DE1944758A1 - 3-Indolylessigsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. ELISABETH JUNG. DR. VOLKtR VÜSSIÜS, ÜIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY PATENTANWÄLTE ^ 944758

• MONCHEN29 · 8 I EGE8STHA88E 21 · TELEFON 34(087 · TELEGRAMM.ADRE88Ei INVENT/MONCHEN

TELEX G 29 886

u.Z.: E 665 (Vo/we)

POS - 18 357

SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD. Osaka / Japan

^M5-Indo-lylessigsäurederIvatö und Verfahren zu ihrer Herstellung"

Priorität: 10. September 1968, Japan, Nr. 65 456/68 und

Nr. 65 459/68

14. November 1968, Japan, Nr. 85 367/6S und

Nr. 83 368/68

10. Februar I969, Japan, Nr. 9857/69

Die Erfindung betrifft neue 3-Indolylessigsäurederivate, ihre Säureadditionssalze und quartaren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel I _R

CH-COO-A-B

(D

in der R₁ eine Styryl- oder Phenylgruppe, eine halogensubstituierte Phenylgruppe oder eine Methylendioxyphenylgrüppe, R₂ und R, voneinander unabhängig ein V'asserstoffatom oder einen C.-Cp-Allcylrest, R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C,-C.-Alkylreot oder einen Cj-C.-Alkoxyrest, A den Rest

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BAD ORIGINAL

-CH₂-CK₂-O-CK₂-CII₂- oder -C_nH_2n-, in der η eine Zahl von 1 bis ist, B einü Amino gruppe, eine C^ -C^-Allcyl amino- oder eine Di-Cj-C^,-alkylaiainogruppe oder einen unsubstituierten oder C.-C/-alkyl-, aralkyl-, phenyl- oder aralkenyl-substituierten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält.

Ss ist bekannt, daß einige Indolylcarbonsäurederivate wertvolle antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen haben jedoch den Kachteil, daß sie eine zieialich hohe Toxizität besitzen und im Tierversuch bei hohen Dosen häufig okkulte Blutungen hervorrufen. Aufgabe der Erfindung war es daher, neue 3-Indolylcarbonsäurederivate zu entwickeln, die sich durch eine hohe antiphlogistische Aktivität, gleichzeitig jedoch eine niedrigere Toxizität und das Fehlen von Nebenwirkungen auszeichnen. Diese Aufgabe v/ird durch die Erfindung gelöst.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren "zur Herstellung der neuen 3-Indolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, das dadurch "gekennzeichnet ist, daß man entweder

(a) eine 3-Indolyleasigsäure der allgemeinen Formel II

CH-COOH

(II)

009812/1813 ORIGINAL

in der R-» R₂* % I⁰¹* ^ra **^{θ obi}ß^e Bedeutung haben» oder dessen reaktionsfähiges Derivat, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III

HO-A-B (III)

in der A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen reak-

tionefähigem Ester kondensiert oder

(b) ein I^-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel IV

-H-HH«

R₄--

CO (IV)

Ί * ■ in der R.. und R, die obige Bedeutung haben_t oder dessen Salz oder Hydration mit einoin Ketooai'bonsäureester der allgemeinen Formel V

R» UO-CH₀--CH-GOO-A-B (V)

H₃

in der Rp* R«, A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz oder mit einen Alkylhalogenid in das quartäre Ammoniumsalz überführt. -

In den .Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Rest •C !L- unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, Spezielle Beispiele für den Rest B sind die Aminogruppe, die Methylamine»-, Äthylamino-, Propylaraino-, Butylaraino-, Dimethylamino-, Diäthy!amino-, Dipropy!amino- und Bibutylaminogruppee

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um

_ΒΑΰ original

Beispiele für die 5- oder 6-gliedrigeri heterocyclischen Ringe mit einem oder zwei Stickstoffatomen Bind Pyridin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Oxazol und Morpholin.

Beispiele für reaktionsfähige Derivate der 3-Indolyleeslgeäure der allgemeinen Formel II sind die Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säure br oinid, das Säureanhydrid, Eater, wie der Methyl-, Äthyl-, ToEyI-, Benzyl- oder p-Hitrophenylester, und die Metallsalze»

Gemäß Verfahrensweise (a) wird die 3-Indolyleseigsäure der allgemeinen Formel II oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z.B. das Säurehalogenid, dor Ester oder das Säureanhydrid, mit dem Alkohol der allgemeinen Formel III kondensiert oder das Metallsalz der 3-Indolylessigsaure wird mit einem reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III, z.B. mit einem Alkylhalogenid, Alkylsulfat oder Alkylarylsulfonat, kondensiert.

Die vorgenannten Umsetzungen werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kcndeneationsmittels, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat, Pyridin, Triethylamin oder Dicyclohexylcarbodiinid durchgeführt» Vorzugsweise wird für die Umsetzung ein Kondensationsmittel verwendet. Die Umsetzungen werden gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan_f Aceton, Benzol, Toluol, Chloroform, Pyridin oder Dimethylformamid durchgeführt» Die Verwendung eines Lösungsmittels ist bevorzugt₀ Die Umsetzung wird gewöhnlich bei

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Qfi.y.

BAD OBiOiNAL

Baumtemperatur durchgeführt, sie lcann jedoch auch bei erhöhter Temperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden.

Gemäß Verfahrensweise (b) werden If -Acylphenylhydrazine der allgemeinen formel IV oder deren Salze, wie die Hydrochloride, HydrobroKiide oder Phosphate, oder ihre Hydrazone, wie das Acetaldehydhydrazon, Benzaldehydhydrazon oder Benzophenonhydrazon verwendet. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines Lösungsmittels und mit einem Kondensationsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Propionsäure, Benzol, Toluol, XyLoI, Cyclohexan, Dioxan, Diisopropyläther₍ Butanol und ^thylenglylcol. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure, Essigsäure und Propionsäure. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei leraperaturen von 60 bis 20O⁰G durchgeführt *

Die Salze der srfindung^gsmäß hergestellten 3-Indolylessigsäure= derivate leiten sich von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffcam3, ,Liühwsf ölsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bfii.nsteinßäure, Zitronensäure oder Essigsäure» Die quartären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der freien Base mit einem Alkyllmlogenid, wie Methylbromid, Methyliodid oder Äthyliodid, hergentellt.

Beispiele für erfindungsgemäö herstellbare 3-Indolylessigsäure~

und deren Salee
derivate/der allgemeinen Formel I sind

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3-indölylacetat,

ß-NjN-Diäthylaminoäthyl-i-fp-chlorbenaoylJ-Z-methyl-S-methoxy 3-indolylacetat,

ß-N^-Diäthylaminoäthyl-i-cinnamoyl-S-methyl-S-raethoxy-^-indo Iylace tat,

ß~N,N-Dimethylarainoäthyl-i -cinnanioyl-2->msthyl-5-nethoxy'-3-in'-dolylacetat,

ß~N, N-DiiaethylarainoHthyl-1 - (3' , 4 *-nie thylendioxybenzoyl )-2-rnethyl-S-methoxy^^-indolylacetat,

ß-N,N-Diäthylaminoä'fchy1-1-(3'_t4'-methylendioxybenzoyl)-2~

Jf-N, N~Dimethylaaii2aopropyl~1 <=( p-Ghlorbenzoyl )~2--methyl-5-methoxy~3-indolylaaetat,

jf-"JSr-MethylaminopropyL-1"(p-chlorb-9n2oyl)-2-'ni' 3"indolylacetat,

fe ß-N,N-Dimethylaminoäthyl-1~{p~chlorbsn2;oyl)-2,

indolylacetatj,

ß-N_fIf-Dimethylarninoäthyl"1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-=5~chlor~ 3-indolylacetat,

ß-NjN-DimethylaminGäthyl-ck-i 1 -cinnamoyl-2"methyl"5-"methoxy-'3"³ indolyl)-propionat,

