DE1922280B2

DE1922280B2 - l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5Hdibenzo [a,d] -cyclohepten-N-oxid und dessen Säureadditionssalze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Präparate

Info

Publication number: DE1922280B2
Application number: DE1922280A
Authority: DE
Inventors: Emilio Dr. Reinach Kyburz; Hans Dr. Basel Spiegelberg
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1968-05-03
Filing date: 1969-04-30
Publication date: 1979-05-03
Also published as: DE1922280C3; AT296956B; GB1274261A; NL6905705A; AT296955B; IE33452L; NL161439B; AT299153B; NO125628B; AT296957B; AT294036B; AT296959B; BE732328A; MY7300181A; AT297679B; ES366688A1; CH513807A; FR2007772A1; IL32058A0; CH513808A

Description

a) I -Methyl-S-ß'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid oder 1 -MethyI-5-(l '-Hydroxy-S'-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid dehydratisiert oder daß man

b) eine Verbindung der Formeln

CH,

(D

(H)

CHCH₂CH₂ N(CH₃J₃A" CH₃

(III)

CH CH—CH2

10

15

20

25

30

35

5H-dibenzo[a,d]cyclohepten und lO,11-Dihydro-5-(3-di-

methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten (Amitriptylin), Auch entsprechende N-oxide sind bekannt, z. B. 5-(3-dimethylaroinopropyliden)-5H-di benzo[a,d]cyclohepten-N-oxid und 10,11-Dihydro-

S-iS-dimethy'aminopropylidenJ-SH-dibenz^a.dJcyclo-

hepten-N-oxid.

Es wurde überraschend gefunden, daß das 1-Methyl-S-iS'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzoia.dJ-cycIohepten-N-oxid sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung durch eine beträchtlich erhöhte antidepressive Wirkung und verminderte Toxizität sich auszeichnen. Als besonders vorteilhaft ist die nur geringfügige anticholinergische Wirkung zu erwähnen. Diese Verbindungen zeichnen sich außerdem durch vielfältige Wirkungen auf das Nervensystem aus. So sind adrenolytische, antihistaminartige und lokalanästhetische Wirkungen festgestellt worden.

Die vorliegende Erfindung betrifft somit das neue l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo-[a.dl-cyclohepten-N-oxid sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung einschließlich geometrische und optische Isomere dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, sowie pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) I -Methyl-S-ß'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid oder 1-Methyl-5-(1'-Hydroxy-3'-dimethyIaminopropyl)-5H- dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid dehydratisiert oder daß man

b) eine Verbindung der Formeln

45

50

in denen Z ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellt, mit Dimethylhydroxylamin behandelt, oder daß man

c) l-Methyl-5-(3-N-hydroxy-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten methyliert oder daß man

d) 1 -Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohcpten oxidiert,

wonach man gegebenenfalls die geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.

3. Pharmazeutisches Präparat, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1. eo

CHCH₂CH₂Z CH₃

CHCH₂CH₂N(CH₃J₃A-CH₃

(Hl)

CH-CH=CH₂

5H-Dibenzo[a,d]cyclophetene und 10,11-Dihydro-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene mit einer basischen Seitenkette in 5-Stellung sind bereits als Psychopharmaka bekannt, z.B. l-Methyl-5-(3-methylaminopropyliden)- in denen Z ein Halogenatom oder einen substituierten Sulfonyloxyrest und A das Anion einer Säure darstellt, mit Dimethylhydroxylamin behandelt, oder daß man

l-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten methyliert oder daß man

d) I -Methyl-S-p'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzo[a,d]cyclohepten oxiden,

wonach man gegebenenfalls die geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren aus einem erhaltenen Isomerengemisch isoliert und gegebenenfalls eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt

Die Dehydratisierung von l-MethyI-5-(3'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-SH-dibenzoia.dJcycIohepten-N-ojcid bzw. l-MethyI-5-(l'-Hydroxy-3'-diinethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid gemäß Alternative a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zweckmäßig unter Verwendung von Mineralsäure, wie Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, durchgeführt, wobei in wasserfreiem oder wäßrigem Medium gearbeitet werden kann. Vorzugsweise wird die Dehydratisierung in äthanolischer Salzsäure bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches ausgeführt Sie gelingt jedoch auch durch Erwärmen, z. B. bei 50⁰C bis Ruckflußtemperatur, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, mit einem hochsiedenden, wasserfreien Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid. Andere übliche Wasserabspaltungsmittel können ebenfalls eingesetzt werden, z. B. Essigsäureanhydrid oder Schwefelsäure. Die Temperatur liegt zweckmäßig zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches.

Zur Herstellung von l-MethyI-5-(3'-dimethyIaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzc{a,d]cyclohepten-N-oxid setzt man das entsprechende tricydisehe 5-Keton z. B. mit Dimethylaminopropylmagnesiumchlorid um und hydrolysiert anschließend das Reaktionsprodukt zum l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyIiden)-5H-dibenzo-[a,d]cyclohepten. Dieses wird anschließend wie nachstehend beschrieben N-oxidiert.

Das 1 -Methyl-5-(1 '-Hydn.'.xy-S'-ci.nethylaminopropylJ-äH-dibenzofa.dJcyclohepteci-N-oxid erhält man beispielsweise dadurch, daß man aas en prechende tricyclische 5-Keton mit Äthylmagnesiumbromid umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert. Die entstandene 5-Hydroxy-5-Äthyl-Verbindung wird mit Acetylchlorid dehydratisiert und anschließend mit Ameisensäure und Wasserstoffperoxid behandelt. Es entsteht eine 5-Hydroxy-5-(l-hydroxyäthyl)-Verbindung, welche mit wäßriger Schwefelsäure zu der entsprechenden 5-Acetyl-Verbindung dehydratisiert wird. Durch Behandeln mit Formaldehyd und Dimethylamin-hydrochlorid erhält man eine 5-(Dimethylaminopropionyl)-Verbindung, die nach Reduktion mit Natriumborhydrid in das entsprechende Carbinol l-Methyl-5-(l'-Hydroxy-S'-dimethylaminopropylJ-SH-dibenzofa.djcyclohepten übergeht Dieses wird anschließend, wie nachstehend beschrieben, N-oxidiert.

Die Oxidation von l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyl)-5-hydroxy-5H-dibenzo[a,djcyclohepten und l-Methyl-5-(l'-hydroxy-3'-dimethylaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten kann z. B. durch Behandeln mit Wasserstoffperoxid in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, bei etwa Zimmertemperatur bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.

Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens (Alternative b)) besteht darin, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln I₁ Il oder ItI mit Dimethylhydroxylamin behandelt.

In der obigen Formel I stellt Z bevorzugt ein Chloroder Bromatom dar. Substituierte Sulfonyloxyreste Z sind vor allem niedere Alkylsulfonyloxyreste, wie Mesyloxy; Phenylsulfonyloxyreste; niedere Alkylphenylsulfonyloxyreste, wie Tosyloxy; oder Phenyl-niedere Alkylsulfonyloxyreste wie Phenylmesyloxy. Das Anion A leitet sich bevorzugt von einer anorganischen Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, ab. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln I, II und III mit Dimethylhydroxylamin wird zweckmäßig in einem geschlossenen Gefäß bei erhöhter Temperatur, beispielsweise bei etwa 50 bis 175°C vorgenommen. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Benzol oder Tg-üoI erfolgen. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines Oberschusses an Dimethylhydroxylamin. Bei Umsetzung von Verbindungen der Formel I dient dieser Oberschuß als säurebindendes Mittel. Auch andere säurebindende Mittel können indes eingesetzt werden, z.B. wasserfreies Kaliumcarbonat Die Verbindungen der Formel III werden vorzugsweise in Gegenwart einer metallorganischen Verbindung, z. B. in Gegenwart von Phenyllithium oder einer Grignard-Verbindung, umgesetzt Besonders vorteilhaft ist die Verwendung einer Grignard-Verbindung.

Die Ausgangsverbindung der Formel I läßt sich beispielsweise wie folgt herstellen: Das entsprechende tricyclische 5-Keton wird mit einem Methoxypropylmagnesiumhalogenid umgesetzt und anschließend hy- drolysiert Nach Dehydratisierung des entstehenden Carbinols und Behandeln des entstandenen Produktes mit einem Halogeniert ^smittel (bzw. nach Hydrolyse mit einem Sulfonylierungsmittel) erhält man die entsprechenden Ausgangsverbindungen der Formel I.

Das ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbare quaternäre Salz der Formel II kann durch Quaternisieren der entsprechenden Amino-, Monomethylamino- oder Dimethylamine-Verbindung mit einem Methylierungsmittel, wie MethyJchlorid, Methylbromid, Methyl- jodid oder Dimethylsulfat erhalten werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III ist z. B. durch Umsetzen mit einer Allyl-Grignardverbindung aus dem entsprechenden Acyclischen 5-Keton erhältlich.

Nach einer anderen Ausführungsfcrni des erfindungsgemäßen Verfahrens (Alternative c)) wird 1-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropyliden)-5H-di- benzo[a,d]cyclohepten methyliert. Die Methylierung kann durch Behandeln mit einem üblichen Methylie rungsmittel, z. B. Methyljodid, Methyltosylat oder Di methylsulfat, vorzugsweise bei einer Temperatur von ca. 15 bis 75⁰C, durchgeführt werden.

Das als Ausgangsmaterial dienende 1-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methjiaminopropyl)-5H-dibenzo[a,d]- cyclohepten kann z. B. durch folgende Reaktionskette gewonnen werden:

l-Methyl-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-5-on wird mit einem Methylbenzylaminopropyl-magnesiumhalogenid umgesetzt. Nach Hydrolyse des entstandenen Addi tionsproduktes, z. B. mit gesättigter Ammoniunichlorid- lösung, wird das erhaltene 5-Carbinol mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt. Die so erhaltene 5-Hydroxy-5-[3-(methy!-carbäthoxy-amino)-propyl]- Verbindung wird nun mit Mineralsäure erhitzt, z. B. mit ätha- nolischer Salzsäure, wobei die entsprechende 5-(3-methylamino-propyliden)·Verbindung entsteht. Das Reaktionsprodukt kann nun bei ca. 0°C mit Benzoylperoxid behandelt werden, z. B. in einem organischen Lösungsmittel, wie Äther oder Chloroform. Die so erhaltene Methylbenzoyloxy-amino-propyliden-Verbindung kann durch einfaches Vsrseifen mit Alkali z. B. äthanolischer Kalilauge, in das gewünschte 1-Methyl-5-(N-hydroxy-N-methylaminopropylJ-SH-dibenzota.dJcyclohepten

übergeführt werden.

Die nach Alternative d) des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführte N-Oxjdatjon von 1-Methyl-S-ß'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenzota.dJcyclohepten kann wie folgt durchgeführt werden:

Als Oxidationsmittel dienen verschiedene, Sauerstoff leicht abgebende Verbindungen, wie z.B. organische Peroxide, z. B. monosubstituierte organische Peroxide, wie Alkylhydroperoxide mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie t-Butylhydroperoxid, sowie phenyl-substituierte Derivate von Alkylhydroperoxiden mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, wie Cumylhydroperoxid. Der Phenylsubstituent kann gegebenenfalls einen weiteren Substituenten, z. B. Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen oder Halogen, tragen. Als Oxidationsmittel können auch verschiedene anorganische Oxidationsmittel verwendet werden, z. B. Wasserstoffperoxid; Ozon; Hypochlorite, wie Natrium-, Kalium- oder Ammoniumhypochlorit; Peroxymono- und Peroxydischwefelsäure. Bevorzugt ist die Verwendung von Wasserstoffperoxid. Die Oxidation erfolgt mit Vorteil in einem Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol, Äther, Benzol oder Chloroform und bei einer Temperatur zwischen etwa —50 und +100°C Nach dem Aufarbeiten in üblicher Weise unter Entfernung des überschüssigen Oxidationsmittels erhält man das erfindungsgemäße 1 -Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid. Letzteres wird zweckmäßig in Form eines Säureadditionssalzes gewonnen.

