DE1958533A1 - Substituierte Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
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Description
**#«·*. 19585 Π"
Dr wSchalk,DipWng.P.Wirth
Sandoz AG. ' DipUng.G-Dannenberg
Basel ^%S£%A Case oOQ-6248
Substituierte Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel Ih, worin
R1 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R? für Wasserstoff,
Methyl oder alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, R^, Wasserstoff, Hydroxy oder /lkanoyloxy mit 2-4
Kohlenstoffatomen darstellt und Z die Ringe A und B sowie daran befindliche Substituenten bedeutet und durch
die Formelbilder Zl bis Z9 wiedergegeben ist, in denen R1-Wasserstoff,
Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2-4-Kohlenstoffatomen
bedeutet, R^- für Wasserstoff, 6a-Methyl oder
7a-Methyl steht, R Wasserstoff oder Methyl darstellt
und Rn Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist, mit der
Massgabe, dass - falls die Ringe A und B durch das Formelbild
Zl wiedergegeben werden, wobei Rg für Wasserstoff.
steht, sowie R0 und R_, welche gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten - R^ dann Wasserstoff darstellt.
Die Erfindung betrifft ferner, als spezielle Gruppe
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- 2 - 600-6248
innerhalb der Verbindungen der Formel Ih, die Verbindungen der Formel Ih*, worin R, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoff
atomen bedeutet, R für Wasserstoff, Methyl oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, R. Wasserstoff,
Hydroxy, oder ?-lkanoyloxy mit 2-4 Kohlenstoffatomen
darstellt und Z die Ringe A und B sowie daran befindliche Substitnenten bedeutet und dureh die Foriaelbilder
Zl bis Z9 wiedergegeben ist* in denen R5- Masserstoff,
Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl ajit 5-7
Kohlenstoffatomen oder /Ikanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatoroen
bedeutet» R,- für Wasserstoff s 6a-l3eti^-1 oder 7<^-Metnyl
steht, R_ Wasserstoff oder Methyl darstellt und Rg Wasserstoff,
Fluor, Chlor oder Methyl ist* mit der Massgaoe^
dass - ^ i
1) falls die Hinge A und B durch die Foreelbilder
Z^, Z6, Wi oder ZS wiedörgeg«i5en sind, wobei
für Wasserstoff steht, R_ M£ssers«3,fr oder
llkaiM^l mit 2-& Kcä.lenst<rffeisten te--l3utet;
- 3 - 600-62>t
f Iö5 85 33
2) falls die Ringe A und B durch das Formelbild Zl wiedergegeben sind, wobei IL- und R^ für Wasserstoff
stehen -, R? dann Methyl darstellt,
3) falls die Ringe A und B durch das Formelbild Zl
wiedergegeben sind, wobei R^. für Wasserstoff steht,
R und Rc» welche gleich oder verschieden sein
können, Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten -, R^, dann für Wasserstoff steht,
Die Erfindung betrifft schliesslich, als spezielle Gruppe
innerhalb der Verbindungen der Formel Ih, die Verbindungen der Formel Is, worin R1 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen
bedeutet, R2 für Wasserstoff oder Alkanoyl mit
2-4 Kohlenstoffatomen steht und Zs für die Ringe A und B sowie daran befindliche Substituenten steht und
1) durch das Formelbild Z6s wiedergegeben ist,
2) durch'das Formelbild Z4s wiedergegeben ist, wobei
für Wasserstoff oder Methyl steht,
3) durch das Formelbild Z7s wiedergegeben ist, wobei Rf für Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4
PS
Kohlenstoffatomen steht,
4) durch das Formelbild Z8s wiedergegeben ist, oder
ORIGINAL INSPECTED 009824/20U
5) durch das Formelbild Zl's wiedergegeben ist,
wobei FL Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoff atomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen
oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gewisse Ringstrukturen A und B von Verbindungen der Formeln Ih'und Is, welche durch die Formelbilder Z bzw.
Zs wiedergegeben werden, können durch die Reaktionsbedingungen angegriffen werden, unter denen man entweder die
bei der letzten Stufe verwendeten Ausgangsprodukte herstellt, oder bei der letzten Stufe selbst arbeitet. Es ist daher
ein bevorzugtes Merkmal der Erfindung, diejenigen Z- bzw. Zs-Strukturen, die durch die oben erwähnten Reaktionsbedingungeii
angegriffen werden konnten, durch übliche
Schutsgruppen, welche unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen stabil sind, zu schützen. Entsprechend geschützte
Gruppen lassen sich ohne weiteres in bekannter Weise in die
gewünschten Z- oder Zs-Strukturen überführen. Bei den
Im folgenden beschriebenen Umsetzungen können die Z- und
Zs-Strukturen usher in den Fallen^ in denen entsprechend
geschützte Porten möglieh sind, in ungeschützter oder vorzugsweise
geschützter Forra vorliegenj wenn nichts anderes
gesagt ist.
Ö03824/2S14
- 5 - 600-6248
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen
der Formel Ih' ist dadurch gekennzeichnet, dass man
a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ip, worin R, , Rl, Z und die weiteren Massgaben der
Definition gemäss Formel Ih' entsprechen und Rp
für Wasserstoff oder Methyl steht, Verbindungen der Formel V, worin R , R , R^,, Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Ip entsprechen,
R' und R-JA* welche gleich oder verschieden sein können,
für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen
mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Ring bilden, R. für Alkyl mit 1-3
Kohlenstoffatomen steht und Y eine nucleofuge Abspal tgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid
in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ir, worin R,, Z und die weiteren Massgaben der Definition
gemäss Formel Ih' entsprechen, und ferner die Bedingung gilt, dass R,- nicht für Wasserstoff steht,
R' sowie Β.ί die gleiche Bedeutung besitzen wie R und
Rk, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten
in den Stellungen J, l6a und 17ß, d.h. der Substituenten
"0^, Rj. und -OR', für /*lkanoyloxy mit 2-4 Kohlenstoffatomen
steht, Verbindungen der Formel Ig, worin R1, Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss
009824/2014
- 6 - 600-624
^958533
Formel Ih' entsprechen und R'' sowie R^1 die gleiche
Bedeutung haben wie R? und R^,, wobei jedoch zumindest
einer der Substituenten in Stellung 3, l6a und 17β für
Hydroxy steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyliert, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Iq, worin R,, R^, Z und die weiteren Massgaben der Definition
gemäss Formel Ih' entsprechen, Verbindungen der Formel In, worin R , R^,, Z und die weiteren Massgaben
der Definition gemäss Formel Ih' entsprechen, mit einem Methylierungsmittel umsetzt,
und geschützte Z-Strukturen in ungeschützte Z-Strukturen
überführt *
Die Erfindung oetrifft ferner Verfahren zur Herstellung
von Verbindungen der Formel Is, dadurch gekennzeichnet, dass man
as) zur Herstelllang von Verbindungen der Formel Ips* worin
R , Zs und die weiteren Massgaben der Definition gemäss
Formel Is entsprechen. Verbindungen der Formel Vs, worin
Η,.» Zs land die weiteren Massgaben der Definition gemäss
Formel Is entsprechen^ Rl und H^ 1* welche gleich oder
verschieden sein MSnnen, für Alkyl mit 1-J Kohlenstoffatomen
stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatora
einen Pyrrolidino- oder Piperidino-Bing bilden, R,Q
INSPECTED
- 7 - . 600-62f § 5 g
Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y
eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten
Lösungsmittel umsetzt, oder
bs) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Isr,
worin R und Zs der Definition gemäss Formel Is entsprechen, und ferner die Bedingung gilt, dass
R nicht für Wasserstoff steht, R' die gleiche Bedeutung hat wie R_ , wobei jedoch zumindest
einer der Substituenten Rc und R' Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der
Formell Isg, worin R und Zs der Definition gemäss
Formel Is entsprechen, R'1 die gleiche Bedeutung
cS
hat wie R , wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R'' und R für Wasserstoff steht,
eiS z>
mit einem Acylierungsmittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyllert,
und geschütz-te Zs-Strukturen in ungeschützte Zs-Strukturen
überführt.
Beim Verfahren a) kann das komplexe Metallhydrid beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid sein. Die Umsetzung
lässt sich bei Temperaturen zwischen etwa -8o° und +8o°C durchführen, wobei man als inertes Lösungsmittel beispielsweise
Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden
009824/2014 original inspected
- 8 - 600-6248
kann. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch. Die nucleofuge Gruppe Y~ kann beispielsweise ein Chlor-,
Brom-, Jod-, Methansulfonat- oder p-Toluolsulfonat-Ion
sein. Beim Verfahren a) sind die Substituenten R-I0*
R' und R'' vorzugsweise jeweils gleich und stellen ^ vorzugsweise jeweils Methyl dar,
Das Acylierungsverfahren b) kann in bei der Acylierung
von Steroidalkoholen bekannter Weise durchgeführt werden. Bevorzugt wird ein Verfahren, bei welchem nur
die in Stellung 17 befindliche OH-Gruppe acyliert wird.
Bei den Verbindungen der Formel Ih1 oder Is, welche eine
Vielzahl von OH-Gruppen aufweisen, ist eine OH-Gruppe in Stellung 3 sekundär oder phenolisch, eine OH-Gruppe
in Stellung l6a sekundär und eine OH-Gruppe in Stellung 170 tertiär. Bei der /eylierung reagieren bekanntlieh
W zunächst die sekundären "^ phenolischen und sehliessllch
die tertiären Hydroxygruppen, während eine Verseifung
zunächst an den phenolischen, dann an den sekundären und schliesslicii an den tertiären Hydroxygruppen erfolgt.
Dementsprechend können je nach den zu acylierenden
Hydroxygruppen Stärke und Grad der Acylierung ausgewählt werden. Für die Acylierung in Stellung J und/oder ΐόα
lassen sich Säuren, Säurehalogenide oder Säureanhydride
der Formeln i-COOH, ACO-HaI und (ACO) O, worin A Alkyl
INSPECTED
- 9 - 600-6248
mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Hal für Brom
oder Chlor steht, sowie deren Gemische verwenden. Falls eine /cetylgruppe gewünscht wird, acylier't man vorzugsweise
mit Essigsaureanhydrid. Die Acylierung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder in einem
Ueberschuss an .Acylierungsmittel durchgeführt werden. Vorzugsweise
wird sie in Gegenwart eines Säurebindemittels, z.B. Pyridin, vorgenommen, wobei man bei Temperaturen
zwischen -10° und 500C arbeitet. Zur /cylierung aller drei
Stellungen kann man unter härteren Bedingungen arbeiten, d.h. in Gegenwart eines stark sauren Katalysators, wie
p-Toluolsulfonsäure oder Perchlorsäure. Bei Verwendung
solcher Katalysatoren kann man zusätzlich zu den oben genannten Acylierungsmitteln noch Enolacylate, vorzugsweise
Ester von "isopropenylalkohol", d.h. Isopropenylacetat,
verwenden, ille weiteren Massnahmen sind dem Fachmann geläufig.
Wie sich die gewünschte Kombination von freien OH-Gruppen und acylierten Stellungen erreichen lässt, braucht
daher nicht näher erörtert zu werden.
Für das Verfahren c) .verwendet man als Methylierungsmittel
beispielsweise ein Methylhalogenid, vorzugsweise Methyljodid. Dieses wird vorzugsweise in einem Ueberschuss,
beispielsweise zwischen etwa 1 und 50 ^equivalent Halogenid pro /equivalent des Unions der Formel In, eingesetzt.
Zu der Verbindung, welche das Anion der Formel In enthält, kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel Ih,
009824/20 1-4 ORIGfNAL INSPECTED
- Io - 600-6248
worin Rp für Wasserstoff steht, mit einer starken Base,
beispielsweise Natrium- oder Kaliumamid, in flüssigem Ammoniak oder mit Methyllithium in Diäthyläther behandelt.
Die Umsetzung mit einer starken Base kann bei Temperaturen zwischen etwa -j50° und +300C, unter Verwendung von 1 bis
1,2 Aequivalent an starker Base pro Aequivalent an Verbindungen der Formel Ih durchgeführt werden.
Die Verfahren as) und bs) lassen sich unter den für die Verfahren a) bzw. b) beschriebenen Bedingungen durchführen.
Die Isolierung der Verbindungen der Formeln Ih bzw. Is kann in bekannter Weise erfolgen.
Verbindungen der Formel V können hergestellt werden durch
Umsetzung von Verbindungen der Formel III, worin R., R_ ,Rh»
^lOiRio' Z und ^ie sonstigen Massgaben der Definition gemäss
Formel V entsprechen, mit Verbindungen der Formel VI, worin R,- obige Bedeutung besitzt und Y' die Bedeutung von
Y hat, in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Aceton, bei Temperaturen zwischen -20° und +300C.'
Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch. Verbindungen der Formel IHa, Spezialform von
Verbindungen der Formel III, worin R^, R^, R^Q,-R^0* Z"
und die sonstigen Massgaben der Definition gemäss Formel
III entsprechen, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II, worin R , R^, Z und die sonstigen
Massgaben der Definition gemäss Formel III entsprechen,
009824/20U
ORIGINAL INSPECTED
- 11 - 600-6248
mit Verbindungen der Formel IV, worin X für Lithium, Natrium, Kalium, -MgBr, -MgJ, — oder ψ- steht und
R' sowie.R1* obige Bedeutung besitzen, umsetzt und das
Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die Umsetzung kann in einem inerten Lösungsmittel, bei Temperaturen zwischen -30° und +1000C, vorzugsweise
-20° und +500C, durchgeführt werden. Die Hydrolyse kann
in bekannter Weise in einem neutralen oder basischen wässrigen Medium, beispielsweise Wasser oder einer gesättigten
Ammoniumchlorid-Lösung, vorgenommen werden. Das für die Umsetzung verwendete Lösungsmittel richtet sich
nach dem jeweiligen Metallanteil der Verbindungen der Formel IV.*Falls X für -MgBr,-MgJ oder Lithium steht,
kann man Diäthyläther oder Tetrahydrofuran verwenden. Falls X Natrium -bedeutet, lässt sich als Lösungsmittel flüssiger
/smmoniak-Diäthyläther, flüssiger Ammoniak-Tetrahydrofuran,
Dioxan, Pyridin oder Dioxan-Pyridin einsetzen. Weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch.
Zu den Verbindungen der Formel IHa kann man auch gelangen, indem man Verbindungen der Formel VIII, worin R , R^,, Z
und die weiteren Kassgaben der Definition gemäss Formel Ih'entsprechen, mit Verbindungen der Formel IX, worin
R' und R'' obige Bedeutung besitzen, unter Mannich-Reaktionsbedingungen
umsetzt.
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart von Cu+-Ionen
009824/201 U
- 12 - βοο-6248
und kleiner Mengen einer schwachen Säure, beispielsweise
Essigsäure, bei Temperaturen zwischen 10° und 80°C, vorzugsweise 50° und 700C, in einem inerten Lösungsmittel,
beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran, durchgeführt.
* Verbindungen der Formel Vs lassen sich analog herstellen,
wie die Verbindungen der Formel V*
Zu Verbindungen der Formel Vs gelangt man durch Umsetzung von Verbindungen der Formel Ills, worin R , R'_, R**, Zs
und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Vs entsprechen, mit Verbindungen der Formel VI, worin
R1 und Y1 obige Bedeutung besitzen, in einem inerten
Lösungsmittel, z.B. Aceton, bei Temperaturen zwischen -20° und +3O0C. weder Temperatur noch Lösungsmittel sind kritisch,
. Zu Verbindungen der Formel Ills kann man in analoger
Weise gelangen, wie zu Verbindungen der Formel TIIa.
Bestimmte Verbindungen der Formeln II (unter Einschluss
der zu denjenigen Verbindungen der Formel II analogen Verbindungen, die zur Herstellung von Verbindungen der
Formel Ills verwendet werden), III, IHa, VIII und IX
sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Diejenigen Verbindungen
der Formel II (unter Einschluss der zu denjenigen Verbindungen der Formel II analogen Verbindungen, die zur Her-
0Ö982W20U
ORIGINAL INSPECTED
600-6248
stellung von Verbindungen der Formel Ills verwendet
werden), III, IHa, VIII und IX, welche nicht spezifisch in der Literatur beschrieben sind, lassen sich nach
analogen Verfahren herstellen. Einige der für die Herstellung von Verbindungen der Formeln Ih und Is verwendeten
Ausgangsprodukte sind andere Verbindungen der Formeln Ih und Is.
Die Verbindungen der Formeln IV und VI sind bekannt und können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt
werden.
Verfahren zum Schutz solcher Z- und Zs-Strukturen, die
geschützt werden müssen, d.h. solcher Strukturen, die Carbonyl- und Hydroxygruppen enthalten, sind in der ,
Literatur bekannt. Vgl. beispielsweise "The Protection of Carbonyl and Hydroxyl Groups" von John F.W. Keana
in "Steroid Reactions, An Outline for Organic Chemists", Carl Djerassi, Holden-Day Inc., San Francisco (1963),
Kapitel 1.
Die Verbindungen der Formel lh stellen wertvolle Pharmazeut
ika dar. Sie eignen sich insbesondere als Fertilitätshemmer. Die Verbindungen der Formel Ih' und Is, bei
welchen Z für die Strukturen Zl bis Zj5 bzw. Zs für Zl's steht, wirken östrogen. Die Verbindungen der Formel
Ih1 und Is, bei welchen Z für die Strukturen Z4 bis Z9,
00982A/20U
- l4 - 600-6248
bzw. Zs für die Strukturen Z4s bis Z8s steht, wirken
progestatlonal.
Die täglich zu verabreichende Dosis liegt zwischen etwa · 0,01 und 10 mg. Geeignete Dosen für innere Verabreichung
liegen zwischen etwa 0,005 und Io mg, im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel,
Eine bevorzugte Verbindung ist 17a-Propadienylöstra-4-en-3ß,17ß-diol.
Eine pharmazeutische Zubereitung - z.B* eine Kapsel mit
den erfindungsgemässen Verbindungen als Wirkstoff kann folgendermassen formuliert sein: 2,5 Gw.-Teile
lTa-Propadienylöstra-^-en-^lTß-diol, 2 Gw.-Teile
Tragacanth, 8? Gw.-Teile Lactose, 5 Gw.-Teile Maisstärke,
3 Gw.-Teile Talk, 0,5 Gw.-Teile Magnesiumstearat„
Die in den folgenden Beispielen angegebenen NMR-Spektren
wurden bei 60 Megahertz gemessen in CDCl-,-Lösung,
unter Verwendung von Tetramethylsilan als Standard.
009824/2014 OFIiGiNAL INSPECTED
600-6248
CH=C=CH
Ih
Zl
R1-O
00982A/20U ORIGINAL INSPECTED
600-6248
7 ι Η
Z6
Z7
Z8
982A/20 U
600-6248
- - -CH=C=CH,. I---R.,
Ih1
OR
2s
--CH=C=CH,
Zs
Is
Z6s
Z4s
009824/2QU
6Ό0-6248
R'a0 H
Z7s
Z8s
Zl's
OR
2p --CH=C=CH2
IP
OO 9 824/2 OU
600-6248
CH=C=CH,
Ir
CH=C=CH,
'-nil
R4 Ig
CH=C=CH,
Iq
00982W201U
600-6248
R Γ
1X
J^-CH-C-CH2
OH
CH=C=CH,
B H
Zs
In
Ips
< CH=C=CH,
Isr
00982W20U
CH=C=CH,
A B
Zs
Isg
II
III
ORiGiNAL INSPECTED
009824/20U
600-6248
R'
10
10
R1 '
10
IHa
yR[o
Rio Ills
R1
10
10
1 · 10 IV
K10 rt10
009824/2014
600-0248
-ν/ 1ο
ρ ' ρ ' ι
R10 R10
Vs
VI
VIII
HO-CH2-I
Rio
Ίο
IX
00982A/201
- 24 - 600-6248
Beispiel 1; 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra- 1,3, 5(10)-trien-17ß-ol
trien-17ß=ol_
Ein Gemisch aus 15,8 g rTa-Aethinyl-jJ-methoxyöstral,3,5(10)-trien-17ß-ol,
15,0 ml Dimethylaminomethanol, 500 mg Kupfer-I-chlorid, 8,5 ml Eisessig und 125 ml
Dioxan wird 5 Stunden auf 700C gehalten. Anschliessend
wird Eiswasser zugesetzt, der pH auf 10 eingestellt und die Titelverbindung mit /ether extrahiert. Es bleibt
ein Schaum zurück mit [α] - "8,84 (c = 1, CHCl,).
(3- ■ -1- "
b)
trien-17P-ol-methjodid
Ein Gemisch aus 10,0 g des obigen Verfahrensproduktes, * 290 ml Aceton und 87 ml Kethyljodid wird 24 Stunden auf
O0C gehalten. Das gewünschte Produkt fällt in kristalliner
Form aus und wird durch Filtration isoliert, Smp: 237-239°C.
°) 17a-?ropadienyl-3;methoxyöstra-l,3,5j[102-trien-17ß-ol
Eine Suspension von j5,OO6 g des oben erhaltenen Ver-)
fahrensproduktes in 65 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei -75°G mit 11,25 ml einer 0,525 molaren Lithium-
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aluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung versetzt. Nach
2-stündigem Rühren bei -100C erhält man eine klare Lösung, die über Nacht auf Raumtemperatur gehalten wird.
Man kühlt auf 00C ab, setzt gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung
zu und extrahiert die Titelverbindung mit Aether. Hierbei erhält man eine quantitative Ausbeute,
gerechnet über sämtliche obigen Verfahrensstufen, an kristallinem Material vom Smp. 129,5-13O,5°C;
[aJD= +7,18° (c = 1, CHCl ).
Beispiel 2 : Unter den im Beispiel 1 beschriebenen
Bedingungen und Verwendung der folgenden ■ Ausgangsstoffe:
a) 17a-^ethinyl-5-methoxyöstra-l,3i5(10),7-tetraen-17ß-ol
b) 17a-Aethinyl-3-methoxyöstra-l,^,5(lO),6,8-pentaen-17ß-ol
c) 17a-Aethinylöstra-4-en-17ß-ol
d) 3-Cyclopentyloxy-17a-äthinylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
e) 3-Aethoxy-17a-äthinyl-13-äthylgona-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol
f) 17a-Aethinyl-3-methoxy-7a-methylöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol
g) 17a-Aethinyl-l6a-hydroxy-3-methoxyöstra-l,3,5(lO)-trien-17ß-ol
h) 17a-Aethinylöstra-4-en-3317ß-diol
009824/20U
- 26 - 600-6248
gelangt man zu:
a) 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10),7-tetraen-17ß-ol
b) 17a-Propadienyl-j5-methoxyöstra-l,3,5(lO) ,6,8-pentaen-17ß-ol
c) 17a-Propadienylöstra-4-en-17ß-ol
d) 3-Cyclopentyloxy-17<x~propadienylöstra-l,3j5(lO)-trlen-17ß-ol
e) 3-Aethoxy-17a-propadieny1-13-äthylgona-1,3*5(10) trien-17ß-ol
f) 17a-Propadienyl-3-methoxy-7a-methylöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
g) 17a-Propadienyl-l6a-hydroxy-3-methoxyöstra-l,3>5(lO)
trien-17ß-ol
h) 17a-Propadienylöstra-4-en-^17ß-dioJ, Smp. 72-79°C.
Beispiel 3: 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(10)--dien-17ß-ol
a) 17a^Dimethylaminqpropiny])-3-methoxyöstra-2i5i(102-dien-17ß-ol
Ein aus 1,50 g Magnesium, 4,68 g Aethylbromid und 70 ml
Tetrahydrofuran hergestelltes Grignard-Gemisch wird tropfenweise mit 5*3 g Dimethylaminopropin, gelöst in
009824/20 1k
- 27 - 600-62^8
10 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach Aufhören der yethan-Entwicklung fügt man eine Lösung von 1,716 g
j5-Methoxyöstra-2,5(10)-dien-17-on in 30 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise zu, wobei die Temperatur während der Zugabe auf 0-50C gehalten wird, und man dann 4
Stunden bei 20-250C reagieren lässt. Nach Zugabe von
100 ml 2N Natriumhydroxid-Lösung wird das Gemisch bei Temperaturen von nicht über 300C auf ein Gesamtvolumen
von 100 ml im Vakuum eingeengt. Das Konzentrat wird mit Aether (5 x 25 ml) extrahiert, wobei man zur Erleichterung
der Phasentrennung zentrifugiert. Durch Eindampfen der getrockneten Aetherlösungen und Absaugen
eines vorhandenen Ueberschusses an Dimethylaminopropin erhält man'die Titelverbindung.
(?- -1-b) 17a^imethylaninapropinyl)-3-methoxyöstra-2,5(10) -
2,0 g des oben erhaltenen Verfahrensproduktes werden in 30 ml .Aceton gelöst. Nach Zugabe von 3,5 g Methyl
jodid hält man das Gemisch 18 Stunden auf 8°C. Die Titelverbindung kristallisiert aus, wird abfiltriert
und mit wasserfreiem Aether gewaschen.
Zu einer Suspension von 2,5 g des oben erhaltenen Ver-
0 0 9 8 2 kl 2 0 U RAn
BAD
- 28 - 600-6248
fahrensproduktes in 50 ml Tetrahydrofuran werden bei -75°C 9,3 ml einer 0,525 molaren Lithiumaluminiumhydrid-Tetrahydrofuran-Lösung
zugesetzt. Das Gemisch wird auf -100C gebracht und bis zum Erhalt einer klaren Lösung
(etwa 90 Min.) gerührt, und dann noch 12 Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Es werden 100 ml wässrige 2N
Ψ Natriumhydroxid-Lösung, welche 50 ml Di-tert.-butylcresol
enthält, zugesetzt, worauf man das Gemisch im Vakuum auf ein Gesamtvolumen von 100 ml einengt. Nach Extraktion mit
5 χ 20 ml Aether, Phasentrennung mittels einer Zentrifuge, Trocknen der Aetherlösungen über Kaliumcarbonat und Eindampfen
erhält man das 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol.
Beispiel 4; 17a-Propadienylöstra-5(10)-en-17ß-ol-3-on
2,0 g 17a-Propadlenyl-3-methoxyöstra-2,5(10)-dien-17ß-ol ,
erhalten getnäss Beispiel 3, werden in einem Gemisch aus 20 ml Eisessig und .2 ml Wasser gelöst. Nach 2 Stunden fügt
man 200 ml Wasser zu und extrahiert das Produkt mit Aethylacetat (5 x 10 ml). Nach Verdampfen der Aethylacetat-Extrakte
gelangt man zum 17a-?ropadienylostra-5(lO)-en-17ß-ol-3-on
als kristallinem Peststoff vom Smp. ll6-122°C.
Beispiel 5 : 17a-Propadienylüstra-4-en-17ß-ol-3-on
5,5 g 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra-2,5(lO)-dien-17ß-ol,
00982 W20 U
BAD OfIIGINAL
- 29 - 600-6248
erhalten gemäss Beispiel 3* werden In einem Gemisch aus
\ 50 ml Methanol und 1,5 ml HN wässriger Salzsäure
gelöst und 30 Minuten auf 3O0C gehalten. Nach Verdünn
mit 100 ml Wasser wird das Produkt mit Methylenchlorid extrahiert (5 χ 15 ml.). Nach Eindampfen der getrockneten
Methylenchloridlösungen und anschliessender Umkristallisation des Rückstandes aus Cyclohexan erhält man reines
17a-Propadienylöstra-4-en-17ß-ol-3-on vom Smp. 130-1330C.
Beispiel 6: Nach der Verfahrensweise des Beispieles 3
sowie 5 erhält man unter Verwendung folgender /usgangsprodukte:
a) Oestron-3-tetrahydropyranyläther
b) 3-Methoxy-7a-methylöstra-2J5(10)-dien-17-on
c) 3-Aethylendioxy-6a-methylandrosta-5-en-17-on
d) 3-Aethylendioxyöstra-5(10), 9(ll)-dien-17-on
e) 3-Aethylendioxy-6-fluorandrosta-4,6-dien-17-on
f) 3-Aethylendioxy-6-chlorandrosta-4,6-dien-17-on
g) 3-Aethylendioxy-6-methylandrosta-4,6-dien-17-on h) 3~Methoxy-13-äthylgona-2i 5 (1O)-CIi en-17-on
i) 13-n-Propyl-3 -tetrahydropyranyloxygona-2i5(l0)-dien-17-on
009824/201
- 30 - 600-6248
* folgende Verbindungen;
a) 17a-Propadienylöstra-l,3,5(lO)-trien-3»17ß-diol
b) 17a-Propadienylöstra-4-en-17ß-ol-3-on
c) 6a-Methyl-17a-propadienylandrost0-^-en-17ß-ol-3-on
d) 17a-Propadienylöstra-4,9(10)-dien-17ß-ol-3-on,
als nicht kristallines Produkt mit einem U.V.-Sprektrum in Aethanol von/\ = 302,5 m/uJ £ = l4,100J einem
NMR-Sprektrum mit Singlets bei 5,7 ppm und -1,θ8 ppm
sowie einem IR-Spektrum von 3590 cm" und 1950 cm
e) 6-Fluor-17a-propadienylandrosta-4,6-dien-17ß-ol-3-on
f) 6-Chlor-17a-propadienylandrosta-4,6-dien-17ß-ol-3-on
g) 6-Methyl-17a-propadienylandrosta-4,6-dien-17ß-ol-3-on
h) 13-Aethyl-17a-propadienylgona-4-en-17ß-ol-3-on '
i) 17ot-Propadienyl-13-n-propylgona-4-en-17ß-ol-3-on
Beispiel 7: Nach der Verfahrensweise des Beispieles bzw. Beispieles 4 erhält man unter Verwendung folgender Ausgangsprodukte;
a) 3-Methoxy-7a-methylöstra-2,5(lO)-dien-17-on
b) 3-Methoxy-13-äthylgona-2,5(10)-dien-17-on
folgende Verbindungen;
a) 7a-Methyl-17a-propadienylöstra-5(10)-en-17ß-ol-3-on
00982A/20U
600-6248
b) l^-Aethyl-^a-propadienylgona -5(10)-en-17ß-ol-3-on
Beispiel 8; 17ß-fleet oxy-jS-methoxy-17α-propadieny lös tral,3,5(10)-trien
Eine Lösung von 297,8 mg ^a-Propadienyl-^-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
(Beispiel Ic) und 12 mg p-Toluolsulfonsäure in 6 ml Isopropenylacetat wird l8
Stunden auf Raumtemperatur gehalten. Man fügt Aether zu, dampft die Lösung nach Waschen mit eiskalter Natriumbicarbonatlösung
und Trocknen über Magnesiumsulfat zur Trockne ein und erhält nach Umkristallisation aus Methanol
das 17ß-Acatoxy-3-methoxy-17a-propadienylöstra-l,j3>5(10)-trien
vom Smp. 89-900C Ca] = +9,27° (c = Γ, CHCl ),
Beispiel 9s Gemäss der in Beispiel 8 angegebenen Verfahrensweise erhält man unter Verwendung
folgender Ausgangsprodukte:
a) 17a-Propadienylöstra-l,3,5(10)-trien-;j,17ß-diol
17o*-Propadi pnyl·-/
b) / 13-n-propylgona-4-en-3ß, 17ß-diol
folgende Verbindungen:
a) 3,17ß-Diacetoxy-17a-propadienylöstra-l,j5i5(10)-trien
b) ^ßi^ß-Diacetoxy-^a-propadienyl-lJ-n-propylgona-4-en
009824/20
- 32 - βοο-6248
Beispiel 10: 3,17ß-Dimethoxy-17a-propadienylb'stral,3,5(10)-trien
a) 3>17ß-Dimethoxy-17a-dimethylaminopropinylöstraiz2i5(lö)Itrien:methjodid
(?- -1-Ein Gemisch aus 37^,4 mg 17^/Dimethylamin</propinyl)-5-methoxycstra-l,3i5(lO)-trien-17ß-ol
und 10 ml trockenem Aether wird bei 100C mit 0,89 ml einer 1,2 molaren
ätherischen f-'etnyllithium-Lcsung versetzt. Man hält den
/nsatz 10 Minuten auf Raumtemperatur und gibt dann j5,2 ml
Kethyljodid zu, worauf ein kristalliner Niederschlag entsteht.
Durch Filtration erhält man die Titelverbindung vom Smp. l80-l83°C.
b) 3,17ß-Dimethoxy-17a-'propadienylöstra-l,3,5^102-trien
Das oben erhaltene Verfahrensprodukt wird gemass Beispiel
Ic reduziert. Nach Reinigung des erhaltenen Gemisches über
Silicagei (Eluierung mit Trichlorkohlenstoff-Benzol 1:1) erhält man das >,17ß-Dimethoxy-17a-propadienylöstra-l,3i5-(lO)-trien.
Zu einer Lösung von Lithiumamid in flüssigem Ammoniak,
G0982 W2G1 4
- 33 - 600-6248
hergestellt aus 73,5 mg Lithium und 26 ml NH,, wird eine
Lösung von 3,24 g 17a-Propadienyl-3-methoxyöstra-l,3,5(10)-trien-17ß-ol
(Beispiel 1) in 50 ml Diäthyläther zugesetzt. Man hält zwei Stunden auf Rückflusstemperatur und gibt
sodann 2,5 g .Methyl jodid zu, worauf man das Ammoniak abdampfen lässt. Nach Zugabe von 50 ml Wasser
und abtrennen der Aetherphase sowie Waschen mit Aether, anschliessender Verdampfung der getrockneten Aetherlösungen
erhält man das 3,17ß-Dimethoxy-17a-propadienylöstra-l,3j5-(lO)-trien.
Beispiel 11; Gemäs-s der Verfahrensweise der Beispiele ^a, IQa, b(Verfahren /Q bzw. 5 erhält man
unter Verwendung folgender Ausgangsprodukte;
a) 3-Methoxyöstra-2,5(10)-dien^l7-on
b) 3-Methoxy-13-äthylgona-2,5(lO)-dien-17-on
c) 3-Methoxy-7a-methylöstra-2,5(lO)-dien-17-on
folgende Verbindungen;
a) 17ß-Methoxy-17a-propadienylöstra-4-en-3-on
b) 13-/1ethyl-17ß-methoxy-17a-propadienyl gona -4-en-3-on
c) 17ß-Methoxy-7a-methyl-17a-propadienylöstra-4-en-3-on
00982A/20U
600-6248
Beispiel 12; 3fl.l78-Dlacetoxy-17a-propadienylöstra-4-en
Gemäss Beispiel 8 erhält man unter Verwendung von 17a-Propadienylöstra-4-en-3§
17ß-diol die im Titel genannte Verbindung.NMR-Spektrum:
13-CH- = S 0,94 ppm
rrß-OCOCH, = (J* 1,97 ppm
3-OCOCH3 = 6 2,04 ppm
Beispiel 13;3ß-rAcetoxy-17a-propadienylöstra-4-en-17ß-ol
0,8 g 17a-Propadienylöstra-4-en-3?17ß-diol (Beispiel 2h,)
werden zu einer Lösung von 4,4 ml Essigsäureanhydrid in 13,0 ml Pyridin zugesetzt, das entstandene Gemisch wird
17 Stunden bei Raumtemperatur (200C) gerührt, dann in 100 ml Wasser gegossen und 5-mal mit je 10 ml Methylenchlorid
extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Extrakte werden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft, und nach Umkristallisieren des Rückstands aus 95#igem .
Aethanol die Titelverbindung vom Smp. 1O7-1O8,5°C erhaltene
009824/20U
Claims (1)
- - 35 - 600-6248Patentansprüche;Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ih', worin R1 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 für V'asserstoff, Methyl oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, R^, Wasserstoff, Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt und Z die Ringe A und B sowie daran befindliche Substituenten bedeutet und durch die Formelbilder Zl bis Z9 wiedergegeben ist, in denen Rn. Wasserstoff, Alkyl mit I-3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R^ für Wasserstoff,*6a-Methyl oder 7<*-Methyl steht, R_ Wasserstoff oder Methyl darstellt und Rg Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist, mit der Massgabe, dass -1) falls die Ringe A und B durch die Formelbilder Z4, Z6, Z7 oder Z8 wiedergegeben sind, wobei Rg für Wasserstoff steht, R1. Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^. Wasserstoff darstellt -,R0 dann für Methyl steht,009824/201 A- 36- 600-62482) falls die Ringe A und B durch das Formelbild Zl wiedergegeben sind, wobei R^ und R^ für Wasserstoff stehen -, R dann Methyl darstellt,3) falls die Ringe A und B durch das Formelbild Zl wiedergegeben sind, wobei R^- für Wasserstofffc steht, Rp und Rj-, welche gleich oder verschiedensein können, Wasserstoff oder 'lkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten -, Rj. dann für Wrsserstoff steht,dadurch gekennzeichnet, dass mana) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ip, worin R1, R^, Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Ih' entsprechen und R_ für Wasserstoff oder Methyl steht, Verbindungen der Formel V, worin R , R , R^, Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Ip entsprechen, R1 und R'', welche gleich oder verschieden sein können, für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen rtfit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino -Ring bilden, R für Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen steht und Y*" eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, oder009824/20 1 A-37 - 600-6248b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ir, worin R , Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Ih' entsprechen, und ferner die Bedingung gilt, dass R nicht für V/csserstoff steht, R' sowie R2! die gleiche Bedeutung besitzen wie R und R^, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten in den Stellungen J5, l6a und 17ß* d.h. der Substituenten -OR,-, R2! und -OR', für Alkanoyloxy mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, Verbindungen der Formel Ig, worin R , Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Ih' entsprechen und R'1 sowie R2!' die gleiche Bedeutung haben wie Rp und R2,, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten in Stellung 3, l6a und 17ß für Hydroxy steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyliert, oderc) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Iq, worin R , R2,, Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel. Ih' entsprechen, Verbindungen der Formel In, worin R,, R2,, Z und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Ih1 entsprechen, mit einem Methylierungsmittel umsetzt,und geschützte Z-Strukturen in ungeschützte Z-Strukturen überführt.009824/20U- 38 - 600-62482. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel Is, worin R Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R für Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoff-atomen steht und Zs für die Ringe A und B sowie daran befindliche Substituenten steht und1) durch das Formelbild Z6s wiedergegeben ist,2) durch das Formelbild Z4s wiedergegeben ist, wobei R,^ für Wasserstoff oder Methyl steht,3) durch das Formelbild Z7s wiedergegeben ist, wobeiR' für Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlen-5sStoffatomen steht,4) durch das Formelbild Z8s wiedergegeben ist, oder5) durch das Formelbild Zl1S wiedergegeben ist, wobei Rj. Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet,dadurch gekennzeichnet, dass manas) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Ips, worin R , Zs und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Is entsprechen, Verbindüngen der Formel Vs, worin R , Zs und die weiteren Massgaben der Definition gemäss Formel Is entsprechen, R'_ und R'', welche gleich oder verschiedenQ09824/20U- 39 - 600-6248sein können, für /lkyl mit 1-J5 Kohlenstoffatomen stehen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen Pyrrolidino- oder Piperidino -Ring bilden, R10 Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y eine nucleofuge Abspaltgruppe bedeutet, mit einem komplexen Metallhydrid in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, oderbs) zur Herstellung von Verbindungen der Formel Isr, worin R. und Zs der Definition gemäss Formel Is entsprechen, und ferner die Bedingung gilt, dass R_ nicht für Wasserstoff steht, R' die gleiche5 dSBedeutung hat wie Rp , wobei jedoch zumindest einer der .Substituenten R und R' Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Verbindungen der Formel Isg, worin R und Zs der Definition gemäss Formel Is entsprechen, R'' die gleiche Bedeutung hat wie R , wobei jedoch zumindest einer der Substituenten Ri1 und RK für Wasserstoff steht, mit einem Acylierungsmittel mit 2-4 Kohlenstoffatomen acyllert,und geschützte Zs-Strukturen in ungeschützte Zs-Strukturen überführt.009824/2QU- 40 - 600-62483· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel V, worin R1, R2 , R1^, Z, RJQ, R|Q, R10 und Y~ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel III, worin R., R-, Rj., R10, Z und die sonstigen Massgaben der in Anspruch 1 bezüglich Formel V gegebenen Definition entsprechen, mit Verbindungen der Formel VI, worin R.. obige Bedeutung besitzt und Y1 die in Anspruch 1 festgelegte Bedeutung von Y* hat, in einem inerten Lösungs- mittel umsetzt.k, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der # Formel Vs, gemäss Definition von Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel Ills, worin R1, R|Q, Rj', Zs und die weiteren Massgaben der in Anspruch 1 bezüglich Formel Vs gegebenen Definition entsprechen, mit Verbindungen der Formel VI, worin R.Q und Y* der Definition gemäss Anspruch 3 entsprechen, in einen inerten Lösungsmittel umsetzt.009824/20U- 41 - 600-6248 '%5. Verbindungen der Formel Ih, worin R. Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R„ für Wasserstoff, Methyl oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen steht, R2, Wasserstoff, Hydroxy oder Alkanoyloxy mit 2-4 Kohlenstoffatomen darstellt und Z die Ringe A und B sowie daran befindliche Substituenten bedeutet und durch die Formelbilder Zl bis Z9 wiedergegeben ist, in denen R1. Wasserstoff, Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 5-7 Kohlenstoffatomen oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Rg für Wasserstoff, 6a-Methyl oder 7a-Methyl steht, R7 Wasserstoff oder Methyl darstellt und Rg Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Methyl ist, mit der Massgabe, dass - falls die Ringe A und B durch das Formelbild Zl wiedergegeben werden, wobei R^ für Wasserstoff steht, sowie R0 und R-, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder Alkanoyl mit 2-4 Kohlenstoffatomen bedeuten -, Rj. dann Wasserstoff darstellt.6« Verbindungen der Formel IhS gemäss Definition i nach Anspruch 1.7· Verbindungen der Formel Is, genäse Definitionnach Anspruch 2. 1 H;8. Heilmittel enthaltend eine Verbindung genäß Anspruch 5 bis 7. 'Der Patentanwalt009824/2014
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77877768A | 1968-11-25 | 1968-11-25 | |
| US77877768 | 1968-11-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1958533A1 true DE1958533A1 (de) | 1970-06-11 |
| DE1958533B2 DE1958533B2 (de) | 1976-06-24 |
| DE1958533C3 DE1958533C3 (de) | 1977-02-10 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| EHJ | Ceased/non-payment of the annual fee |