ß-N-Methylaminoäthyl-1"Cinnamoyl-2-methyl-=5-raethoxy-3-indolylacetat,

ß-N,N-Dimethylaminoä-thyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3-in-

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_0RlßlNAL

~ 7

dolylacetat»

^-Piperidinopropyl-I-Cp chlorbenaoyl )-2-net,hyl~5"methoxy-3-lndolylacetat,

j'-Plperiäinopropyl-i-oinnamOyl^-methyl-S-wothoxy-^-indolylaoetat,

f*-Piperidinopropyl-1-(3^t _t4 ^f-methyl end! oxy böiizoyl)--2-methyl-5 raethoxy-3-indolylacetatf

S-riperidin.oätliyl-1-(pdolylacetat,

acetatt

ß-Piperidinoäi h.yl-1-(3' ,4 '-raotliylendloxybenzoyl) -2-methyl-5·· raethoxy~;>~indolylacetat,

B-/2 '-(N-Hethylpipei-idyl )j7-äthyl-1 -( r-clilorbeni'cyl)«2-r.iethyl-5~nethoxy-T~i lid oly luce tat,

3-indolyl acetal.,

B-1.2. * -(K-Methy 1 piperidy 1 i/-äthyl-1 -(3", 4ⁿ-methj'lendioxybenzoyl, 2-methyl-r -!aethoxy-3-lndolylacetat,

j^-Morpholinop: ^py 1 -1 -(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indplylae e tat^

f-Morpholinopropyl-1- cimlamoyl-?.-rsotliyl-5-methoxy-3-indolylacetat,

1-(3' ,4'••nethylGndioxyben2oyl)-2-Dethyl-5 ~3-ii:d jlylacetat _t

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19U758

^{-(N-Methylpiperidyl )_7-propyl»1 methoxy-5-indolylacetat,

' - (N-Methylpiparidyl )_7~propyl«1 - (3 ", 4""-raethylendio3cyben2:oyl )-

flt-r'iorpholinoäthyl-1~cinnaraoyl-2niethyl~5"'nie-fchoxy-3-indolylacetat,

ir-Piperidinopropyl-1 "(p-chlorbenzoyl )~2,5-dimethyl-3-indolylacetat,

ß-KorpholinOräthyX-1 - (p-chlorbenzoyl )~2-methyl-5-chlor-3-indolylacetat, ·

ß-/5 · - (ll-Methylpiperidyl )j7-äthyl-«t-( 1 »cinnamoyl-2-ae thyl-5-raethoxy-5*indolyl)-propionat,

ß-(N -Benzylpiperasiao)-äthyl-1<"Cinnamoyl-2-methyl"-5-niethoxy-· 3-indolylacetat_f

ß-Korpholinoäthyl-1-benzoyl-Z-methyl-S-chlor^-indolylacetat,

ß--(H^"Meth.ylpiperazino )-äthyl-i -cinnaπloyl-2-·Inethyl-5-πlethoxy-· 3"indolylaeetat,

indolylacetat,

3-indolylacetatf

i⁴-Pyrrolidinopr&pyl-1-cinnamoyl-2"methyl-5»rriethoxy-3-indolylacetat,

ß-(N^-Cinnaraoylpiperazino)-äthyl-1-cinnamoyl-=2--raethyl-5-inethoxy 3->indol3^rlacetat_f

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indolylacetat,
ß-Morpholinoäthyl-1-cinnajnoyl-2-metiiyl-5-niethoxy-3~indolylacetat,

Diäthylaminoäthoxyäthyl«1-(p-chlorbenaoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat,

Diäthylaminoäthoxyäthyl-1-c innamoyl-2-me thyl-5-me thoxy-3-indolylacetat,

Diäthylaminoäthoxyäthyl-1 - - (3',4'methylendioxybensoyl)-2-methyl-

5"*me th.oxy-3-indoljlace t at, {

Dime thylaminoä thoxy äthyl-1 - (p-chlorbenzoyl )-2->methyl-5-me thoxy-3-indolylacetat,

Dimethylaminoätho:cyäthyl-1"Ginnamoyl-2"methyl-5-methoxy-3«-indolylacetat,

Dimethylaminoäthoxyäthyi-1-{3'»4'»raethylendioxybenzoyl)-2- . methyl-5-methoxj'-3-inclolylace tat,

Dimethylaminoäthoxyäthyl-1-(p-chlorbenzoyl)~2,5-dimethyl-3-indoylace tat,

Diäthylaminoäthoxyäthy1-λ-{1-cinnamoyl-2-raethyl-5-methoxy-3-

indolyl)-propionat und
Diäthylamiiioäthoxyäthyl-1 "-benzoyl=2-niethy 1-5-chlor-3rindolylacetat und ihre

Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tarträte, Pumarate, Succinate, Gitrate, Acetate, Brommethylate und Jodmethylate,

Die erfiridungögemäß herstellbaren Verbindungen haben ausgezeichnete antipyretische, anälgetische und antiphlogistische Eigen-

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schäften. Sie können aur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder Unterdrückung von En-ögündungsprozessen verwendet werden. Diö erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine geringere Toxizität als die entsprechenden freien Carbonsäuren. Selbst bei hohen Dosen von 400 rag/kg bei oralor Verabreichung rufen sie im Tierversuch nur selten okkulte Blutungen hervor« Das experimentell erzeugte Carr'ageenin-odem an Ratten wird durch die erfin~ dungsgemäß hergsstellten Verbindungen stark unterdrückt* Das therapeutische Verhältnis der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist wesentlich größer ala das der besten bekannten Antiphlogistika, wie Indomethacin und Phenylbutazon» Dies geht aus !Tabelle I hervor.

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bad original

-J —

Tabelle I
Antiphlogistiache Aktivität^

Verbindung	mg/kg	Unterdrückung^ ' des Carra pe enin-Ödema	Toxi·-^ zität
ß-Morpholinoäthyl-1-cinnamoyl- 2~methyl~5-methoxy-3-indolyl- acetat-hydrochlorid	5 20 50 200	39,2 61,5 72,8 74,6	-
fl-Piperidinoäthyl-i-cinnamoyl- S-methyl-S-methoxy-^-indolyl- acetat-hydrochlorid	5 20 50 200	40,6 44,0 74,1 78,1	i 4·
jT-Horphol inopropyl~1 -oinnaraoyl- 2-methyl-5-raethoxy-3-indolyl- acotat-hydrochlorid	5 10 20 50 200 ·	34., 8 46,1 48,0 61,3 63,7	■<
Q-(K -Benzylpiperazino)-äthyl- 1-cinnamoyl-2~niethyl-5--methoxy·- 3-indolylacetat-dihydrochlorid	5 20 200 400	55f,3 74,3 72,9	--
ß-r"iorpholinoHthyl-1-(3· ,4 '- methylendioxybenzoyl)~2- methyl-5-niethoxy-3-indolyl- acetat~hydrochlorid	20 50 200	44,9 42,8 69,4 69,4	-
ß-Morpholinoäthyl—1-(p—chlor- benzoyl)-2 methyl-5-raethoxy- 3-indolylacetat~h3'drochlorid	5 10 50	7θ',9 74 ,·5	■l·
a-(K,N~Dimethylamino)-äthyl- 1 -( 3', 4 ' -niethylendioxybenzoyl)- 2-methyl~5-methoxy-3-indolyl- acetat-hydrochlorid	20 50 200 400	28,8 47,5 63,1 60,9
Indomethacin	5 10 20	39,8 56,6 57,6	+ + ♦
Phenylbutazon	50 100 200	30 1 4 40,6 51,2

(a) Die antiphlogistische Aktivität wurde anhand der Unterdrükkung des durch Injektion von 0,05 ml einer 1 J^-igen Carrageenin-Iösung in steriler 0,9 ^-iger Kochsalzlösung am Hin-

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BAD

terbein der Hatte erzeugten Ödems bestimmt«

(b) Die Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Carrageenin-Injektion verabfolgt. Bei jeder Dosis wurden 3 biß 6 Ratten verwendet.

(c) Das Fußvolumen wurde 3, 4 und 5 Stunden nach der Carrageenin-Injektion geraessen. Für jede Ratte wurde der Mittelwert dieser Meoaungen berechnet. Die Unterdrückung des Ödems wird ausgedrückt durch (f- ^) χ i00, wobei T das mittlere ödem- , volumen der behandelten Gruppe und C das mittlere Volumen der Kontrollgruppe bedeutet.

(d) -ι kein Blut in den Faces, normale Körpergewichtszunähme· ·<-: kein Blut in den Faces, Körpergewicht nimmt ab.

+4-; Blut in den Faces, Körpergewicht nimmt ab.

*++: Symptome von ++, einige Tiere sterben am vierten Tag nach der Verabreichung der Verbindung«

Zur Therapie werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindun gen vorzugsweise oral, und zwar vorzugsweise in Form ihrer Säure additionssalze verabreicht. Die Verbindungen können zusammen mit einem festen oder flüssigen Träger ader Verdünnungsmittel kombiniert und in Form von -Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Lesungen verabfolgt werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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~ 13 -

• Beispiel 1

Eine lösung von 10,5 g 1-Ciinnamoyl-2~methyl~5-methoxy--3"indolyl~ essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 3|1 g Triäthylamin sowie bei O⁰C mit 3,3 g Chlorameisensäureäthylester versetzt* Nach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei O⁰C werden 3,5 g β-Ν,Ν-Diraethylaminoäthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 9.5 g ß-N,N-Dimethylaminoäthyl~1~cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat als gelbes Öl. Das Öl wird in Diäthyläbher gelöst und bei 5⁰Q mit Chlorwasserstoff behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Äthanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 194 - 194,5⁰C₀

Bei Zusatz von Methyliodid ^,ur Ätherlösung der freien Base er-■ · hält man das entsprechende Jodmethylat. Nach ümkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Nadeln bei 219°C.

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:

ß-N,N~Dimethylaminoäthyl-1-(3^l,4^l~methylendioxybenzoyl)-2-methyl-S-methoxy-^-indolylacebat-hydrochlorid, F. 137 - 138⁰C;

Ö«N,N-üimethylarainoäthyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-

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0AO ORlQiMM.

~5-möthoxy~3~indolylacetat-JQdmethylat, F, 190 - 192⁰C;

f~N, N-Dimethylaminopropyl~1 -ciiinamoyl-2-ine thyl-5-me thoxy-3~ indolylacetat-hydroehlorid, P. 156 - 157⁰C;

j'"-Morpholinopropyl"-1"Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy«3~indolylacetat-hydroehlorid, #. 166 - i67°Cj

ß-Dimethylaminoprcpyl-1~cinnaraoyl-2-raethyl'5-niethoxy~3"indolylacetat-hydrochlorid, F, 170 - 172⁰C;

ß-Morpholinoäthjl-1 -ciimamoyl-2-Εΐβ fchyl~5-metho:cy~3~indolylace tathydrochlorid, IK 187 '- 188°C;

ß-(N^-Benzyl"piperaaino)-äthyl-1 - ciiinamoyl-2^methyl - 5-iiiethoxy-3-indolylacetat-dihydrochlorid, F, 138 - 189⁰C;

Q-Piperidinoäthyl-i-cinnanioyl-Z-metliyl-S-niethoxy^^indolylaoetat'--hydrochlorid, P. 164 - i65°C;

ß-Piperidinoäthyl-1 -{p-chlorbenzoyl )-2"me thyl-5 dolylacetat-hydrochlorld, P. 210 - 211⁰C;

ß-Morpholinoätliyl"1-(3⁹,4'-methylendioxybenzoyl) methoxy-3-indolylacetab-hydroöhlorid, P. 120°C (Zerseiisung) und

indolylaoetat-hydrochlorid, F. 201 - 202⁰C,

Beispiel 2

Eine Lösung von 7 g 1-Cinnamoyl~2-m8-fchyl-5~methoxy~3-indolylessigsäure in 30 ml Dimethylformamid wird au einem Gemisch aus 0,5 g fcatriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid bei 5⁰C gegeben, , Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach mit 2,8 g

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SAD ORfSfNAi.

β-Ν,Ν-Diäthylaiainoäthylchlorid bei 5°ö versetzt» Nach 4-stündigem Rühren bei 3O⁰C wird das Reaktionsgemische in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert„ Es hinter bleiben 5₍5 g ß~IMi-Diäthylaminoäthyl~1-cimlamoyl~2-methyl-·5-methoxy~3--indαlylacetat als gelbes öl. Die freie Base in Äther wird bei 10⁰G mit einer äquimolaren Menge Kethyliodid versetzte Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ätna- g nol umkristslliniert. Das Jodmethylat schmilzt bei 198 bis 198,5⁰C.

In die Lösung der freien Earje in Diethylether vird Chlorwasserstoff eingeleitet. Hierbei scheidet sich das Hydrochloric aus, ' Nach Umkristallisation aus Äthanol tichraelzen die gelben Kristal Ie bei 133 ~ 134⁰C₀

Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt: '

ß-rK ,lJ-DimethylaminoUthyl-1 -(3',4'-nethylendioxybenzoyl)-2-nethyl~ 5-rnethoxy-3"on^oliläcetat"hydrochlorid_t P_c 137 - 138⁰C;

ß-N,N~Dimethylaiainoäthyl-.1-(3' ₁ 4 '··nethylendioxybenzoyl )-2 methyl-5~methox3^r-3-indolylacetat-jodrnethylr.t, F. 190 ·· ^92⁰C;

f^->-N,N-Dimethylamiπopropyl-1-cinnaR!oyl-2-methy2-^ nethoxy-3 indolylacetat-hydrochlorid, P₀ 156 - 157⁰C;

J^Morpholinop.Opyl-i-einnamoyi -2--π:ethyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorjdf F_t 166 - io7°C:

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BAD ORIGINAL

ß-Diraethylaminopropyl«1"=cinnaraoyl~2"inethyl--5~niethoxy-3-*indolyl-acetat-hydrochlorid, P. 170 - 172°C;

acetat-hydrochlorid, P. 187 - 188⁰C;

ß~(N^-Benzyl«piperazino)-äthyl-1-cinnamoyl«2-methyl-5-methoxy-5-lndolylacetat-dihydrochlorid, P. 188 - 189⁰C;

ß-Piperidlnoäthyl-1«-cimlamoyl-3^flethyl"5-metl^oxy-3'"indolylacetathydrochloride P₀ 164 - 165⁰C;

ß-Piperdinoäthyl-1«(p-'Chlorbenzoyl)~2-methyl-5-'niethoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid, P. 210— 211⁰Cj

ß-Morpholinoäthyl-i-O¹,4^l-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid, P. 120⁰C (Zersetzung) und

ß-Morpholinoäthyl-i -(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5 indolylacetat-hydrochlorid, P. 201 - 202⁰C.

Beispiel 3

Eine Lösung von 10_t5 g 1-Cinnamoyl-2"inet-hyi-5"'niethoxy-3-indolyl' essigsaure in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 3*1 g Triäthylamin sowie bei O⁰C mit 3_t3 g Chloraraeisensäureä thy !ester versetzt. Nach 30-ninUtigem Rühren bei O⁰C werden 4,5 g ß-/2·«(N-Methy1-piperidyl)7-äthanol zugesetzt« Nach 2-stündigern Hüokflußkochen wird üas Lösungsmittel unter vernindertem Bru-ok abdestilliert, der Rückstand mit Wasser veractst und das Gemisch mit Benzol extrainiert. Der Benzol3>:trakt H'ird mit Wasser gewaschen ixnd über llatriumsiilfi't ^etrooknet Da,-i?.c/i v^:irc d^s Lösungsmittel unter verhinderter: Druck abdestilliort = Ee hir tt.roloibt das ß-/~2'" . 009812/1813

BAD ORIGINAL

(N- Methylpiperidyl)7-"äthyl-'-i
indolylacetat als gelbes Öl» In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird bei 5⁰O Chlorwasserstoff eingeleitet» Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und aus Jithanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 128 - 129⁰C.

Beispiel 4

Eine Lösung von 7 g 1-0innamoyl-2-m3thyl~5-methoxy-3-indolyleosigsäure in 30 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch aus 0,5 g Natriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid bei 5⁰C gegebene Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 3»3 g f-Piperidinopropylohlorid bei 5⁰C versetzt und 1 Stunde bei 50 ~ 60⁰C sowie 1 Stunde bei 60 - 70^cC und weitere 90 Minuten bei 70 - 80°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 2üO ml V/asser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt v/ird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert · Es hinterbleibt das f~Piperidinopropyl-1-cinnamoyl-2«m3thyl-5-methoxy-3"indolylacetat as gelbes öl. In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird Chlorwasserstoff eingeleitet * Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 144 - 145⁰C.

Beispiel 5

Eine Lösung von 10,5 g 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3~indolylejBaigsäure in 80 ml Tetrahydrofuran und 3>1 g £riäthylamin wird mit 3_f3 g Chloramelsennäuröäthylester bei O⁰C versebzt. Nach

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BAD ORIGINAL

30-minütigem Rühren bei O⁰C werden 5_f8 g Diäthylaminäthoxyäthanol zugegeben* Das Reaktionsgemische wird 2 Stunden unter Rückfluß gelroaht, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdeotJ.lJ.iert. Der Rückstand wird mit V/aß se r versetzt und daa Gemisch uxt Benzol extrahierte Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über üatririmaulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird untor vermindertem ifruok abdeatllliert, Ee Mnterblaibt das TJiäth^laiiiinoäthoxys'^h;/!-i-.oinnamcyl-^-inofch.yl 5--u<ötho-;t7-<i»inioX7l3C-3tvt als gelbenj '''I₄. Caa Ol *vl-nl mit -3. ■ Citronsnsäure-Eioiit-hydrat eov/ie tTopi'^iwsiüiß rai^!; 6(5 O heißem Isopropanol vsrae1;,;t_r bis die ^rI.Jtcv*Is in .!,ouuyig ^e^aj^.n elxsL· Nach dem Abkühlen ν,'βΐ'ά,.*i als aun-.-iisohievJönen :-C?J.,-jtalJο ε.^filtriert und aus einer t^;1ii.:ohimg lu.ü Ätu-nriol und 'üithyläthör im-kristallisiert. Man erhält daa Rr^Er:v'ochendü OLt>?at von P. 72,5 - 73,5°Co

Beispiel 6

Ein Gemisch auo 6,1 g ?i

hydrochlorid, ö g iS^H/i-ii-Diäthyiaaiiic-'-.ltUyllirvalinat und 50 ml Isopropanol wird 5 Stunden -.mtar Rüc;*ilu!i t^akochi; uuci geführt* Danach wird das Lösungsmittel unter /änninder-töra Druck abdeatilliert, der-Rückstand mit Wasser vorletzt und dao Gai-la-vh mit • Benzol extrahiert» Der Benzolentrakt ,.^jird mit V/ansar ge\/asohen und über Natriuranulfat getrocknet. Danach wird das T-ö-iiingsmittel unter vermindertem Druck abdest.llHa^t. Bs !Unterbleibt das fl-H,N-Biäthylal^dnoäthyl-1■-cil^namoyl·-2-·Iαβthyl-5·-π^β·thoxy-3-'indolylaeetat. Eine Lösung der» freien "aee in Diäthyläths r wirö mit

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8AD

ChlorwaaserstoXT behandelt. Das auolcrlstalliBierte Hydrochlorid v'ird abfiltriert und aus Äthanol umkristalliBiert«, P. 133 ~

llnch dem vorctehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbinungen hergestellt:

ß- N_il!-I)iraethvlaminoäthyl"1~(3' ,4-* ·m«thylendioxybens5oyl)«2 -nethylrj-niethoxy-3-in^.olylacetat-hj'< r-Oohlo:7id_f F. 137 - 133⁰C;

-2-me thy j "

5-?.ethoxy-3"Si-^:lolylaoGtat~,|odmet>?ylnt, F₀ 190 - 192⁰C;

r^vl· 1 ciiinajno:'l-2 tr.? tliyl-i- methoxy-3 id, F. 15»C> 1?7^C^- wiü

ß Mineth.vüaninoproryl-i-'Cim-i .oyl-2· methyl -iaoet'vt-hydrochloric F. 1"O- 172°C.

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Claims (11)

1. Pa t e η tan a ρ r ti ο h 'e

   ο 3~Indolylessigsäurederivate_t ihre Säureaüditionasalze und quartären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel I

   CH-COO-A-B

   (D

   in der U^ eine Styryl- oder Phenylgruppe, eine halogensubstituierte Phenylcruppe oder 'eine Hethylendioxyphenylgruppe, R₂ und K₇. voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen

   , R, ein Wasserstoff-· oder Halogenatora_? einen C^-G^-Alkylrsst oder einen C^-O.-Alkoxyrest, Λ den Eest -CH₀-CH₂-O-CH₂-CH₂- oder -C_nHgIi*" ' ^{in dem n eine Zal11 VOn 1} bis 6 ist, B eine Amino-, eine C^--C_#,-Alkylamino~ oder eine Di-C.-C.-allcylaniinogruppe oder einen unsubstituierten oder C^-C.-alkyl-, aralkyl-, phenyl- oder aralkenyl-substituierten 5" oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder swei Stickstoffatome enthält·
2. 2. 3~Indolyl^Esigsäursaerivate nach Anspruch 1 der Formel I, in der A die -CH₂-CH₂-Gruppe und B die Morpholino-, eine Di-Cj-C^-alkylaainori Senzylpiperazino- oder Piperidinogruppe bedeuten«
3. 3. 3"Indolylessig8äurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel-I, in der A die -CHg-CHg-CKg^Gruppe und B eine Di-C^~

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   8AD OFUOiNAl.

   C^alkylamino- oder Morpholinogruppe bedeuten..
4. 4. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß man entweder

   (a) eine 3-Indolylessigsäure der allgemeinen Formel II

   CH-COOH

   00

   in der R^ _f R₀, R* und R^ die obige Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähiges Derivat, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel III

   HO-A-B (III)

   in der A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähigem Ester kondensiert oder

   (b) ein N -Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel IV

   (IV)

   iii der R. und R^, die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz oder Hydrazon mit einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel V

   R₀-CO-CH₀-CH-COO-A-B (V)

   ^{d d} I
   R₃

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   A*4iö»stu am

   19U758

   in der Rp, R^ _? A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem Alkylhalogenid in das qüartäre Ammoniumsalz überführt.
5. 5= Verfahren nach Anspruch 4 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der 3-IndolyleBsigsäure ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, einen Ester oder ein Metall·» salz verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 4 a)_ä dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III ein Alkylhalogenid, --din Alkyl sulfat oder einen Arylsulfonsäu'realkylester verwendet.
7. ο Verfahren nach Anspruch 4 a)₉ dadurch gekennzeichnet_s daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch«= führt,
8. 8ο Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß msn als Kondensationsmittel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid _t Natriumcarbonat, Pyridin, üiriäthylamin oder Dieyclohexylcarbo--diimicl verwendet. ,
9. 9. Verfahren nach Anspruch 4 b)_? dadurch gekennzeichnet„ daß man

   i
   als Hydrazonderivat des N -Aaylphenylhydrazins Acetaldehydhydrazon, Benzaldehydhyär&son oci^r Benzophenoiihydrar-ion ver« ivendete

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   ««ιλ«« rt*W»O-ORIGINAL .\ - V. / /
10. 10. Verfahren nach Anspruch 4 b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondeneationomittels durchführt.
11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondenaationsmittel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure_f Zinkchlorid, 3⁵olyphosphorsäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet.

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    ^: ^: 8ADORtOJHAl.