g (24 % d.Th.). Fp: ab 270°C Zersetzung. Analyse: Ber.: C 40,89 % H 2,86 % N 7,95 % Gef.: C 40,64 % H 2,90 % N 7,70 %Response time 24 hours. Falling over from hot methylene chloride. After the methylene chloride has been stripped off, the complex is obtained as a rust-red solid. Drying at 70 ° C and 80 Pa (0.6 Torr). Yield: 0.1 g (24% of theory). Mp: decomposition from 270 ° C. Analysis: Calc .: C 40.89% H 2.86% N 7.95% Found: C 40.64% H 2.90% N 7.70%
1.5. Trichlorotris ( 4-benzovlpvridin)ruthenium( IIl) Ru(C12H9N)3Cl3 1.5. Trichlorotris (4-benzovlpvridin) ruthenium (IIl) Ru (C 12 H 9 N) 3 Cl 3
Der Ligand wird gelöst in 40 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 22 Stunden. Ausfällung durch Zugabe von n-Heptan. Umfallen aus Methylenchlorid durch Zugabe von n-Heptan bis zur bleibenden Trübung. Bei 4°C scheiden sich nach mehreren Tagen bronzeglänzende Plättchen ab. Trocknung bei 70°C. Ausbeute: 0,12 g (20 % d.Th.). Fp: 235-237°C.The ligand is added dissolved in 40 ml of toluene. Response time 22 hours. Precipitation by adding n-heptane. Fall over from methylene chloride by adding n-heptane until permanent turbidity. At 4 ° C, shiny bronze plates separate after several days. Drying at 70 ° C. Yield: 0.12 g (20% of theory). Mp: 235-237 ° C.
Analyse: Ber.: C 57,12 % H 3,59 % N 5,55 % Gef.: C 57,02 % H 3,55 % N 5,29 %Analysis: Calc .: C 57.12% H 3.59% N 5.55% Found: C 57.02% H 3.55% N 5.29%
1.6. Trichlorotris ( 3-ethoxycarbonylpyridln) rutheniumt IIl) Ru(C8H9NO2)3Cl3 1.6. Trichlorotris (3-ethoxycarbonylpyridln) rutheniumt IIl) Ru (C 8 H 9 NO 2 ) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 24 Stunden. Auf Zugabe von n-Hexan scheidet sich ein Öl ab, aus dem im Vakuum [70 Pa (0,5 Torr)] und unter leichter Erwärmung ein gelber Feststoff isoliert wird. Umkristallisation aus einem Ether/Ethanol-Gemisch (1:1) führt zu einem rotbraunen Feststoff.Response time 24 hours. After the addition of n-hexane, an oil separates, from which a yellow solid is isolated in vacuo [70 Pa (0.5 Torr)] and with gentle heating. Recrystallization from an ether / ethanol mixture (1: 1) leads to a red-brown solid.
Ausbeute: 0,18 g (34 % d.Th.). Fp: 92-95°C.Yield: 0.18 g (34% of theory). Mp: 92-95 ° C.
Analyse: Ber.: C 43,62 % H 4,12 % N 6,36 % Gef.: C 43,84 % H 4,36 % N 6,60 %
1.7. Trichlorotris[3-(diethylaminocarbonyl)oyridinlruthenium( IIl)Analysis: Calc .: C 43.62% H 4.12% N 6.36% Found: C 43.84% H 4.36% N 6.60% 1.7. Trichlorotris [3- (diethylaminocarbonyl) oyridinlruthenium (IIl)
RU(C10H14N2O)3Cl3 RU (C 10 H 14 N 2 O) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 12 Stunden. Ausfällung durch Zugabe von n-Pentan. Umfällung aus Methanol durch Zugabe von Wasser bis zur leichten Trübung. Der orangefarbige Komplex scheidet sich im Laufe von mehreren Tagen ab.Response time 12 hours. Precipitation by adding n-pentane. Reprecipitation from methanol by adding water until slightly cloudy. The orange complex separates over several days.
Ausbeute: 0,16 g (27 % d.Th.). Fp: 149-151°C. Analyse: Ber.: C 48,55 % H 5,70 % N 11,32 %Yield: 0.16 g (27% of theory). Mp: 149-151 ° C. Analysis: Calc .: C 48.55% H 5.70% N 11.32%
Gef.: C 48,01 % H 5,76 % N 11,22 %Found: C 48.01% H 5.76% N 11.22%
1.8. Trichlorotris (3-ethoxycarbonylmethylDyridin)ruthenium( IIl) Ru(C9HnNO2)3Cl3 1.8. Trichlorotris (3-ethoxycarbonylmethylDyridin) ruthenium (IIl) Ru (C 9 HnNO 2 ) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 12 Stunden. Ausfällung des gelben Komplexes durch Zugabe von n-Hexan. Trocknung bei 110°C. Ausbeute: 0,34 g (61 % d.Th.). Fp: 132°C. Analyse: Ber.: C 46,13 % H 4,73 % N 5,98 % Gef.: C 45,73 % H 4,58 % N 5,70 %Response time 12 hours. Precipitation of the yellow complex by adding n-hexane. Drying at 110 ° C. Yield: 0.34 g (61% of theory). Mp: 132 ° C. Analysis: Calc .: C 46.13% H 4.73% N 5.98% Found: C 45.73% H 4.58% N 5.70%
1.9. Trichlorotris (4-N. N-dimethylaminooyridin)ruthenium( IIl) Ru(C7H10N2)3Cl3 1.9. Trichlorotris (4-N. N-dimethylaminooyridine) ruthenium (IIl) Ru (C 7 H 10 N 2 ) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 1 Stunde. Umkristallisation des gelben Komplexes erfolgt in einem Methylenchlorid/n-Heκan-Gemisch. Oabei legt man den Komplex in Methylenchlorid vor und bringt ihn durch portionsweise Zugabe von n-Hexan zur Kristallisation. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,22 g (48 % d.Th.)Response time 1 hour. The yellow complex is recrystallized in a methylene chloride / n-Heκan mixture. The complex is placed in methylene chloride and brought to crystallization by adding n-hexane in portions. Drying at room temperature. Yield: 0.22 g (48% of theory)
Analyse: Ber.: C 43,95 % H 5,27 % N 14,64 % Gef.: C 44,08 % H 5,33 % N 14,65 %
1.10 Trichlorotris[4-( 1-pyrrolidinyl) pyridin] ruthenium( IIl) Ru(C9H12N2)3Cl3 Analysis: Calc .: C 43.95% H 5.27% N 14.64% Found: C 44.08% H 5.33% N 14.65% 1.10 Trichlorotris [4- (1-pyrrolidinyl) pyridine] ruthenium (IIl) Ru (C 9 H 12 N 2 ) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 12 Stunden. Reinigung säulenchromatographisch: KieselgelResponse time 12 hours. Purification by column chromatography: silica gel
(0,02-0,5 mm); Laufmittel Aceton; Nebenprodukte bleiben auf der Säule.(0.02-0.5 mm); Solvent acetone; By-products remain on the pillar.
Durch Abziehen des Acetons erhält man den rotvioletten Komplex. Trocknung bei 80°C.The red-violet complex is obtained by removing the acetone. Drying at 80 ° C.
Ausbeute: 0,1 g (19 % d.Th.) Analyse: Ber.: C 49,73 % H 5,56 % N 12,88 % Gef.: C 49,86 % H 5,31 % N 13,02 %Yield: 0.1 g (19% of theory) Analysis: Calc .: C 49.73% H 5.56% N 12.88% Found: C 49.86% H 5.31% N 13, 02%
1.11. Trichlorotrisr 4-( 1 -pjperidvl)pvridinlruthenium( IIl) Ru(C10H14N2)3Cl3 1.11. Trichlorotrisr 4- (1 -pjperidvl) pvridinlruthenium (IIl) Ru (C 10 H 14 N 2 ) 3 Cl 3
Pyridinligand wird gelöst in 30 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 12Pyridine ligand is added dissolved in 30 ml of toluene. Response time 12
Stunden. Ausfällung des purpurroten Komplexes aus dem heißen filtriertenHours. Precipitation of the purple complex from the hot filtered
Reaktionsgemisch durch Zugabe von ca. 200 ml n-Heptan. Umfällung aus Methylenchlorid, durch Zugabe von n-Pentan bis zur bleibenden Trübung. Nach mehreren Tagen Stehen bei 4°C fallen purpurrote, filzartige Kristalle aus.Reaction mixture by adding about 200 ml of n-heptane. Reprecipitation from methylene chloride, by adding n-pentane until permanent turbidity. After several days at 4 ° C, purple, felt-like crystals precipitate.
Trocknung bei 80°C.Drying at 80 ° C.
Ausbeute: 0,28 g (50 % d.Th.). Fp: 220°C (Zersetzung ohne Schmelzen).Yield: 0.28 g (50% of theory). Mp: 220 ° C (decomposition without melting).
Analyse: Ber.: C 51,91 % H 6,10 % N 12,11 % Gef.: C 51,62 % H 6,47 % N 12,13 %Analysis: Calc .: C 51.91% H 6.10% N 12.11% Found: C 51.62% H 6.47% N 12.13%
1.12. Trichlorotris[3-(1p-Dvrrol-1-vlmethvl)pyridin]ruthenium(IIl)1.12. Trichlorotris [3- (1p-Dvrrol-1-vlmethvl) pyridine] ruthenium (IIl)
Ru(C10H10N2)3Cl3 Ru (C 10 H 10 N 2 ) 3 Cl 3
Zugabe des Liganden gelöst in 20 ml Toluol. Reaktionsdauer 12 Stunden. Beim Abkühlen kristallisiert der rote Komplex aus. Umfällung aus Methylenchlorid/n-Pentan-Gemisch. Trocknung bei 70°C. Ausbeute: 0,31 g (57 % d.Th.). Fp: 214°C. Analyse: Ber.: C 52,83 % H 4,43 % N 12,32 % Gef.: C 53,37 % H 4,49 % N 11,64 %
1.13. Trichlorotris(3-chlorpyridin)ruthenium( IIl) Ru(C5H4ClN)3Cl3 Add the ligand dissolved in 20 ml of toluene. Response time 12 hours. The red complex crystallizes on cooling. Reprecipitation from methylene chloride / n-pentane mixture. Drying at 70 ° C. Yield: 0.31 g (57% of theory). Mp: 214 ° C. Analysis: Calc .: C 52.83% H 4.43% N 12.32% Found: C 53.37% H 4.49% N 11.64% 1.13. Trichlorotris (3-chloropyridine) ruthenium (IIl) Ru (C 5 H 4 ClN) 3 Cl 3
Reaktionsdauer 12 Stunden. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,15 g (34 % d.Th.)Response time 12 hours. Drying at room temperature. Yield: 0.15 g (34% of theory)
Analyse: Ber.: C 32,87 % H 2,21 % N 7,67 % Gef.: C 32,41 % H 2,11 % N 7,44 %Analysis: Calc .: C 32.87% H 2.21% N 7.67% Found: C 32.41% H 2.11% N 7.44%
1.14. Trichlorotris (4-hvdroχypyridin)ruthenium( IIl) Ru(C5H5NO)3Cl3 1.14. Trichlorotris (4-hvdroχypyridin) ruthenium (IIl) Ru (C 5 H 5 NO) 3 Cl 3
Vorlage des Thioetherkomplexes in Methylenchlorid. Zugabe des Hydroxypyridins gelöst in einem Gemisch aus wenig Methanol und Methylenchlorid. Reaktionsdauer 2 Stunden. Auf Zugabe von n-Hexan zum abfiltrierten Reaktionsgemisch fällt ein öl an, das im Vakuum zu einem schwarz glänzenden Feststoff erhärtet. Dieser wird mit heißem Chloroform digeriert. Trocknung bei 60°C. Ausbeute: 0,21 g (53 % d.Th.)Presentation of the thioether complex in methylene chloride. Addition of the hydroxypyridine dissolved in a mixture of a little methanol and methylene chloride. Response time 2 hours. After adding n-hexane to the filtered reaction mixture, an oil is obtained which hardens in vacuo to a black, glossy solid. This is digested with hot chloroform. Drying at 60 ° C. Yield: 0.21 g (53% of theory)
Analyse: Ber.: C 36,56 % H 3,07 % N 8,53 % Gef.: C 37,85 % H 3,24 % N 8,77 %Analysis: Calc .: C 36.56% H 3.07% N 8.53% Found: C 37.85% H 3.24% N 8.77%
1.15. Trichlorotris(pyridin-4-aldoxim)ruthenium(IIl) Ru(C6H6N2O)3Cl3 1.15. Trichlorotris (pyridine-4-aldoxime) ruthenium (IIl) Ru (C 6 H 6 N 2 O) 3 Cl 3
Zugabe des Liganden gelöst in 25 ml Ethanol. Reaktionsdauer 3 Stunden. Ausfällung eines zähen roten Öls durch Zugabe von n-Pentan. Der im Vakuum [70 Pa (0,5 Torr)] isolierte rote Komplex wird mit heißem Methylenchlorid digeriert. Trocknung bei Raumtemperatur. Ausbeute: 0,1 g (22 % d.Th.)Add the ligand dissolved in 25 ml of ethanol. Response time 3 hours. Precipitation of a viscous red oil by adding n-pentane. The red complex isolated in vacuo [70 Pa (0.5 Torr)] is digested with hot methylene chloride. Drying at room temperature. Yield: 0.1 g (22% of theory)
Analyse: Ber.: C 37,68 % H 3,16 % N 14,65 % Gef.: C 37,63 % H 2,90 % N 14,83 %
1.16. Trichlorotris ( 1.5-dimethyltetrazol)ruthenium( III) Ru(C3H6N4)3Cl3 Analysis: Calc .: C 37.68% H 3.16% N 14.65% Found: C 37.63% H 2.90% N 14.83% 1.16. Trichlorotris (1.5-dimethyltetrazole) ruthenium (III) Ru (C 3 H 6 N 4 ) 3 Cl 3
Der Ligand wird gelöst in 25 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 5 Stunden. Der gelbe Komplex fällt beim Abkühlen des filtrierten Reaktionsgemisches aus. Trocknung bei 80°C im Vakuum. Ausbeute: 0,28 g (70 % d.Th.) Analyse: Ber.: C 21,54 % H 3,62 % N 33,50 % Gef.: C 20,89 % H 3,57 % N 31,08 %The ligand is added dissolved in 25 ml of toluene. Response time 5 hours. The yellow complex precipitates on cooling the filtered reaction mixture. Drying at 80 ° C in a vacuum. Yield: 0.28 g (70% of theory) Analysis: Calc .: C 21.54% H 3.62% N 33.50% Found: C 20.89% H 3.57% N 31, 08%
1.17. Trichlorotris ( 1.5-pentamethvlentetrazol) ruthenium( IIl) Ru(C6H10N4)3Cl3 1.17. Trichlorotris (1.5-pentamethylene tetrazole) ruthenium (IIl) Ru (C 6 H 10 N 4 ) 3 Cl 3
Der Ligand wird gelöst in 25 ml Toluol zugegeben. Reaktionsdauer 5 Stunden. Der gelbe Komplex fällt beim Abkühlen des filtrierten Reaktionsgemisches aus. Trocknung bei 80°C im Vakuum. Ausbeute: 0,44 g (88 % d.Th.) Analyse: Ber.: C 34,76 % H 4,86 % N 27,02 % Gef.: C 36,13 % H 4,75 % N 27,00 %The ligand is added dissolved in 25 ml of toluene. Response time 5 hours. The yellow complex precipitates on cooling the filtered reaction mixture. Drying at 80 ° C in a vacuum. Yield: 0.44 g (88% of theory) Analysis: Calc .: C 34.76% H 4.86% N 27.02% Found: C 36.13% H 4.75% N 27, 00%
1.18. Trichloro (1.2.4-triazin) chlororutheniumt IIl) Ru(C3H3N3)3Cl3 1.18. Trichloro (1.2.4-triazine) chlororuthenium IIl) Ru (C 3 H 3 N 3 ) 3 Cl 3
0,7 g Triazin werden gelöst in 20 ml Toluol zu einer Lösung von 0,5 g0.7 g of triazine are dissolved in 20 ml of toluene to a solution of 0.5 g
RuCl3(C6H5SC2Hs)3 in 30 ml Toluol. Nach 3 Stunden wird der rotbraune Niederschlag abfiltriert und am Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 0,19 g (52,4 % d.Th.). Fp. >300°C. Analyse: Ber.: C 23,96 % H 1,99 % N 27,96 % Gef.: C 24,65 % H 2,57 % N 26,73 %RuCl 3 (C 6 H 5 SC 2 H s ) 3 in 30 ml toluene. After 3 hours, the red-brown precipitate is filtered off and dried in a high vacuum. Yield: 0.19 g (52.4% of theory). Mp> 300 ° C. Analysis: Calc .: C 23.96% H 1.99% N 27.96% Found: C 24.65% H 2.57% N 26.73%
1 . 19. Trichlorotris ( 4-methvlmercaotoovridin ) ruthenium( I Il) Ru ( C6H7NS ) 3Cl3 1 . 19. Trichlorotris (4-methvlmercaotoovridin) ruthenium (I Il) Ru (C 6 H 7 NS) 3 Cl 3
Zugabe des Liganden gelöst in 10 ml Toluol. Reaktionsdauer 30 Minuten. Trocknung der roten Kristalle bei 80°C.
Au s beute : 0 , 23 g ( 50 % d . Th . )Add the ligand dissolved in 10 ml of toluene. Response time 30 minutes. Drying the red crystals at 80 ° C. Out of prey: 0.23 g (50% of theory)
Analyse: Ber.:. C 37,08 % H 3,63 % N 7,21 % S 16,50 % Gef.: C 37,03 % H 3,75 % N 7,09 % S 16,28 %Analysis: Ber.:. C 37.08% H 3.63% N 7.21% S 16.50% Found: C 37.03% H 3.75% N 7.09% S 16.28%
2. Kopräzipitat Trichlorotris (4-N. N-dimethylaminopyridin)ruthenium(lll)/ PVP 17 Pf 1:102. Coprecipitate trichlorotris (4-N. N-dimethylaminopyridine) ruthenium (III) / PVP 17 Pf 1:10
In trockener Stickstoffatmosphäre werden Lösungen von 1 g Trichlorotris(4-N,N-dimethylaminopyridin)ruthenium(III) und 10 g getrocknetem PVP 17 Pf (Polyvinylpyrrolidon vom Molekulargewicht 17000 pyrogenfrei) in trockenem reinem Methylenchlorid bereitet. Nach Vereinigen der beiden Lösungen wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen. Das zurückbleibende gelbbraune Kopräzipitat wird anschließend für 24 Stunden unter Hochvakuum gehalten. Das Kopräzipitat wird in Wasser oder physiologischer Kochsalzlösung aufgelöst.
Solutions of 1 g of trichlorotris (4-N, N-dimethylaminopyridine) ruthenium (III) and 10 g of dried PVP 17 Pf (polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 17000 pyrogen-free) are prepared in dry, pure methylene chloride in a dry nitrogen atmosphere. After combining the two solutions, the solvent is removed under reduced pressure. The remaining yellow-brown coprecipitate is then kept under high vacuum for 24 hours. The coprecipitate is dissolved in water or physiological saline.
P h a r m a k o l o q i eP h a r m a k o l o q i e
A. P 388 Leukämie-ModellA. P 388 leukemia model
Ca. 4 Wochen alten 18 bis 20 g schweren weiblichen BDFf-Mäusen werden ca. 2x105 oder 106 P 388-Leukämiezellen in 0,2 ml physiologischer Kochsalzlösung intraperitoneal (i.p.) übertragen. Die Leukämie wird auf DBA/2-Mäusen in Passage gehalten. Die Leukämiezellen werden frisch getöteten Tieren unmittelbar vor der Transplantation entnommen. Beim Oberimpfen werden die Tiere randomisiert. Pro Dosierung werden 3 bis 6 Mäuse verwendet. Die Anzahl der Kontrollgruppen (unbehandelte Tiere) wird bei umfangreicheren Versuchen so gewählt, daß sie in etwa der Quadratzahl aus der Gesamtzahl der Gruppen entspricht. Die Substanzen werden als wäθrige Lösungen, falls notwendig unter Zuhilfenahme von Lδsungsvermittlern, beispielsweise Tween® (Polyoxyethylenderivate von Sorbitanestern), erstmals 24 Stunden nach der Transplantation intraperitoneal gespritzt. Die Versuchsbedingungen entsprechen dem P 388-Leukämie-Modell des US-amerikanischen National Cancer Instituts (NCP. (Methods of Development of New Anticancer Drugs, NCI Monography 45, US Department of Health, Education and Wellfare, Public Health Service, März 1977, Seite 147).Approximately 4 week old 18 to 20 g female BDF f mice are transferred approximately 2x10 5 or 10 6 P 388 leukemia cells in 0.2 ml of physiological saline intraperitoneally (ip). The leukemia is kept in passage on DBA / 2 mice. The leukemia cells are taken from freshly killed animals immediately before the transplant. The animals are randomized at the top vaccination. 3 to 6 mice are used per dose. The number of control groups (untreated animals) is chosen so that it corresponds approximately to the square number of the total number of groups in more extensive experiments. The substances are as wäθrige solutions necessary injected intraperitoneally appropriate with the aid of Lδsungsvermittlern, for example, Tween ® (polyoxyethylene derivatives of sorbitan esters), first 24 hours after transplantation. The experimental conditions correspond to the P 388 leukemia model of the US National Cancer Institute (NCP. (Methods of Development of New Anticancer Drugs, NCI Monography 45, US Department of Health, Education and Wellfare, Public Health Service, March 1977, page 147).
B. VersuchserqebnisseB. Trial Results
In der nachfolgenden Tabelle sind Ergebnisse aus dem unter Punkt A beschriebenen Tumormodell zusammengestellt. Oie angegebene Dosis wurde einmalig zu Beginn des Versuchs (Tag 1) oder an den Tagen 1, 5 und 9 wie angegeben appliziert. Der in Prozent angegebene Faktor T/C bedeutet die prozentuale Verlängerung der medianen Oberlebenszeit der behandelten Tiere im Vergleich zur medianen Oberlebenszeit der unbehandelten Kontrolltiere.The following table summarizes results from the tumor model described under point A. The stated dose was applied once at the beginning of the experiment (day 1) or on days 1, 5 and 9 as indicated. The T / C factor, expressed as a percentage, means the percentage increase in the median survival time of the treated animals compared to the median survival time of the untreated control animals.
Der Versuch wird abgebrochen, sobald die mediane Oberlebenszeit T/C der behandelten Tiere 300 % der medianen Oberlebenszeit der unbehandelten Tiere erreicht hat. Zur ßerechnung der medianen Oberlebenszeit werden die bei Versuchsende noch lebenden Tiere als bei Versuchsende gestorben berücksichtigt.
Die untersuchten Verbindungen sind durch eine laufende Nummer (Lfd. Nr.) bezeichnet:The experiment is stopped as soon as the median survival T / C of the treated animals has reached 300% of the median survival of the untreated animals. To calculate the median survival time, the animals still alive at the end of the trial are considered to have died at the end of the trial. The connections examined are identified by a serial number (serial number):
1 = Trichlorotris ( 1,5-dimethyltetrazol)ruthenium( III)1 = trichlorotris (1,5-dimethyltetrazole) ruthenium (III)
2 = Trichlorotris (4-hydroxypyridin)ruthenium( IIl)2 = trichlorotris (4-hydroxypyridine) ruthenium (IIl)
3 = Trichlorotris (1,5-pentamethylentetrazol)ruthenium(III)3 = trichlorotris (1,5-pentamethylene tetrazole) ruthenium (III)
4 = Trichlorotris (4-N, N-dimethylaminopyridin) rutheniumf IIl),4 = trichlorotris (4-N, N-dimethylaminopyridine) rutheniumf IIl),
5 = Trichlorotris(4-methylthiopyridin)ruthenium( III)
5 = trichlorotris (4-methylthiopyridine) ruthenium (III)
Claims
P a t e n t a n s p r ü c h e * Patent claims *
1. Arzneimittelzubereitungen enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I1. Pharmaceutical preparations containing one or more complex compounds of the general formula I
B3RuX3 I,B 3 RuX 3 I,
worinwherein
B einen ein- oder mehrkernigen, einen oder mehrere Stickstoffatome enthaltenden basischen Heterocyclus undB a mono- or polynuclear basic heterocycle containing one or more nitrogen atoms and
X Chlor oder Brom, bedeuten.X is chlorine or bromine.
2. Arzneimittelzubereitungen enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I'2. Pharmaceutical preparations containing one or more complex compounds of the general formula I '
B'3RuX3' I',B ' 3 RuX 3 ' I ',
worinwherein
B' Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, die durch Hydroxy, Amino, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylmercapto, Formyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4alkylamino, Di-C1-C4-alkylamin-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Di-Ci-C4-alkylaminocarbonyl-C1 -C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-Cι-C4-alkylen substituiert sein können, oder einen RingB 'pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, which are substituted by hydroxy, amino, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkyl mercapto, formyl, C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 alkylene, di-C 1 -C 4 alkylamino, di-C 1 -C 4 alkylamine-C 1 -C 4 alkylene, di-C 1 - C 4 -alkylaminocarbonyl, di-Ci-C 4 -alkylaminocarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-yl -CC 4 -alkylene can be substituted, or a ring
wobeiin which
R1' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,
R2' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1' und R2' zusammen eine Gruppe -(CH2)S-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3', wobei R3' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4', wobei R4' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5', wobei R5' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder zusammen mit R4' die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3', R4' oder R5' Wasserstoff bedeutet, und X' Chlor oder Brom bedeuten.R1 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl, R2 'hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1' and R2 'together form a group - (CH 2 ) S -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3', where R3 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4', where R4 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or Methyl, Z is nitrogen or CR5 ', where R5' is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, amino, phenyl or together with R4 'is the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, however, at least one of R3 ', R4' or R5 'is hydrogen and X' is chlorine or bromine.
3. Arzneimittelzubereitungen enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I",3. Pharmaceutical preparations containing one or more complex compounds of the general formula I ",
B"3RuX3" I",B " 3 RuX 3 " I ",
worinwherein
B" Pyridin, das durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Formyl,B "pyridine, which is substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, formyl,
Ethoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylamino, Diethylaminocarbonyl, Ethoxycarbonylmethyl, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-ylmethyl substituiert sein kann, oder einen RingEthoxycarbonyl, di-C 1 -C 4 alkylamino, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylmethyl, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-ylmethyl, or a ring can be substituted
R1" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,R1 "is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R2" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1" und R2" zusammen eine Gruppe -(CH2)S-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht,
W Stickstoff oder CR3", wobei R3" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,R2 "hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1" and R2 "together form a group - (CH 2 ) S -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3 ", where R3" is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4", wobei R4" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 ", where R4" is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5", wobei R5" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5 ", where R5" is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
Amino, Phenyl oder zusammen mit R4" die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3", R4" oder R5" Wasserstoff bedeutet, und X" Chlor bedeuten.Amino, phenyl or together with R4 "means the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one of the radicals R3", R4 "or R5" means hydrogen, and X "means chlorine.
4. Arzneimittelzubereitungen enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindungen der allgemeinen Formel I'",4. Pharmaceutical preparations containing one or more complex compounds of the general formula I '",
B"3'RuX'"3 I'",B " 3 'RuX'" 3 I '",
worinwherein
B'" Pyridin, das durch C1-C4-Alkyl, Hydroκy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroκyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-ylmethyl vorzugsweise in 4-Stellung substituiert sein kann, einen RingB '"pyridine, which can be substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroκy, amino, chlorine, diethylamino, dimethylamino, hydroκyiminomethine, phenyl, pyrrolidino, piperidino or pyrrol-1-ylmethyl, preferably in the 4-position, a ring
R1'" und R2"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl oder zusammen Pentamethylen, W Stickstoff oder CR3"', wobei R3'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4"', wobei R4"' Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,
Z Stickstoff oder CR5'", wobei R5'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch nur einer der Reste R3 "', R4''' und R5'" eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, undR1 '"and R2"' independently of one another are hydrogen or methyl or together pentamethylene, W is nitrogen or CR3 "', where R3'" is hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 "', where R4"' is hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5 '", where R5'" is hydrogen or methyl, but only one of the radicals R3 "', R4""andR5""has a meaning other than hydrogen, and
X'" Chlor bedeuten.X '"mean chlorine.
5. Arzneimittelzubereitungen enthaltend Trichlorotris ( 1,5-dimethyltetrazol)ruthenium(III), Trichlorotris (4-hydroxypyridin)ruthenium( IIl), Trichlorotrist 1,5-pentamethylentetrazol)ruthenium( IIl), Trichlorotris (4-dimethylaminopyridin)ruthenium(III) und/oder Trichlorotris (4-methylthiopyridin)ruthenium(III).5. Pharmaceutical preparations containing trichlorotris (1,5-dimethyltetrazole) ruthenium (III), trichlorotris (4-hydroxypyridine) ruthenium (IIl), trichlorotrist 1,5-pentamethylenetetrazole) ruthenium (IIl), trichlorotris (4-dimethylaminopyridine) ruthenium (III) and / or trichlorotris (4-methylthiopyridine) ruthenium (III).
6. Komplexverbindungen der allgemeinen Formel Ia6. Complex compounds of the general formula Ia
A3RuX3 Ia,A 3 RuX 3 Ia,
worinwherein
A einen ein- oder mehrkernigen, einen oder mehrere Stickstoffatome enthaltenden basischen Heterocyclus mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin und X Chlor oder Brom, bedeuten.A is a mono- or polynuclear basic heterocycle containing one or more nitrogen atoms, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine and X is chlorine or bromine.
7. Komplexverbindungen der allgemeinen Formel Ia'7. Complex compounds of the general formula Ia '
A'3RuX3' Ia',A ' 3 RuX 3 ' Ia ',
worinwherein
A' Pyridin, Pyrimidin, Pyridazin, Triazin, die durch Hydroxy, Amino, Halogen, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C1-C4-Alkylmercapto, Formyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl, C1-C4-Alkoxycarbonyl-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4alkylamino, Di-C1-C4-alkylamin-C1-C4-alkylen, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl, Di-C1-C4-alkylaminocarbonyl-C1-C4-alkylen, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-yl-C1-C4-alkylen substituiert sein können, mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin, oder einen Ring
wobeiA 'pyridine, pyrimidine, pyridazine, triazine, which are substituted by hydroxy, amino, halogen, C 1 -C 4 alkyl, C 2 -C 4 alkenyl, C 1 -C 4 alkyl mercapto, formyl, C 1 -C 4 - Alkoxycarbonyl, C 1 -C 4 alkoxycarbonyl-C 1 -C 4 alkylene, di-C 1 -C 4 alkylamino, di-C 1 -C 4 alkylamine-C 1 -C 4 alkylene, di-C 1 - C 4 -alkylaminocarbonyl, di-C 1 -C 4 -alkylaminocarbonyl-C 1 -C 4 -alkylene, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-yl-C 1 - C 4 -alkylene can be substituted, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine, or a ring in which
R1' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,R1 'is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R2' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe - (CH2) -, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3', wobei R3' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4', wobei R4* Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5', wobei R5' Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder zusammen mit R4' die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3', R4' oder R5' Wasserstoff bedeutet, und X' Chlor oder Brom bedeuten.R2 'hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1 and R2 together form a group - (CH 2 ) - , where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3', where R3 ' Hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 ', where R4 * is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl , Z is nitrogen or CR5 ', where R5' is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or together with R4 'is the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one the radicals R3 ', R4' or R5 'are hydrogen and X' is chlorine or bromine.
8. Komplexverbindungen der allgemeinen Formel Ia",8. complex compounds of the general formula Ia ",
A"RuX3" Ia",A "RuX 3 " Ia ",
worinwherein
A" Pyridin, das durch C1-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Formyl,A "pyridine, which is substituted by C 1 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, formyl,
Ethoxycarbonyl, Di-C1-C4-alkylamino, Diethylaminocarbonyl, Ethoxycarbonylmethyl, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Benzyl, Benzoyl, Pyrrolidino, Piperidino, Pyrrol-1-yl oder Pyrrol-1-ylmethyl substituiert sein kann, mit Ausnahme von Pyridin und methylsubstituiertem Pyridin, oder einen Ring
wobeiEthoxycarbonyl, di-C 1 -C 4 alkylamino, diethylaminocarbonyl, ethoxycarbonylmethyl, hydroxyiminomethine, phenyl, benzyl, benzoyl, pyrrolidino, piperidino, pyrrol-1-yl or pyrrol-1-ylmethyl may be substituted, with the exception of pyridine and methyl-substituted pyridine , or a ring in which
R1" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl oder Phenyl,R1 "is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl or phenyl,
R2" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl, Amino, Phenyl oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe -(CH2)S-, wobei s für eine ganze Zahl von 4 bis 8 steht, W Stickstoff oder CR3", wobei R3" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,R2 "hydrogen, C 1 -C 4 alkyl, amino, phenyl or R1 and R2 together form a group - (CH 2 ) S -, where s is an integer from 4 to 8, W is nitrogen or CR3", where R3 "Hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4", wobei R4" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 ", where R4" is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl,
Amino oder Phenyl, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet,Amino or phenyl, preferably hydrogen or methyl,
Z Stickstoff oder CR5", wobei R5" Wasserstoff, C1-C4-Alkyl,Z is nitrogen or CR5 ", where R5" is hydrogen, C 1 -C 4 alkyl,
Amino, Phenyl oder zusammen mit R4" die Gruppe -HC=CH-CH=CH-, vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch mindestens einer der Reste R3", R4" oder R5" Wasserstoff bedeutet, und X" Chlor bedeuten.Amino, phenyl or together with R4 "means the group -HC = CH-CH = CH-, preferably hydrogen or methyl, but at least one of the radicals R3", R4 "or R5" means hydrogen, and X "means chlorine.
Komplexverbindungen der allgemeinen Formel Ia' ' ',Complex compounds of the general formula Ia '' ',
A'"3RuX"'3 Ia"',A '" 3 RuX"' 3 Ia "',
worinwherein
A'" Pyridin, das durch C2-C4-Alkyl, Hydroxy, Amino, Chlor, Diethylamino, Dimethylamino, Hydroxyiminomethin, Phenyl, Pyrrolidino, Piperidino oder Pyrrol-1-ylmethyl vorzugsweise in 4-Stellung substituiert ist, einen Ring
wobeiA '"pyridine, which is substituted by C 2 -C 4 alkyl, hydroxy, amino, chlorine, diethylamino, dimethylamino, hydroxyiminomethine, phenyl, pyrrolidino, piperidino or pyrrol-1-ylmethyl, preferably in the 4-position, a ring in which
R1'" und R2"' unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl oder zusammen Pentamethylen, W Stickstoff oder CR3 "', wobei R3'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Y Stickstoff oder CR4'", wobei R4'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, Z Stickstoff oder CR5"', wobei R5'" Wasserstoff oder Methyl, bedeutet, jedoch nur einer der Reste R3'", R4'" und R5'" eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung hat, undR1 '"and R2"' independently of one another are hydrogen or methyl or together pentamethylene, W is nitrogen or CR3 "', where R3'" is hydrogen or methyl, Y is nitrogen or CR4 '", where R4'" is hydrogen or methyl, Z is nitrogen or CR5 "', where R5'" is hydrogen or methyl, but only one of the radicals R3 '", R4'" and R5 '"has a meaning other than hydrogen, and
X'" Chlor bedeuten.X '"mean chlorine.
10. Verfahren zur Herstellung der Komplexverbindungen nach den Ansprüchen 6, 7, 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung E3RuX3, E3RuX'3, E3RuX"3 bzw. E3RuX'"3, worin E einen Thioether, vorzugsweise Ethylphenylthioether, und X, X', X" bzw. X"' die in den Ansprüche 6, 7, 8 bzw. 9 angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Heterocyclus A, A', A" bzw. A"' der in den Ansprüchen 6, 7, 8 bzw. 9 angegebenen Bedeutung umsetzt.10. A process for the preparation of the complex compounds according to claims 6, 7, 8 or 9, characterized in that a compound E 3 RuX 3 , E 3 RuX ' 3 , E 3 RuX " 3 or E 3 RuX'" 3 , wherein E is a thioether, preferably ethylphenylthioether, and X, X ', X "or X"' have the meanings given in Claims 6, 7, 8 or 9, with a heterocycle A, A ', A "or A "'the meaning given in claims 6, 7, 8 and 9.
11. Arzneimittelzubereitungen enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindungen nach einem der Anspruch 6 bis 9.11. Pharmaceutical preparations containing one or more complex compounds according to one of claims 6 to 9.
12. Sterile wäßrige Lösungen enthaltend eine oder mehrere Komplexverbindüngen nach einem der Ansprüche 1 bis 9.12. Sterile aqueous solutions containing one or more complex compounds according to one of claims 1 to 9.
13. Verwendung der in den Ansprüchen 6 bis 9 angegebenen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen zur Behandlung von Krebskrankheiten.
13. Use of the compounds specified in claims 6 to 9 for the manufacture of pharmaceutical preparations for the treatment of cancer.
14. Verfahren zur Behandlung von Krebskranken, umfassend die Verabreichung einer Menge einer Arzneimittelzubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 11 oder einer Lösung nach Anspruch 12, die ausreichend ist, die mit der Krebstherapie verbundenen Schmerzen und Leiden zu erleichtern.A method of treating cancer patients, comprising administering an amount of a pharmaceutical preparation according to any one of claims 1 to 5 and 11 or a solution according to claim 12 sufficient to relieve the pain and suffering associated with cancer therapy.
15. Arzneimittelzubereitung umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Trägerstoff und 0,1 bis 99,5 Gewichtsprozent von mindestens einer in den Ansprüchen 1 bis 5 genannten Komplexverbindungen.
15. A pharmaceutical preparation comprising a pharmaceutically acceptable carrier and 0.1 to 99.5 percent by weight of at least one of the complex compounds mentioned in claims 1 to 5.
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|---|---|---|---|
| CH03595/84-6 | 1984-07-24 | ||
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| US6979681B2 (en) | 1999-10-27 | 2005-12-27 | University Court, The University Of Edinburgh | Half-sandwich ruthenium (II) compounds comprising nitrogen containing ligands for treatment of cancer |
| US6936634B2 (en) | 2000-06-30 | 2005-08-30 | The University Court, The University Of Edinburgh (Uk) | Ruthenium (II) compounds for use in the therapy of cancer |
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| EP0188585A1 (en) | 1986-07-30 |
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