Das erfindungsgemäße l-MethyI-5-(3'-dimethylami nopropylidenJ-SH-dibenzofa.dJcyclohepten-N-oxid und dessen Salze können in ihre geometrischen Isomeren, d. h. λ- bzw. ^-Isomeren, getrennt werden. Die Trennungsmethoden sind an sich bekannt. Bevorzugt trennt man die geometrischen Isomeren durch fraktionierte Kristallisation der Säureadditionssalze aus einem Lösungsmittel, z. B. Aceton oder aus einem Lösungsgemisch, z. B. Methanol/Diäthyläther.

Das erhaltene l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid und dessen Salze liegen als Racemate vor. Ein Racemat kann in seine optischen Isomeren in an sich bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung mit optisch aktiven Säuren, wie Weinsäure oder CamphersulfosäU'e, und anschließende Kristallisation, aufgetrennt werden.

Die Trennung der geometrischen und bzw. oder optischen Isomeren kann auch auf einer Zwischenproduktstufe vorgenommen werden, so daß in dieser Weise das erfindungsgemäße Verfahren mit geometrisch bzw. optisch einheitlichen Alisgangsmaterialien ausgeführt wird.

Das erfindungsgemäße l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-oxid hat basischen Charakter und kann in Säureadditionssalze übergeführt werden. Solche Salze sind beispielsweise diejenigen mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Maleinsäure und Weinsäure, oder mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure. Die Säureadditionssalze sind kristalline, feste Substanzen, die in Wasser löslich, in polaren Lösungsmitteln, wie Methanol und Äthanol, etwas weniger löslich und in nichtpolaren Lösungsmitteln, wie Benzol, Äther und Petrolä'.her, relativ unlöslich sind.

Zum Nachweis der vorteilhaften Eigenschaften des erfindungsgemäßen 1 -Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,ü]cyclohepten-N-oxids gegenüber ähnlichen vorbekannten Verbindungen wurden folgende Verbindungen getestet:

l-MethyI-5-(3'-dimethylaminopropyliden)-SH-dibenz^a.dJcyclohepten-N-oxid-hydrochlorid (ein Produkt gemäß der Erfindung) Produkt A l-Methyl-5-(3-methylaminopropyIiden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-hydrochlorid
(vorbekanntes Produkt aus der britischen Patentschrift 10 34931) ProduktB 10,11 -Dihydro-5-(3-dimethylaminopropyliden)-SH-dibenzofa.djcyclohepten-hydrochlorid
(Amitriptylin-hydrochlorid; vorbekanntes Produkt aus der britischen Patentschrift 8 58 187)

Produkt C

5-(3-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-N-oxid-hydrochlorid
(vorbekanntes Produkt aus der französischen Patentschrift 14 47 508) Produkt D

lO.ll-Dihydro-S-p-dimethyla.ninopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-N-ox.d-hydrochlorid (vorbekanntes Produkt aus der französischen Patentschrift 14 47 508) Produkt E

Antidepressive Wirkung

Zum Nachweis der antidepressiven Wirkung wurden Gruppen von je 5 Ratten das zu prüfende Präparat in drei Dosen von je 50 mg/kg p. o. (zweimal am Vortage, einmal am Versuchstag) appliziert. Sechs Stunden nach der letzten Verabreichung erhielten die Tiere 20 mg/kg 2-Hydroxy-2-äthyl-3-isobutyl-9,l 0-dimethoxy-1,2,3,4,6,

7-hexahydro-11 bH-benzo[a]chinolizin-hydrochlorid subcutan injiziert. Die gleiche Dosis wurde einer Gruppe von 5 nicht vorbehandelten Ratten verabreicht. Die Bewertung umfaßt zentrale und periphere Symptome, wie sie für tricyclische Antidepcessiva charakteristisch sind [vgl. Ann. N. Y. Acad. Sei. 96, 279 (1962)1 Beobachtet wurde insbesondere die Motihtät (klettern), Reizempfindlichkeit, suchendes Verhalten, sowie die Aufhebung der Ptosis. Diese Veränderungen wurden nach einem Bewertungsschema in Zahlen ausgedrückt.

Die in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen zeigten in diesem Test eine starke antidepressive Wirkung, die sich in stark erhöhter, charakteristischer Motilität, Reizempfindlichkeit, suchendem Verhalten sowie vollständiger Aufhebung der Ptosis äußerte. Die angegebenen Prozentzahlen beziehen sich auf den mit Amitriptylin erhaltenen Wert (Amitriptylin=100%).

Tabelle 1

Produkt Wirksamkeit in % der

Wirksamkeit von Amitnptylin

A 140

B 230

C 100 (definitionsgemäß)

D 91

E 67

Anticholinerge Wirkung (Nebenwirkung)

Die geringe anticholinergische Wirkung kann durch das Ausbleiben der Salivationshemmung an Kaninchen festgestellt werden: Bei Kaninchen in leichter Urethannarkose wurde durch Pilocarp^:n-Injektion (5 mg/kg s. c.)

die Salivation gesteigert und die Speichelmenge in 5-Minuten-lintervallen gemessen. Die durch i. v. Verabreichung der Prüfsubstanz hervorgerufene Hemmung der Salivatic'ii wurde in % der Salivation von Tieren, die nur Pilocarpin erhielten, ausgedrückt. Die Ergebnisse gehen aus di:r nachstehenden Tabelle 2 hervor.

Tabelle 2	Salivationshemmung %	I mg/kg i v.
Produkt	3 mg/kg i- v.	Priifsubstan/
	Prüfsubstanz	3
	14
Λ	60
B	96	100
C		59
D
V.

Die obigen Daten besagen, daß die erfindungsgemäße :<> Verbindung A gegenüber den vorbekannten Verbindungen B bis E eine starke antidepressive Wirkung hat. die nur von der Verbindung B übertroffen wird. A hat darüber hinaus den Vorteil einer besonders niedrigen anticholinergen Wirkung; sie ist diesbezüglich den vor- :> bekannten Verbindungen B bis E weitaus überlegen.

Die erfindungsgemäßen Produkte können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, z. B. orale oder parenterale so Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorgiinischen inerten Trägermaterial, wie Wasser. Gelatine. Milchzucker. Stärke, Magnesiumstearat. Talk, pflanzliche Öle, Gummi arabicum, PoIyalkylenglykole und Vaselin enthalten. Die pharmazeuti- ü sehen Präparate können in fester Form. z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen. Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-. Stabilisierungs-, Netz- oder Emulsiermittel. Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

Zweckmäßige pharmazeutische Dosierungsformen enthalten ca. I bis 200 mg einer Verbindung der Formel I. Zweckmäßige orale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0,1 mg/kg pro Tag bis etwa 5 mg/kg pro Tag. Zweckmäßige parenterale Dosierungsbereiche liegen bei etwa 0.01 mg/kg pro Tag bis etwa 0,5 mg/kg pro 5n Tag. Es können indessen die erwähnten Bereiche nach oben oder nach unten ausgedehnt werden, je nach individuellem Bedarf und Vorschrift des Fachmannes.

B e i s ρ i e I 1

1.9 g 1 -Methyl-S-^'-dimethylaminopropylidenJ-SH-dibenz[a,d]cyclohepten (Isomerengemisch 1:1) werden bei 0°C in 20 ml Methanol gelöst und mit 2,25 g 30%iger wäßriger Wasserstoffperoxidlösung versetzt. Man rührt anschließend noch 16 Stunden bei 50° C. Der Überschuß an Wasserstoffperoxid wird durch Zugabe von Platinschwarz zerstört Nach der Filtration wird mit methanolischer Salzsäure auf pH 2 gestellt und unter stark vermindertem Druck bei 20° C 30 Minuten getrocknet Der Rückstand wird aus Methanol-Äther kristallisiert.

Man erhält das l-MethyI-5-(3'-dimethyIaminopropy-Iiden)-5H-dibenzc>[a^f]cyclohepten-N-oxid-hydroch!orid vom Smp. 179 bis 180°C.

Das als Ausgangsverbindung verwendete I-Methyl-

S-P'-dimethylaminpropylidenJ-SH-dibenzta.dJcyclohepten kann wie folgt hergestellt werden:

22,2 g 1-Methyl-10,1 l-dihydro-5H-dibenzo(a,d]cyclohepten-5-on werden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst, mit 17,8 g Bromsuccinimid versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Nach dem Erkalten wird die Lösung von dem gebildeten Succinimid filtriert und eingedampft. Es hinterbleibt 36,7 g eines dicken Öls, das in 100 ml Äthanol gelöst wird, mit einer I .ösung von 20 g Kaliumcarbonat in 30 ml Wasser versetzt und 2 Stunden am Rückflußkühler erwärmt wird. Die klare Lösung wird zur Trockene eingedampft, der Rückstand in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Methylenchloridlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende I -Methyl-SH-dibenzofa.dJcycloheptcn-S-on schmil/t nach Umkristallisieren aus Äthanol bei 84 bis 85" C.

20 g Gilman-Legierung werden mit 40 m! trockenem Äther überdeckt und mit 0,5 ml Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen hat. wird eine Lösung von 80 ml l-Chlor-3-dimethylaminopropan in 360 ml trockenem Äther derart zugetropft, daß das Reaktionsgemisch beim Sieden gehalten wird. Es wird noch 5 Stunden unter Rückflußbedingungen bei 45°C gerührt Dann wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und im Laufe einer Stunde ein·: Lösung von 43,6 g l-Melhyl-5H-dibenzo[a,d]cyclohepten-5-on in 820 ml trockenem Äther zugegeben. Anschließend wird noch 17 Stunden an Rückfluß gekocht und gerührt. Nach ca. 12 Stunden wird nochmals mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung zerlegt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene I -Methyl-S-p'-dimethylaminopropylJ-S-hydroxy-5H-dibenzo[a.d]cyclohepten wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert und schmilzt dann bei 141 bis 143° C.

10 g l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyl)-5-hy-

droxy-5H-dibenzo[a,d]cyclohcpten und 100 ml 3%ige äthanolische Salzsäure werden 3 Stunden unter Rückflußbedingungen erwärmt und anschließend zur Trockene eingedampft. Das zurückbleibende 1-Methyl-S-P'-dirnethylaminopropylidenJ-SH-dibenzofa.d^ycloheptenhydrochlorid schmilzt nach Umkristallisation aus Äthanol-Äther bei 185-195°C (Gemisch der *- und jMsomeren). Die freie Base siedet bei 158°C unter 0,01 mm Hg.

Beispiel 2

Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

1 -Methyl-5-(3'-dimethy!aminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]cyc!o-

hepten-N-oxid-hydrochlorid 28,05 g

Milchzucker UOg

Maisstärke 5735 g

Talkum 3,40 g

Magnesiumstearat 0,6 g

200,00 g

Die Ingredienzien werden innig miteinander vermischt und zu Tabletten von je 200 mg gepreßt. Anschließend werden sie mit Äthylcellulose und Carbowax überzogen.

Claims

Patentansprüche;

t.l-Methyl-5-(3'-dimethylaminopropyIiden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-N-oxid sowie Säureadditionssalze dieser Verbindung. ■ 2. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-

5-(3'-dimethylaminopropyliden)-5H-dibenzo[a,d]-cyclohepten-N-oxid von Säureadditionssalzen dieser Verbindung, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise