DE1944758A1 - 3-Indolylessigsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
3-Indolylessigsaeurederivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1944758A1 DE1944758A1 DE19691944758 DE1944758A DE1944758A1 DE 1944758 A1 DE1944758 A1 DE 1944758A1 DE 19691944758 DE19691944758 DE 19691944758 DE 1944758 A DE1944758 A DE 1944758A DE 1944758 A1 DE1944758 A1 DE 1944758A1
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Description
• MONCHEN29 · 8 I EGE8STHA88E 21 · TELEFON 34(087 · TELEGRAMM.ADRE88Ei INVENT/MONCHEN
TELEX G 29 886
u.Z.: E 665 (Vo/we)
POS - 18 357
SUMITOMO CHEMICAL COMPANY, LTD.
Osaka / Japan
Priorität: 10. September 1968, Japan, Nr. 65 456/68 und
Nr. 65 459/68
14. November 1968, Japan, Nr. 85 367/6S und
Nr. 83 368/68
10. Februar I969, Japan, Nr. 9857/69
Die Erfindung betrifft neue 3-Indolylessigsäurederivate, ihre
Säureadditionssalze und quartaren Ammoniumsalze der allgemeinen Formel I R
CH-COO-A-B
(D
in der R1 eine Styryl- oder Phenylgruppe, eine halogensubstituierte
Phenylgruppe oder eine Methylendioxyphenylgrüppe, R2 und
R, voneinander unabhängig ein V'asserstoffatom oder einen C.-Cp-Allcylrest, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen
C,-C.-Alkylreot oder einen Cj-C.-Alkoxyrest, A den Rest
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-CH2-CK2-O-CK2-CII2- oder -CnH2n-, in der η eine Zahl von 1 bis
ist, B einü Amino gruppe, eine C^ -C^-Allcyl amino- oder eine Di-Cj-C^,-alkylaiainogruppe
oder einen unsubstituierten oder C.-C/-alkyl-,
aralkyl-, phenyl- oder aralkenyl-substituierten 5- oder 6-gliedrigen
heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält.
Ss ist bekannt, daß einige Indolylcarbonsäurederivate wertvolle
antiphlogistische Eigenschaften besitzen. Diese Verbindungen haben
jedoch den Kachteil, daß sie eine zieialich hohe Toxizität besitzen und im Tierversuch bei hohen Dosen häufig okkulte Blutungen
hervorrufen. Aufgabe der Erfindung war es daher, neue 3-Indolylcarbonsäurederivate zu entwickeln, die sich durch eine
hohe antiphlogistische Aktivität, gleichzeitig jedoch eine niedrigere
Toxizität und das Fehlen von Nebenwirkungen auszeichnen. Diese Aufgabe v/ird durch die Erfindung gelöst.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren "zur Herstellung der
neuen 3-Indolylessigsäurederivate der allgemeinen Formel I und
ihrer Säureadditionssalze und quartären Ammoniumsalze, das dadurch
"gekennzeichnet ist, daß man entweder
(a) eine 3-Indolyleasigsäure der allgemeinen Formel II
CH-COOH
(II)
009812/1813 ORIGINAL
in der R-» R2* % I01* ra **θ obiße Bedeutung haben» oder dessen reaktionsfähiges Derivat, mit einem Alkohol der allgemeinen
Formel III
HO-A-B (III)
in der A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen reak-
tionefähigem Ester kondensiert oder
(b) ein I^-Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel IV
-H-HH«
R4--
CO (IV)
Ί * ■ in der R.. und R, die obige Bedeutung habent oder dessen Salz
oder Hydration mit einoin Ketooai'bonsäureester der allgemeinen
Formel V
R» UO-CH0--CH-GOO-A-B (V)
H3
in der Rp* R«, A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen
Salz kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz oder
mit einen Alkylhalogenid in das quartäre Ammoniumsalz überführt.
-
In den .Verbindungen der allgemeinen Formel I bedeutet der Rest
•C !L- unverzweigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffreste, Spezielle Beispiele für den Rest B sind die Aminogruppe, die
Methylamine»-, Äthylamino-, Propylaraino-, Butylaraino-, Dimethylamino-,
Diäthy!amino-, Dipropy!amino- und Bibutylaminogruppee
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um
ΒΑΰ original
Beispiele für die 5- oder 6-gliedrigeri heterocyclischen Ringe
mit einem oder zwei Stickstoffatomen Bind Pyridin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol,
Oxazol und Morpholin.
Beispiele für reaktionsfähige Derivate der 3-Indolyleeslgeäure
der allgemeinen Formel II sind die Säurehalogenide, wie das Säurechlorid oder Säure br oinid, das Säureanhydrid, Eater, wie
der Methyl-, Äthyl-, ToEyI-, Benzyl- oder p-Hitrophenylester,
und die Metallsalze»
Gemäß Verfahrensweise (a) wird die 3-Indolyleseigsäure der allgemeinen Formel II oder ihr reaktionsfähiges Derivat, z.B. das
Säurehalogenid, dor Ester oder das Säureanhydrid, mit dem Alkohol
der allgemeinen Formel III kondensiert oder das Metallsalz der 3-Indolylessigsaure wird mit einem reaktionsfähigen Ester
des Alkohols der allgemeinen Formel III, z.B. mit einem Alkylhalogenid,
Alkylsulfat oder Alkylarylsulfonat, kondensiert.
Die vorgenannten Umsetzungen werden in Gegenwart oder Abwesenheit eines Kcndeneationsmittels, wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd,
Natriumcarbonat, Pyridin, Triethylamin oder Dicyclohexylcarbodiinid
durchgeführt» Vorzugsweise wird für die Umsetzung
ein Kondensationsmittel verwendet. Die Umsetzungen werden gewöhnlich in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Diäthyläther,
Tetrahydrofuran, Dioxanf Aceton, Benzol, Toluol, Chloroform,
Pyridin oder Dimethylformamid durchgeführt» Die Verwendung eines Lösungsmittels ist bevorzugt0 Die Umsetzung wird gewöhnlich bei
1 009812/1813
Qfi.y.
BAD OBiOiNAL
Baumtemperatur durchgeführt, sie lcann jedoch auch bei erhöhter
Temperatur oder unter Kühlung durchgeführt werden.
Gemäß Verfahrensweise (b) werden If -Acylphenylhydrazine der allgemeinen
formel IV oder deren Salze, wie die Hydrochloride, HydrobroKiide
oder Phosphate, oder ihre Hydrazone, wie das Acetaldehydhydrazon,
Benzaldehydhydrazon oder Benzophenonhydrazon verwendet. Die Umsetzung wird in Gegenwart oder Abwesenheit eines
Lösungsmittels und mit einem Kondensationsmittel durchgeführt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Essigsäure, Propionsäure,
Benzol, Toluol, XyLoI, Cyclohexan, Dioxan, Diisopropyläther(
Butanol und ^thylenglylcol. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel
sind Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure, Essigsäure und Propionsäure. Die
Umsetzung wird vorzugsweise bei leraperaturen von 60 bis 20O0G
durchgeführt *
Die Salze der srfindung^gsmäß hergestellten 3-Indolylessigsäure=
derivate leiten sich von Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffcam3, ,Liühwsf ölsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure,
oder organischen Säuren ab, wie Maleinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Bfii.nsteinßäure, Zitronensäure oder Essigsäure» Die
quartären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der freien Base
mit einem Alkyllmlogenid, wie Methylbromid, Methyliodid oder
Äthyliodid, hergentellt.
Beispiele für erfindungsgemäö herstellbare 3-Indolylessigsäure~
und deren Salee
derivate/der allgemeinen Formel I sind
derivate/der allgemeinen Formel I sind
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3-indölylacetat,
ß-NjN-Diäthylaminoäthyl-i-fp-chlorbenaoylJ-Z-methyl-S-methoxy
3-indolylacetat,
ß-N^-Diäthylaminoäthyl-i-cinnamoyl-S-methyl-S-raethoxy-^-indo
Iylace tat,
ß~N,N-Dimethylarainoäthyl-i -cinnanioyl-2->msthyl-5-nethoxy'-3-in'-dolylacetat,
ß~N, N-DiiaethylarainoHthyl-1 - (3' , 4 *-nie thylendioxybenzoyl )-2-rnethyl-S-methoxy^^-indolylacetat,
ß-N,N-Diäthylaminoä'fchy1-1-(3't4'-methylendioxybenzoyl)-2~
Jf-N, N~Dimethylaaii2aopropyl~1 <=( p-Ghlorbenzoyl )~2--methyl-5-methoxy~3-indolylaaetat,
jf-"JSr-MethylaminopropyL-1"(p-chlorb-9n2oyl)-2-'ni'
3"indolylacetat,
fe ß-N,N-Dimethylaminoäthyl-1~{p~chlorbsn2;oyl)-2,
indolylacetatj,
ß-NfIf-Dimethylarninoäthyl"1-(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-=5~chlor~
3-indolylacetat,
ß-NjN-DimethylaminGäthyl-ck-i 1 -cinnamoyl-2"methyl"5-"methoxy-'3"3
indolyl)-propionat,
ß-N-Methylaminoäthyl-1"Cinnamoyl-2-methyl-=5-raethoxy-3-indolylacetat,
ß-N,N-Dimethylaminoä-thyl-1-cinnamoyl-2-methyl-5-chlor-3-in-
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0RlßlNAL
~ 7
dolylacetat»
^-Piperidinopropyl-I-Cp chlorbenaoyl )-2-net,hyl~5"methoxy-3-lndolylacetat,
j'-Plperiäinopropyl-i-oinnamOyl^-methyl-S-wothoxy-^-indolylaoetat,
f*-Piperidinopropyl-1-(3t t4 f-methyl end! oxy böiizoyl)--2-methyl-5
raethoxy-3-indolylacetatf
S-riperidin.oätliyl-1-(pdolylacetat,
acetatt
ß-Piperidinoäi h.yl-1-(3' ,4 '-raotliylendloxybenzoyl) -2-methyl-5··
raethoxy~;>~indolylacetat,
B-/2 '-(N-Hethylpipei-idyl )j7-äthyl-1 -( r-clilorbeni'cyl)«2-r.iethyl-5~nethoxy-T~i
lid oly luce tat,
3-indolyl acetal.,
B-1.2. * -(K-Methy 1 piperidy 1 i/-äthyl-1 -(3", 4n-methj'lendioxybenzoyl, 2-methyl-r
-!aethoxy-3-lndolylacetat,
j^-Morpholinop: ^py 1 -1 -(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3 indplylae
e tat^
f-Morpholinopropyl-1- cimlamoyl-?.-rsotliyl-5-methoxy-3-indolylacetat,
1-(3' ,4'••nethylGndioxyben2oyl)-2-Dethyl-5
~3-ii:d jlylacetat t
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19U758
{-(N-Methylpiperidyl )_7-propyl»1 methoxy-5-indolylacetat,
' - (N-Methylpiparidyl )_7~propyl«1 - (3 ", 4""-raethylendio3cyben2:oyl )-
flt-r'iorpholinoäthyl-1~cinnaraoyl-2niethyl~5"'nie-fchoxy-3-indolylacetat,
ir-Piperidinopropyl-1 "(p-chlorbenzoyl )~2,5-dimethyl-3-indolylacetat,
ß-KorpholinOräthyX-1 - (p-chlorbenzoyl )~2-methyl-5-chlor-3-indolylacetat,
·
ß-/5 · - (ll-Methylpiperidyl )j7-äthyl-«t-( 1 »cinnamoyl-2-ae thyl-5-raethoxy-5*indolyl)-propionat,
ß-(N -Benzylpiperasiao)-äthyl-1<"Cinnamoyl-2-methyl"-5-niethoxy-·
3-indolylacetatf
ß-Korpholinoäthyl-1-benzoyl-Z-methyl-S-chlor^-indolylacetat,
ß--(H^"Meth.ylpiperazino )-äthyl-i -cinnaπloyl-2-·Inethyl-5-πlethoxy-·
3"indolylaeetat,
indolylacetat,
3-indolylacetatf
i4-Pyrrolidinopr&pyl-1-cinnamoyl-2"methyl-5»rriethoxy-3-indolylacetat,
ß-(N^-Cinnaraoylpiperazino)-äthyl-1-cinnamoyl-=2--raethyl-5-inethoxy
3->indol3rlacetatf
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indolylacetat,
ß-Morpholinoäthyl-1-cinnajnoyl-2-metiiyl-5-niethoxy-3~indolylacetat,
ß-Morpholinoäthyl-1-cinnajnoyl-2-metiiyl-5-niethoxy-3~indolylacetat,
Diäthylaminoäthoxyäthyl«1-(p-chlorbenaoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat,
Diäthylaminoäthoxyäthyl-1-c innamoyl-2-me thyl-5-me thoxy-3-indolylacetat,
Diäthylaminoäthoxyäthyl-1 - - (3',4'methylendioxybensoyl)-2-methyl-
5"*me th.oxy-3-indoljlace t at, {
Dime thylaminoä thoxy äthyl-1 - (p-chlorbenzoyl )-2->methyl-5-me thoxy-3-indolylacetat,
Dimethylaminoätho:cyäthyl-1"Ginnamoyl-2"methyl-5-methoxy-3«-indolylacetat,
Dimethylaminoäthoxyäthyi-1-{3'»4'»raethylendioxybenzoyl)-2- .
methyl-5-methoxj'-3-inclolylace tat,
Dimethylaminoäthoxyäthyl-1-(p-chlorbenzoyl)~2,5-dimethyl-3-indoylace
tat,
Diäthylaminoäthoxyäthy1-λ-{1-cinnamoyl-2-raethyl-5-methoxy-3-
indolyl)-propionat und
Diäthylamiiioäthoxyäthyl-1 "-benzoyl=2-niethy 1-5-chlor-3rindolylacetat und ihre
Diäthylamiiioäthoxyäthyl-1 "-benzoyl=2-niethy 1-5-chlor-3rindolylacetat und ihre
Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Maleate, Tarträte,
Pumarate, Succinate, Gitrate, Acetate, Brommethylate
und Jodmethylate,
Die erfiridungögemäß herstellbaren Verbindungen haben ausgezeichnete
antipyretische, anälgetische und antiphlogistische Eigen-
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schäften. Sie können aur Behandlung von rheumatischen und anderen entzündlichen Erkrankungen sowie zur Verhinderung oder
Unterdrückung von En-ögündungsprozessen verwendet werden. Diö
erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen haben eine geringere Toxizität als die entsprechenden freien Carbonsäuren. Selbst bei
hohen Dosen von 400 rag/kg bei oralor Verabreichung rufen sie im
Tierversuch nur selten okkulte Blutungen hervor« Das experimentell
erzeugte Carr'ageenin-odem an Ratten wird durch die erfin~
dungsgemäß hergsstellten Verbindungen stark unterdrückt* Das
therapeutische Verhältnis der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen ist wesentlich größer ala das der besten bekannten
Antiphlogistika, wie Indomethacin und Phenylbutazon» Dies geht aus !Tabelle I hervor.
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bad original
-J —
Tabelle I
Antiphlogistiache Aktivität^
Antiphlogistiache Aktivität^
Verbindung | mg/kg | Unterdrückung^ ' des Carra pe enin-Ödema |
Toxi·-^ zität |
ß-Morpholinoäthyl-1-cinnamoyl- 2~methyl~5-methoxy-3-indolyl- acetat-hydrochlorid |
5 20 50 200 |
39,2 61,5 72,8 74,6 |
- |
fl-Piperidinoäthyl-i-cinnamoyl- S-methyl-S-methoxy-^-indolyl- acetat-hydrochlorid |
5 20 50 200 |
40,6 44,0 74,1 78,1 |
i 4· |
jT-Horphol inopropyl~1 -oinnaraoyl- 2-methyl-5-raethoxy-3-indolyl- acotat-hydrochlorid |
5 10 20 50 200 · |
34., 8 46,1 48,0 61,3 63,7 |
■< |
Q-(K -Benzylpiperazino)-äthyl- 1-cinnamoyl-2~niethyl-5--methoxy·- 3-indolylacetat-dihydrochlorid |
5 20 200 400 |
55f,3 74,3 72,9 |
-- |
ß-r"iorpholinoHthyl-1-(3· ,4 '- methylendioxybenzoyl)~2- methyl-5-niethoxy-3-indolyl- acetat~hydrochlorid |
20 50 200 |
44,9 42,8 69,4 69,4 |
- |
ß-Morpholinoäthyl—1-(p—chlor- benzoyl)-2 methyl-5-raethoxy- 3-indolylacetat~h3'drochlorid |
5 10 50 |
7θ',9 74 ,·5 |
■l· |
a-(K,N~Dimethylamino)-äthyl- 1 -( 3', 4 ' -niethylendioxybenzoyl)- 2-methyl~5-methoxy-3-indolyl- acetat-hydrochlorid |
20 50 200 400 |
28,8 47,5 63,1 60,9 |
|
Indomethacin | 5 10 20 |
39,8 56,6 57,6 |
+ + ♦ |
Phenylbutazon | 50 100 200 |
30 1 4 40,6 51,2 |
(a) Die antiphlogistische Aktivität wurde anhand der Unterdrükkung
des durch Injektion von 0,05 ml einer 1 J^-igen Carrageenin-Iösung
in steriler 0,9 ^-iger Kochsalzlösung am Hin-
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BAD
terbein der Hatte erzeugten Ödems bestimmt«
(b) Die Verbindungen wurden oral eine Stunde vor der Carrageenin-Injektion
verabfolgt. Bei jeder Dosis wurden 3 biß 6 Ratten verwendet.
(c) Das Fußvolumen wurde 3, 4 und 5 Stunden nach der Carrageenin-Injektion
geraessen. Für jede Ratte wurde der Mittelwert dieser
Meoaungen berechnet. Die Unterdrückung des Ödems wird
ausgedrückt durch (f- ^) χ i00, wobei T das mittlere ödem- ,
volumen der behandelten Gruppe und C das mittlere Volumen
der Kontrollgruppe bedeutet.
(d) -ι kein Blut in den Faces, normale Körpergewichtszunähme·
·<-: kein Blut in den Faces, Körpergewicht nimmt ab.
+4-; Blut in den Faces, Körpergewicht nimmt ab.
*++: Symptome von ++, einige Tiere sterben am vierten Tag
nach der Verabreichung der Verbindung«
Zur Therapie werden die erfindungsgemäß hergestellten Verbindun
gen vorzugsweise oral, und zwar vorzugsweise in Form ihrer Säure
additionssalze verabreicht. Die Verbindungen können zusammen mit
einem festen oder flüssigen Träger ader Verdünnungsmittel kombiniert
und in Form von -Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen oder Lesungen verabfolgt werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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~ 13 -
• Beispiel 1
Eine lösung von 10,5 g 1-Ciinnamoyl-2~methyl~5-methoxy--3"indolyl~
essigsäure in 100 ml Tetrahydrofuran wird mit 3|1 g Triäthylamin
sowie bei O0C mit 3,3 g Chlorameisensäureäthylester versetzt*
Nach 1-stündigem Rühren des Reaktionsgemisches bei O0C
werden 3,5 g β-Ν,Ν-Diraethylaminoäthanol eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden unter Rückfluß gerührt, danach wird
das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und das Gemisch mit Benzol
extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Es hinterbleiben 9.5 g ß-N,N-Dimethylaminoäthyl~1~cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat
als gelbes Öl. Das Öl wird in Diäthyläbher gelöst und bei 50Q mit
Chlorwasserstoff behandelt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und das Äthanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid
schmilzt bei 194 - 194,50C0
Bei Zusatz von Methyliodid ^,ur Ätherlösung der freien Base er-■ ·
hält man das entsprechende Jodmethylat. Nach ümkristallisation aus Äthanol schmelzen die gelben Nadeln bei 219°C.
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
ß-N,N~Dimethylaminoäthyl-1-(3l,4l~methylendioxybenzoyl)-2-methyl-S-methoxy-^-indolylacebat-hydrochlorid,
F. 137 - 1380C;
Ö«N,N-üimethylarainoäthyl-1-(3',4'-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-
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0AO ORlQiMM.
~5-möthoxy~3~indolylacetat-JQdmethylat, F, 190 - 1920C;
f~N, N-Dimethylaminopropyl~1 -ciiinamoyl-2-ine thyl-5-me thoxy-3~
indolylacetat-hydroehlorid, P. 156 - 1570C;
j'"-Morpholinopropyl"-1"Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy«3~indolylacetat-hydroehlorid,
#. 166 - i67°Cj
ß-Dimethylaminoprcpyl-1~cinnaraoyl-2-raethyl'5-niethoxy~3"indolylacetat-hydrochlorid,
F, 170 - 1720C;
ß-Morpholinoäthjl-1 -ciimamoyl-2-Εΐβ fchyl~5-metho:cy~3~indolylace tathydrochlorid,
IK 187 '- 188°C;
ß-(N^-Benzyl"piperaaino)-äthyl-1 - ciiinamoyl-2^methyl - 5-iiiethoxy-3-indolylacetat-dihydrochlorid,
F, 138 - 1890C;
Q-Piperidinoäthyl-i-cinnanioyl-Z-metliyl-S-niethoxy^^indolylaoetat'--hydrochlorid,
P. 164 - i65°C;
ß-Piperidinoäthyl-1 -{p-chlorbenzoyl )-2"me thyl-5
dolylacetat-hydrochlorld, P. 210 - 2110C;
ß-Morpholinoätliyl"1-(39,4'-methylendioxybenzoyl)
methoxy-3-indolylacetab-hydroöhlorid, P. 120°C (Zerseiisung)
und
indolylaoetat-hydrochlorid, F. 201 - 2020C,
Eine Lösung von 7 g 1-Cinnamoyl~2-m8-fchyl-5~methoxy~3-indolylessigsäure
in 30 ml Dimethylformamid wird au einem Gemisch aus 0,5 g fcatriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid bei 50C gegeben, ,
Das Gemisch wird 30 Minuten gerührt und danach mit 2,8 g
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SAD ORfSfNAi.
β-Ν,Ν-Diäthylaiainoäthylchlorid bei 5°ö versetzt» Nach 4-stündigem
Rühren bei 3O0C wird das Reaktionsgemische in Wasser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit
Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknete Das Lösungsmittel
wird unter vermindertem Druck abdestilliert„ Es hinter
bleiben 5(5 g ß~IMi-Diäthylaminoäthyl~1-cimlamoyl~2-methyl-·5-methoxy~3--indαlylacetat
als gelbes öl. Die freie Base in Äther wird bei 100G mit einer äquimolaren Menge Kethyliodid versetzte
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Ätna- g
nol umkristslliniert. Das Jodmethylat schmilzt bei 198 bis
198,50C.
In die Lösung der freien Earje in Diethylether vird Chlorwasserstoff
eingeleitet. Hierbei scheidet sich das Hydrochloric aus, '
Nach Umkristallisation aus Äthanol tichraelzen die gelben Kristal
Ie bei 133 ~ 1340C0
Nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen
hergestellt: '
ß-rK ,lJ-DimethylaminoUthyl-1 -(3',4'-nethylendioxybenzoyl)-2-nethyl~
5-rnethoxy-3"on^oliläcetat"hydrochloridt Pc 137 - 1380C;
ß-N,N~Dimethylaiainoäthyl-.1-(3' 1 4 '··nethylendioxybenzoyl )-2 methyl-5~methox3r-3-indolylacetat-jodrnethylr.t,
F. 190 ·· ^920C;
f->-N,N-Dimethylamiπopropyl-1-cinnaR!oyl-2-methy2-^ nethoxy-3 indolylacetat-hydrochlorid,
P0 156 - 1570C;
J^Morpholinop.Opyl-i-einnamoyi -2--π:ethyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorjdf
Ft 166 - io7°C:
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ß-Diraethylaminopropyl«1"=cinnaraoyl~2"inethyl--5~niethoxy-3-*indolyl-acetat-hydrochlorid,
P. 170 - 172°C;
acetat-hydrochlorid, P. 187 - 1880C;
ß~(N^-Benzyl«piperazino)-äthyl-1-cinnamoyl«2-methyl-5-methoxy-5-lndolylacetat-dihydrochlorid,
P. 188 - 1890C;
ß-Piperidlnoäthyl-1«-cimlamoyl-3^flethyl"5-metl^oxy-3'"indolylacetathydrochloride
P0 164 - 1650C;
ß-Piperdinoäthyl-1«(p-'Chlorbenzoyl)~2-methyl-5-'niethoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid,
P. 210— 2110Cj
ß-Morpholinoäthyl-i-O1,4l-methylendioxybenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylacetat-hydrochlorid,
P. 1200C (Zersetzung) und
ß-Morpholinoäthyl-i -(p-chlorbenzoyl)-2-methyl-5
indolylacetat-hydrochlorid, P. 201 - 2020C.
Eine Lösung von 10t5 g 1-Cinnamoyl-2"inet-hyi-5"'niethoxy-3-indolyl'
essigsaure in 80 ml Tetrahydrofuran wird mit 3*1 g Triäthylamin
sowie bei O0C mit 3t3 g Chloraraeisensäureä thy !ester versetzt.
Nach 30-ninUtigem Rühren bei O0C werden 4,5 g ß-/2·«(N-Methy1-piperidyl)7-äthanol
zugesetzt« Nach 2-stündigern Hüokflußkochen
wird üas Lösungsmittel unter vernindertem Bru-ok abdestilliert,
der Rückstand mit Wasser veractst und das Gemisch mit Benzol extrainiert.
Der Benzol3>:trakt H'ird mit Wasser gewaschen ixnd über
llatriumsiilfi't ^etrooknet Da,-i?.c/i v:irc d^s Lösungsmittel unter
verhinderter: Druck abdestilliort = Ee hir tt.roloibt das ß-/~2'"
. 009812/1813
(N- Methylpiperidyl)7-"äthyl-'-i
indolylacetat als gelbes Öl» In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird bei 50O Chlorwasserstoff eingeleitet» Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und aus Jithanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 128 - 1290C.
indolylacetat als gelbes Öl» In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird bei 50O Chlorwasserstoff eingeleitet» Die ausgeschiedenen Kristalle v/erden abfiltriert und aus Jithanol umkristallisiert. Das Hydrochlorid schmilzt bei 128 - 1290C.
Eine Lösung von 7 g 1-0innamoyl-2-m3thyl~5-methoxy-3-indolyleosigsäure
in 30 ml Dimethylformamid wird zu einem Gemisch aus
0,5 g Natriumhydrid und 10 ml Dimethylformamid bei 50C gegebene
Nach 30-minütigem Rühren wird das Reaktionsgemisch mit 3»3 g
f-Piperidinopropylohlorid bei 50C versetzt und 1 Stunde bei
50 ~ 600C sowie 1 Stunde bei 60 - 70cC und weitere 90 Minuten
bei 70 - 80°C gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch in 2üO ml V/asser eingegossen und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt
v/ird mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet» Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert · Es hinterbleibt das f~Piperidinopropyl-1-cinnamoyl-2«m3thyl-5-methoxy-3"indolylacetat
as gelbes öl. In eine Lösung der freien Base in Diäthyläther wird Chlorwasserstoff eingeleitet
* Das ausgeschiedene Hydrochlorid wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. F. 144 - 1450C.
Eine Lösung von 10,5 g 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3~indolylejBaigsäure
in 80 ml Tetrahydrofuran und 3>1 g £riäthylamin wird
mit 3f3 g Chloramelsennäuröäthylester bei O0C versebzt. Nach
009812/1813
BAD ORIGINAL
30-minütigem Rühren bei O0C werden 5f8 g Diäthylaminäthoxyäthanol
zugegeben* Das Reaktionsgemische wird 2 Stunden unter
Rückfluß gelroaht, danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem
Druck abdeotJ.lJ.iert. Der Rückstand wird mit V/aß se r versetzt
und daa Gemisch uxt Benzol extrahierte Der Benzolextrakt wird
mit Wasser gewaschen und über üatririmaulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird untor vermindertem ifruok abdeatllliert, Ee
Mnterblaibt das TJiäth^laiiiinoäthoxys'^h;/!-i-.oinnamcyl-^-inofch.yl
5--u<ötho-;t7-<i»inioX7l3C-3tvt als gelbenj '''I4. Caa Ol *vl-nl mit -3. ■ Citronsnsäure-Eioiit-hydrat
eov/ie tTopi'^iwsiüiß rai!; 6(5 O heißem
Isopropanol vsrae1;,;tr bis die ^rI.Jtcv*Is in .!,ouuyig ^e^aj^.n elxsL·
Nach dem Abkühlen ν,'βΐ'ά,.*i als aun-.-iisohievJönen :-C?J.,-jtalJο ε.^filtriert und aus einer t;1ii.:ohimg lu.ü Ätu-nriol und 'üithyläthör im-kristallisiert.
Man erhält daa Rr^Er:v'ochendü OLt>?at von P.
72,5 - 73,5°Co
Ein Gemisch auo 6,1 g ?i
hydrochlorid, ö g iS^H/i-ii-Diäthyiaaiiic-'-.ltUyllirvalinat und 50 ml
Isopropanol wird 5 Stunden -.mtar Rüc;*ilu!i t^akochi; uuci geführt*
Danach wird das Lösungsmittel unter /änninder-töra Druck abdeatilliert,
der-Rückstand mit Wasser vorletzt und dao Gai-la-vh mit
• Benzol extrahiert» Der Benzolentrakt ,.jird mit V/ansar ge\/asohen
und über Natriuranulfat getrocknet. Danach wird das T-ö-iiingsmittel
unter vermindertem Druck abdest.llHa^t. Bs !Unterbleibt das
fl-H,N-Biäthylal^dnoäthyl-1■-cil^namoyl·-2-·Iαβthyl-5·-π^β·thoxy-3-'indolylaeetat.
Eine Lösung der» freien "aee in Diäthyläths r wirö mit
009812/1813
8AD
ChlorwaaserstoXT behandelt. Das auolcrlstalliBierte Hydrochlorid
v'ird abfiltriert und aus Äthanol umkristalliBiert«, P. 133 ~
llnch dem vorctehend beschriebenen Verfahren werden folgende Verbinungen
hergestellt:
ß- Nil!-I)iraethvlaminoäthyl"1~(3' ,4-* ·m«thylendioxybens5oyl)«2 -nethylrj-niethoxy-3-in^.olylacetat-hj'<
r-Oohlo:7idf F. 137 - 1330C;
-2-me thy j "
5-?.ethoxy-3"Si-:lolylaoGtat~,|odmet>?ylnt, F0 190 - 1920C;
r^vl· 1 ciiinajno:'l-2 tr.? tliyl-i- methoxy-3
id, F. 15»C>
1?7C^- wiü
ß Mineth.vüaninoproryl-i-'Cim-i .oyl-2· methyl -iaoet'vt-hydrochloric
F. 1"O- 172°C.
009812/ 1813
Claims (11)
- Pa t e η tan a ρ r ti ο h 'eο 3~Indolylessigsäurederivatet ihre Säureaüditionasalze und quartären Ammoniumsalze der allgemeinen Formel ICH-COO-A-B(Din der U^ eine Styryl- oder Phenylgruppe, eine halogensubstituierte Phenylcruppe oder 'eine Hethylendioxyphenylgruppe, R2 und K7. voneinander unabhängig ein Wasserstoffatom oder einen, R, ein Wasserstoff-· oder Halogenatora? einen C^-G^-Alkylrsst oder einen C^-O.-Alkoxyrest, Λ den Eest -CH0-CH2-O-CH2-CH2- oder -CnHgIi*" ' in dem n eine Zal11 VOn 1 bis 6 ist, B eine Amino-, eine C^--C#,-Alkylamino~ oder eine Di-C.-C.-allcylaniinogruppe oder einen unsubstituierten oder C^-C.-alkyl-, aralkyl-, phenyl- oder aralkenyl-substituierten 5" oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bedeuten, der ein oder swei Stickstoffatome enthält·
- 2. 3~Indolyl^Esigsäursaerivate nach Anspruch 1 der Formel I, in der A die -CH2-CH2-Gruppe und B die Morpholino-, eine Di-Cj-C^-alkylaainori Senzylpiperazino- oder Piperidinogruppe bedeuten«
- 3. 3"Indolylessig8äurederivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel-I, in der A die -CHg-CHg-CKg^Gruppe und B eine Di-C^~0 09812/1813-8AD OFUOiNAl.C^alkylamino- oder Morpholinogruppe bedeuten..
- 4. Verfahren sur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1f dadurch gekennzeichnet, daß man entweder(a) eine 3-Indolylessigsäure der allgemeinen Formel IICH-COOH00in der R^ f R0, R* und R^ die obige Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähiges Derivat, mit einem Alkohol der allgemeinen Formel IIIHO-A-B (III)in der A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen reaktionsfähigem Ester kondensiert oder(b) ein N -Acylphenylhydrazin der allgemeinen Formel IV(IV)iii der R. und R^, die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz oder Hydrazon mit einem Ketocarbonsäureester der allgemeinen Formel VR0-CO-CH0-CH-COO-A-B (V)d d I
R3009812/1813A*4iö»stu am19U758in der Rp, R^ ? A und B die obige Bedeutung haben, oder dessen Salz kondensiert und gegebenenfalls die nach (a) oder (b) erhaltene freie Base mit einer Säure in ihr Salz oder mit einem Alkylhalogenid in das qüartäre Ammoniumsalz überführt. - 5= Verfahren nach Anspruch 4 a), dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähiges Derivat der 3-IndolyleBsigsäure ein Säurehalogenid, Säureanhydrid, einen Ester oder ein Metall·» salz verwendet.
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 a)ä dadurch gekennzeichnet, daß man als reaktionsfähigen Ester des Alkohols der allgemeinen Formel III ein Alkylhalogenid, --din Alkyl sulfat oder einen Arylsulfonsäu'realkylester verwendet.
- ο Verfahren nach Anspruch 4 a)9 dadurch gekennzeichnets daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondensationsmittels durch«= führt,
- 8ο Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß msn als Kondensationsmittel Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid t Natriumcarbonat, Pyridin, üiriäthylamin oder Dieyclohexylcarbo--diimicl verwendet. ,
- 9. Verfahren nach Anspruch 4 b)? dadurch gekennzeichnet„ daß mani
als Hydrazonderivat des N -Aaylphenylhydrazins Acetaldehydhydrazon, Benzaldehydhyär&son oci^r Benzophenoiihydrar-ion ver« ivendete009812/1813««ιλ«« rt*W»O-ORIGINAL .\ - V. / / - 10. Verfahren nach Anspruch 4 b), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kondeneationomittels durchführt.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man als Kondenaationsmittel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäuref Zinkchlorid, 35olyphosphorsäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet.009 812/1813^: : 8ADORtOJHAl.
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JP6545868A JPS4843739B1 (de) | 1968-09-10 | 1968-09-10 | |
JP6545768A JPS4843738B1 (de) | 1968-09-10 | 1968-09-10 | |
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JP8336768A JPS4927190B1 (de) | 1968-11-14 | 1968-11-14 | |
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Publications (3)
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DE1944758C3 DE1944758C3 (de) | 1977-12-01 |
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Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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JP2015120703A (ja) * | 2015-01-05 | 2015-07-02 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
US9371284B2 (en) | 2007-06-04 | 2016-06-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Pro-drugs of NSAIAS with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
JP2017105853A (ja) * | 2017-03-22 | 2017-06-15 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9371284B2 (en) | 2007-06-04 | 2016-06-21 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Pro-drugs of NSAIAS with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
US10233198B2 (en) | 2007-06-04 | 2019-03-19 | Techfields Pharma Co., Ltd. | Pro-drugs of NSAIAs with very high skin and membranes penetration rates and their new medicinal uses |
JP2015120703A (ja) * | 2015-01-05 | 2015-07-02 | テックフィールズ インコーポレイテッド | 非常に速い皮膚及び膜浸透速度を有するnsaiaプロドラッグ及びその新規医薬使用 |
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DE1944759A1 (de) | 1970-03-19 |
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US3669960A (en) | 1972-06-13 |
FR2017700B1 (de) | 1973-12-21 |
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US3679672A (en) | 1972-07-25 |
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BE738611A (de) | 1970-02-16 |
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AT299189B (de) | 1972-06-12 |
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GB1272449A (en) | 1972-04-26 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |