DE1944758B2

DE1944758B2 - 1-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3- indolylessigsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung und arzneipraeparate

Info

Publication number: DE1944758B2
Application number: DE19691944758
Authority: DE
Inventors: Hisao Nishinomiya; Okamoto Tadashi Ashiya; Kobayashi Tsuyoshi rf Yamamoto
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1968-09-10
Filing date: 1969-09-03
Publication date: 1977-03-31
Also published as: GB1258797A; NL6913687A; DE1944759B2; DE1944759C3; DE1944759A1; CH522639A; FR2017722B1; DE1967080A1; DE1967080B2; US3669960A; FR2017700B1; NL141188B; FR2017722A1; US3679672A; DE1967080C3; BE738611A; CH529132A; NL6913688A; AT299189B; CA971961A

Description

(D

CH=CH-C₆H₅

in der R die 0-Dimethylaminoäthyl-, ß-Piperidinoäthyi-, y-Piperidinopropyl-, 0-Morpholinoäthyl-, zo y-Morpholinopropyl- oder /?-(N⁴-Benzylpiperazino)-äthylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine 3-Indolylessigsäure 2s

758	>	2	CH₂-COOH
der Formel II	CH₃O-Z
		CH₃
	*I I*
	/\ /\ N ι	*/ITT f TI**
I CO j
1 CH=

oder deren reaktionsfähiges Derivat mit einem Alkohol derallgemeinen Formel III

HO—R

(III)

in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder dessen reaktionsfähigem Ester kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz überführt

3. Arzneipräparate mit antiphlogistischer Wirkung, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1.

Es ist bekannt, daß einige Indolylcarbonsäurederivate wertvolle antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen haben jedoch den Nachteil, daß sie eine ziemlich hohe Toxizität besitzen und «n Tierversuch bei hohen Dosen häufig okkulte Blutungen hervorrufen. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, l-Cinnamoyl-Z-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäureester zu schaffen, die sich durch eine hohe antiphlogistitche Wirkung, gleichzeitig jedoch eine niedrigere Toxizität und das Fehlen von Nebenwirkungen auszeichnen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst

Die Erfindung betrifft somit den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.

Die Salze der 3-IndoIylessigsäurederivate leiten sich von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Citronensäure oder Essigsäure.

Beispiele für verfahrensgemäß einsetzbare reaktionsfähige Derivate der 3-Indolylessigsäure der Formel II sind die Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säurebromid, das Säureanhydrid, Ester, wie der Methyl·, Äthyl-, Tosyl-, Benzyl- oder p-Nitrophenylester, und die Metallsalze.

Die 3-Indolylessigsäure der Formel II oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z. B. das Säurehalogenid, der Ester oder das Säureanhydrid, wird mit dem Alkohol der allgemeinen Formel III kondensiert, oder das Metallsalz der 3-Indolylessigsäure wird mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III, z. B. mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylarylsuifonat kondensiert

Die vorgenannten Umsetzungen werden in Gegen

wart oder Abwesenheit eines Kondensationsmittels, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat, Pyridin, Triäthylamin oder Dicyclohexylcarbodiimid durchgeführt Vorzugsweise wird für die Umsetzung ein Kondensationsmittel verwendet Die Umsetzungen werden gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Benzol, Toluol, Chloroform, Pyridin oder Dimethylformamid durchgeführt Die Verwendung eines Lösungsmittels ist bevorzugt Die Umsetzung wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, sie kann jedoch auch bei erhöhter Temperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe, die nicht nur eine ausgezeichnete antipyretische, analgetische und antiphlogistische Wirkung

so besitzen, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität aufweisen und sich durch das Fehlen gastrointestinaler Nebenwirkungen auszeichnen. Sie können zur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder Unterdrük-

SS kung von Entzündungsprozessen verwendet werden. Die Verbindungen der Erfindung haben eine geringere Toxizität als die entsprechenden freien Carbonsäuren. Selbst bei hohen Dosen von 400 mg/kg bei oraler Verabreichung rufen sie im Tierversuch nur selten okkulte Blutungen hervor. Das experimentell erzeugte Carrageenin-Ödem an der Rattenpfote wird durch die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen stark unterdrückt Der therapeutische Quotient der Verbindungen der Erfindung ist wesentlich größer als der der

6s besten bekannten Antiphlogistika, wie Indomethacin, Phenylbutazon und der aus der DL-PS 63 373 bekannten 1 -(2',4-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure. Dies geht aus Tabelle I hervor

Tabelle I Antiphlogistische Aktivität (a)

Verbindung	Dosis	Hemmung des Toxizitat	LDso
		Carrageenra-
	mg/ig	Ddems
	(b)	(C) (d)	(e)

^-Dimethy]anunoathyl-l^dnnainoyl-2-methy]-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid

/i-Morpholiiioätfeyl-l-dnnamoyl-l-methyl-S-meöioxy-3-indolylacetat-hydrochlorid

y-MoφholinopΓopyl-l-cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid

^-Piperidinoäthyl-l-cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid

y-Piperidinopropyl-l-cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid

^-(N⁴-Benzylpiperaäno)-äthyl-l-cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indoIylacetat-dihydrochlorid

jS-Morpholinoäthyl-l-ip-chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid (US-PS 3271394)

!-(p-Chlorbenzoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylessig-

(Indomethacin)

l-fjj-Chlorbenzoyl^-rnethyl-S-methoxy-S-indolylessig säureäthylester

(US-PS 3271394)

Phenylbutazon

l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoIyl essigsäure

20	46
50	50
200	56
5	39,2
20	61,5
50	72,8
200	74,6
5	34,8
10	46,1
20	48,0
50	61,3
200	63,7
5	40,6
20	44,6
50	74,1
200	78,1
5	38,9
20	42,5
50	68,1
200	72,4
5	23,3
20	55,3
200	74,3
400	72,9
5	38,6
10	50,9
50	74,5
5	39,8
10	56,6
20	57,6
1	11,5
5	32,2
10'	45,0
50	65,1
50	30,4
100	40,6
200	51,2
50	40,9
1OO	62,1
200	69,0

>1000

>500

(a) Die antiphlogistische Aktivität wurde anhand der Unterdrückung des durch Injektion von 0,05 ml einer l%igen Carrageenin-Lösung in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung in die Rattenpfote erzeugten Odems bestimmt.

(b) Die Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Carrageenin-Initktion verabfolgt. Bei jeder Dosis wurden 'i bis 6 Ratten verwendet.

(c) Das Pfotenvolumen wurde 3,4 und S Stunden nach der Carrageenin-Injektion gemessen. FUr jede Ratte wurde der Mittelwert dieser Messungen berechnet Die Hemmung des Odems wird ausgedrückt durch (I - T/Q χ 100, wobei T das mittlere Ödemvolumen der behandelten Gruppe und C dar mittlere Volumen der Kontrollgruppe bedeutet

(d) -: kein Blut in den Faces, normale Körpergewichtszunahme, +: kein Blut in den FBces, Körpergewicht nimmt ab,

+ +: Blut in den Fäces, Körpergewicht nimmt ab, + + +: Symptome von + +, einige Tiere sterben am vierten Tag nachi der Verabreichung der Verbindung.

(e) Ratte, p. o., mg/kg.

In Tabelle II sind weitere Ergebnisse pharmakologischer Untersuchungen mit Verbindungen der Erfindung und bekannten Verbindungen zusammengefaßt.

Tabelle II Verbindung

(mg/kg) Toxizität**)

Toxizitat/ED_5U

^-Diniilhylaminoäthyl-i-cinnamoyl-l-methyl-S-methoxy^indolylacetathydrochlorid

/!(-Morpholinoäthyl-l-dnniunoyl^-methyl-5-metooxy-3-indolylacetat-hydrochlorid

y-Morpholinopropyl-l-attQamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid

/Hl^⁴-Benzylpiperaano)-äthyI-l-tinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat~dihydr<xAlorid

/J-Piperidinoäthyl-l-cinnanaoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid

y-Piperidinopropyl-l-cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid

1 -{p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäureäthylester

(US-PS 32 71 394)

/i-Morpholinoäthyl-Hp-chlorbenzoylJ^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid

(US-PS 32 71 394)

>400	>8
200	20
200	10
>400	>20
200	10
200	10
50	3,3

Indomethacin	7,5	10	1,3
Phenylbutazon	200	200	1
l-(2',4'-Hexadienoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-indolylessigsäure (DL-PS 63 373)	70	100	1,4

*) 50%ige Hemmung des Carrageenin-Ödems am Hinterfuß der Ratte. **) Erste Anzeichen von gastrointcstinalen Nebenwirkungen, Ulzerationen im Magcn-Darm-Trakt.

Zur Therapie werden die Verbindungen der Erfin- Pulver, Suspensionen oder Lösungen verabfolgt werdung vorzugsweise oral, und zwar vorzugsweise in den.

Form ihrer Salze, verabreicht. Die Verbindungen Das Beispiel erläutert die Herstellung der Verbindun-

können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, 45 gen der Erfindung.

Beispiel

Eine Lösung von 7 g l-Cinnamoyl^-methyl-S-methoxy-3-indolylessigsäure in 30 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch aus 04 g Natriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid bei 5° C gegeben. Nach 30minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 3,3 g y-Piperidinopropylchlorid bei 5° C versetzt und 1 Stunde bei 50-60⁰C sowie 1 Stunde bei 60-70⁰C und weitere 90 Minuten bei 70—80⁰C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleibt das y-Piperidinopropyl-1-cinnamoyl-^-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat als gelbes öl. In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 144-145°C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

y-Morpholinopropyl-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid, F.166-167°C:

0-MorpholinoäthyI-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid, F.187-188°C;

0-{N⁴-Benzyl-piperazino)-äthyl-1 -cinnamoyl-Z-methyl-S-methoxy-a-indolylacetat-dihydrochlo- rid,
F.188-189°C;

0-Piperidinoäthyl-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid,

F. 164-165°C;

0-Dimethylaminoäthyl-1 -cinnamoyl-2-methyl-S-methoxy-S-indolylacetat-hydrochlorid,

F. 194-194,5°C.

Claims

19

Patentansprüche:

1* ^

sigsäureester der allgemeinen Formel I

CH₃O

CH₂-COO-R