DE1939809A1 - Neue Beta-Aryl-2-aminoalkoxystyrole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Neue Beta-Aryl-2-aminoalkoxystyrole und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Description
1933809
er/.oo Dr. lKoenlgibarger - Dipl. Phys,R. Holzbauer
Dr.Bu./Sl/rä P ° * · " *« "■* β'*1»4/ιιι
8 Mönchen 2, BräuhouMtraße 4/III
DR. KARL THOMAE GMBH., BlBSRACH AN 33BR RISS
sssssssssass:
Neue ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue ß-Aryl-2»aminoalkoxy-styrole der
allgemeinen Formel I
-CJH - GH - (0H2)n- N-
Ό 13 I
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verfahren zur Herstellung.
In dieser Formel bedeuten:
Ar einen Phenylrest, den 2-, oder 3-, oder 4-Pyridylrest, der
gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, den 2-Chinqlyl- oder 2-Pyrazinylrest, der
gegebenenfalls noch durch einen niederen Alkylreet substituiert sein kann, den gegebenenfalls durch eine niedere
Alkylgruppe substituierten Pyrimidylrest, den gegebenenfalls
durch ein Halogenatom oder durch einen niederen Alkylrest
oder die Trifluormethylgruppe substituierten 2-Benzimidazolylrest,
den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, den gegebenenfalls
durch eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest subflti-
10Ö80Ö/2288
tuierten 5-Isoxazolylrest, den gegebenenfalls durch einen
niederen Alkylrest substituierten 5-(1*2,4-Oxadiazolyl)-Rest
und
R1, R2» R4 und Rc, die gleich oder voneinander verschieden, sein
können, Wasser stoff atome oder niedere Alkylreste,
R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe,
Rg und B.J, die gleich oder voneinander verschieden sein können,
Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylreste oder · Aralkylreste, ·
wobei die Reste R^ und Rn auch zusammen mit dem dato /
zwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten, monocyclischen,
Heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen.Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom
oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann und η die Zahl 0 oder 1.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
1.) Durch Abspaltung von Wasser aus Verbindungen der allgemeinen
Formel II
OH
" II
MM ^CX.
Ar - OH - 0 -
ι ι γ=
H1 H2
0- CH - OH - (0H2)n -r
R5 H7
in der die Reste Ar, R1 bis R7 und η die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen. Die Abspaltung von Wasser erfolgt mit hierfür geeigneten Mitteln, zum Beispiel mit Phosphorsäure,
Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure? als besonders geeignet hat sich die 85 #-ige
Phosphorsäure erwiesen. Die Reaktion verläuft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich zwisohen 70 und 130 Ov
109608/2288
2..) Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen
Formel III
Ar C H - ■ III,
O=P
in der R- und Ar die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen
und Rg einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem
Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel IV
0TV/
2 Γ s*
O- OH - OH - (CH2)n - Η<^
in der die Reste R2 "bis R^ und η "die oben angeführten Bedeutungen
aufweisen, in Gegenwart einer Base unter intermediärer Bildung des entsprechenden Carbanions der Verbindung
der Formel III. Als Basen kommen hier bevorzugt Alkalihydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel eignen: sich besonders höhersiedende Äther, wie zum Beispiel
Dioxan. Die Umsetzung kann auch in einem wasserenthaltenden
Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol/Wasser in Gegenwart,
einer anorganischen Base erfolgen. Zweckmäßigerweise wird zuerst der Phosphonsäureester der allgemeinen Formel III mit
dem Alkalihydrid versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung
wird zweckmäßigerweise ohne vorherige Isolierung des sich hierbei b-ildenden Carbanions der Aldehyd oder das
Keton der Formel IV zugegeben. Die Reaktionen erfolgten bei
109808/2288
leicht erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 30 und 600C.
3.) Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen
Formel V
O=P
H-O
- (°H2>n -
in der die Reste R« bis R7 und η die eingangs erwähnten Bedeutungen
besitzen und Rg einen niederen Alkylrest darstellt,
mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel TI
•1
Ar - C = 0
in der Ar und R- wie oben erwähnt definiert sind, in Gegenwart
einer Base unter intermediärer Bildung eines Carbanions der Verbindung der Formel V. Als Basen kommen bevorzugt
Alkalihydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln? als lösungsmittel
eignen sich besonders höhersiedende Äther wie zum Beispiel Dioxan. Die Umsetzung kann jedoch auch in einem wasserenthaltenden
Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Methanol-Wasser-Gemisch in Gegenwart anorganischer Basen erfolgen.
Zweckmäßigerweise wird zuerst der Phosphonsäureester der
allgemeinen Formel V mit dem Alkalihydrid versetzt. Nach
10 9808/2288
Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird dann, ohne vorherige
Isolierung des sich hierbei bvildenden Carbanions der Verbindung der Formel V, der Aldehyd oder das Keton der
Formel VI zugegeben. Die Reaktionen erfolgen bei leicht erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen
zwischen 30 und 600C. .
4.) Durch Umsetzung eines Styrole der allgemeinen Formel VII
?1
Ar-C
VII,
in der die Reste Ar, R1 bis R, wie oben erwähnt definiert
sind und X ein Wasserstoffatom oder die Aoetylgruppe bedeutet,
mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
H4 E5
in der die Reste R, bis R™ die oben angegebenen Bedeutungen
aufweisen und Y ein Halogenatom bedeutet in Gegenwart einer
Base.
Die Umsetzung erfolgt in inerten lösungsmitteln wie sum
Beispiel Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur
des verwendeten Lösungsmittels. Als Basen dienen Alkalihydroxyde
oder -carbonate, vorzugsweise jedooh Alkalialkoholate*
100808/2288
5.) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
IX,
0 - CH - CH - (CH2)n - Z
in der die Reste Ar, R.j bis Re und η die oben erwähnten Bedeutungen
aufweisen und Z einen gegen basische Reste austauschbaren Rest, wie zum Beispiel ein Halogenatom oder die
To.sylgruppe bedeutet, mit einem Amin der. allgemeinen Formel X
H-N
.R,
Rr
X,
in der die Reste
und R1, wie oben erwähnt definiert sind.
Die Heaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines
säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind beliebige anorganische oder organische Basen
oder aber auch ein Überschuß des Amine der Formel X verwendbar,
letzterer kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen,
im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C. Wird
ein leichtflüchtiges Amin der Formel X verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt.
109808/228
19388C9 — / ***
6.) Durch Umsetzung von Phosphoryliden der allgemeinen Formel XI
f1
Ar 0
Ar 0
P (C6H5)3
in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit
basischen Ketonen oder Aldehyden der Formel IV
-CH»CH» (CH2) - N
in der die Beste R2 "bis R™ und η die oben angegebenen Bedeutungen
aufweisen. Die Phosphorylide der allgemeinen Formel ΣΙ werden kurz vor ihrer Umsetzung aus den entsprechenden Phosphoniumhalogeniden mittels Basen9 zum Beispiel
mittels Alkalialkoholaten in Freiheit gesetzt. Die Umsetzung
erfolgt in einem Lösungsmittels, beispielsweise in einem Alkohol wie Äthanol, Die Reaktion verläuft bei erhöhten
Temperaturen zwischen 400C und dem Siedepunkt des verwendeten
Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel I entstehen im allgemeinen als Gemische ihrer eis- und trans-Isomeren. Sind bei den Verfahren
1, 2, 3 und 6 die ResteR- und R2 Wasserstoffatome, so
entstehen vorwiegend die trans-Verbindungen. Die eis- und
die trans-Verbindungen lassen sich durch fraktionierte
Kristallisation, besonders ihrer Salze, zum Beispiel der Hydrochloride, voneinander trennen.
109808/2288
Die Verbindungen der Formel I lassen sich in üblicher Weise
in ihre Säureadditionssalze mittels anorganischer oder organischer Säuren überführen. Bedeutet Ar einen N-haltigen
Heterocyclus, so ist es durch stufenweise Neutralisation möglich, ein Proton nur an das Stickstoffatom der basischen
Seitenkette anzulagern. Arbeitet man mit einem Überschuß an Säure, so erhält man auch Salzbildung unter Einbeziehung der
Stickstoffatome der heterocyclischen Ringe. Als Säuren eignen sich besonders: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die beim Verfahren 1.) als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden wie folgt erhalten!
eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
Ar - CH2 XIIIf .
R1
wird mit einem Ester der allgemeinen Formel XIV
wird mit einem Ester der allgemeinen Formel XIV
RgOOC
XIV
R4
-E7
zu einem Keton der allgemeinen Formel XV
CH - CH - (CH2)n
109808/2288
beispielsweise mittels ITatriumamid in Toluol kondensiert?
das Keton der allgemeinen Formel XV wird anschließend mit komplexen Hydriden, zum Beispiel mit Natriumborhydrid odesr
mit katalytisch erregtem Wasserstoff zu dem Alkohol der allgemeinen Formel II reduziert. In den Formel XIII bis XV haben
die Reste R1 bis R™ und η die eingangs erwähnten Bedeutungen,
der Rest Rq bedeutet einen Alkylrest. „
Die beim Verfahren 2 verwendeten Phosphonsäureester der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung von Halogenmethylverbindungen
der allgemeinen Formel XVI
Ar C-H XVI,
Hai
in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und
Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Trialkylphosphit
nach der Methode von Arbusow - Michaelis (Houben-Weyl,
Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Vol. XII,
Teil 1, S. 433) oder mit Bialkylphosphitnatrium nach der Methode von Michaelis - Becker (Houben - Weyl, Methoden der
organischen Chemie, 4. Aufl., Vol. XII, Teil 1, S. 447) herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch
basische Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XVII
100608/228S
: ■-■· Y '■. '. - V "' - 10;- ' .;.■-■■■■ ■;.■■ "■ : '■;■■■ ■ "
mittels Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach der im
Verfahren 4 angegebenen Methode hergestellt. Es wurden so die
folgenden Verbindungen erhalten aus den entsprechenden Salizylaldehyden oder 2-Hydroxyaeetophenonen!
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-"benzaldehyd Kp0 Q5 = 1100C
2-(2-Dimethylaniinoäthoxy)-acetophenon Kp0 05 =103-1050G
2-(3-Dimethyläminopropoxy)-benzaldehyd Kp0 Q6 = 109-1120C
2-(3-Dimethylaminopropoxy)-acetophenon Kp0 . = 13O0C
Die beim Verfahren 3 verwendeten Phosphorsäureester der
allgemeinen Formel V lassen sich wie folgt gewinne* Durch basische Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man Ketone oder Aldehyde der allgemeinen Formel IV. Diese
werden mit komplexen Hydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol zu den entsprechenden Alkoholen und
diese hernach mit anorganischen Säurehalogeniden, beispielsweise mit Thionylchlorid zu den entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel XVIII
Hai
Λ.\,Τ
XVIII
H -
H-HaI
in der die Reste Eg tois R7 ^11^· n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise
ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umgesetzt. Die Verbindungen der Formel Γ7ΊΙIfallen im allgemeinen gut kristallisiert
an,sie liegen als halogenwasserstoffsaure Salze Tor.
Diese Salze werden in einem inerten Lösungsmittelt wie zu» Beispiel in Benzol mit der pro Hol bezogen doppelten »enge
an Dialkylphosphit-Natrium nach der Methode von Michaeli» -
1-0d&08/22t-e
Becker (Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie,
4. Aufl., YoI. XII, Teil 1, S. 447) zu Verbindungen der
allgemeinen Formel V umgesetzt.
Die beim Verfahren 4 eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich in Anlehnung an bekannte
Verfahren (vgl. L. Horwitz, J0 Org. Chem. Q9 10?9 - 1041
/T95675herstellen,. Die Verbindungen der allgemeinen Formel
VIII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Verfahren gewinnen.
Die beim Verfahren 5 verwendeten AusgangsferTbindungen der
allgemeinen Formel IX lassen sich zum Beispiel durch Umsetzung
der entsprechenden 2-(2~AeetQxystyryl)--aryle mit
Benzolsulfosäure-2-halogenäthyl@stemin Gegenwart von
Kaliummethylat in Toluol darstellen« Es wurden so zum Beispiel die folgenden Ausgangsverfoindungen hergestellt:
F. 57 - 59°0,
2»/2'-(2-Chloräthoxy)8tyry^-chiaolin, F0 äes Hydröchloriäs
200 - 2020G.
Die den Phosphoryliden des Verfahrens 6.der allgemeinen
Formel XI zugrundeliegenden Phosphoniumhalogenide werden durch Einwirkung von Triphenylphosphin auf Halogenmethyl-Verbindungen
der allgemeinen Formel
w
Hal
hergestellt. So wurde zum Beispiel das (3i5-Dimethylisösazolyl-4)-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid
aus 3»5-Dimethyl-4-chlormethylisoxazol
und Triphenylphosphin in einer Ausbeute von 89 % der Theorie in Form farbloser
Kristalle erhalten.
109808/22
■-- . . ' '■, ..V. ■■■'■■■ ..-.12 - . ■■ ■ , -.-... '■
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II besitzen wertvolle
pharmakologisehe Eigenschaften. Sie wirken insbesondere analgetisch ohne die Nebenwirkungen des Morphins
zu besitzen, darüber hinaus sind sie gut sedierend und
muskelrelaxierend wirksam.
Für die physiologischen Wirkungen ist die o-Stellung der
basischen Seitenkette am Benzolkern wesentlich. So sind
zum Beispiel die bekannten, isomeren 4-Aminoalkoxystyrole
(vgl.j Cavallini et al. Il Farmaco, Ed. Sei. £, 405 - 415
/T9 5^7 und P. Montegazza et al., Arch, intern, pharmacodyn.
105« 371 - 309) überhaupt nicht analgetisch wirksam. Nach
den Literaturangaben zeigen diese eine Antinikotin- und Antihistamin-Wirkung. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre
analgetische Wirkung nach der Hot-plate Methode von Chen und Beckmann, Science 113. 1951, Seite 631, untersucht. Es
wurden dabei Gruppen von je 10 Mäusen auf einer Wärmeplatte
von 56°C einem Wärmeschmerz ausgesetzt. Die zum Versuch verwendeten Tiere reagierten darauf normalerweise innerhalb von 20 Sekunden. Die analgetische Wirkung wurde nach
dem Prozentsatz eingesetzter Tiere beurteilt,, die bei einer bestimmten Dosis innerhalb von 50 Sekunden nicht reagierten.
Die EDc0 stellt dabei die Dosis dar, bei deren Verabreichung
5Q i> der Mäuse nicht auf den Wärmeschmerz; reagieren. Die
Wirksubstanzen wurden peroral verabreicht. Die neuen Verbindungen
sind nur wenig toxisch. Die akute Toxizität wurde
an Mäusen bestimmt. Gruppen von je 10 Mäusen bekamen jeweils in steigender Dosierung die Wirksubstanz peroral verabreicht.
Die LDc0J die Dosis, nach deren Verabreichung
50 i» der Mäuse innerhalb von 14 Tagen verstarben, wurde
.aus den gefundenen Werten nach der Methode von Litchfield
und Wilcoxon berechnet.
109808/22
Besonders stark analgetisch wirksam sind die nachstehend angeführten
Substanzen: ■
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)s tyryl?pyrazin-~monohydrochlorid;
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl/chinolin-monohydrοChlorid,
2-/2*-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryil7-6-ii^;hyl-pyridin-monohydrochTorid,
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styry]^pyridin-monohydrochlorid,
5-£p- (2-Dimethylamino) äthoxy_7-styryl|-3-methyl-isoxazol-hydrocfiTorid,
J ■
5-^ö-(2-Dimethylamino yäthoxy/^-styryÄ-J-phenyMsoxazol-hydrochlorid,
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?-1-methylbenzimidazol-dihydrochlorid,
"". .
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stilben-hydrochlorid,
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?-furan-hydrochlorid,
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styrylZ-thiophen-hydrochlorid,
1-(2-Dimethy1aminoäthoxyphenyl)-2-(pyridyl-2-)-propen-1-monohydro
ehlorid,
2-/2- (2-Methylaminoäthoxy)ätyryl?pyridin-dihydroChlorid uiid
2-/2-(2-Mo?iiolinoäthoxy)styryl7pyridin-dihydrochlorid.
Die Substanzen besitzen bei peroraler Verabreichung eine ED1-Q
zwischen 10 und 60 mg/kg Maus. Die Substanzen sind nur wenig
toxisch, so liegen z.B. die LD^Q-ViTerte folgender Substanzen
zwischen 500 und 800 mg/kg Mauss
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl/*-1-methyl-benzimidazol-dihycFrochlorid,
""
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stilben-hydrochlorid
2-/2^(2-Morpholinoäthoxy)styryl?pyridin-dihydrochlorid und
2-/2-(2-Diraethylaminoäthoxy)styryl/6-methyl-pyridin-hydrochlorid.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläuternι
103803/2233
'Beispiel 1
20,2 g 1-Pyraz±yl-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2 wer-·
den mit 60 ml 85$iger Phosphorsäure verrührt, wobei sich das Gemisch
auf 7O0C erwärmt. Man erhitzt dann eine Stunde lang auf
1100G, löst nach dem Abkühlen in 300 ml Wasser, neutralisiert
und sättigt mit .Kaliumkarbonat. Man extrahiert das gebildete Reaktionsprodukt
dreimal mit je 50 ml Äther, trocknet über wasserfreiem Kaliumkarbonat und filtriert mit Kohle. Der Abdampfrückstand
wird in Vakuum destilliert. Man erhält 13,25 g (entspr. 70,2 $>
der Theorie) eines hellgelben Öles vom Siedepunkt Kp^ Q1=
143 - 1500O. Das öl wird in 250 ml Azeton gelöst und vorsichtig
mit nur soviel einer lösung von Salzsäuregas in Azeton versetzt, daß eine eben beginnende Gelbfärbung erfolgt. Uach Abkühlen im
Eisbad scheiden sich weiße Kristalle ab, deren Menge man durch Einrühren von 150 ml Äiaer weiter vermehrt* Nach Absaugen und
Trocknen erhält man 13,9 g (entspr. 88,2 fo der Theorie bezogen
auf die Hydro Chloridbildung) an 2-/2~-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyrazin-monohydrοchlorid
vom Schmelzpunkt P = 194 -"195'0C'."
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(Pyrazinyl-2-)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2,
ein nicht destillierbares gelbes öl, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm, wird aus (Pyrazinyl-2-)-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-keton
(nicht destillierbares öl, bildet ein kristallisiertes Lithiümenolat) durch Reduktion mit
Uatriumborhydrid erhalten; das dazu benötigte Keton stellt
man aus 2-Methylpyraain und 2-Dimethylaminoäthoxybenzoesäuremethylester
durch Kondasation mit Natriumamid in Toluol dar.
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren würden die folgenden Substanzen (Beispiele 2-7) hergestellt.
Aus 1-(Chinolyl-2)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2,
einem gelben, nicht destillierbaren öl, einheitlich im Dünnschi chtchromatogramm, wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^-
ohinolin-monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 1880C in einer Ausbeute
von 87 $ hergestellt.
100808/2208 .
Aus 1 - (6-Methyl-»pyridyl-2) -2- (o-dimethylamino äthoxyphenyl)äthanol-2
(hellgelbe Kristalle P= 2280C) wird 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)
styryl^-e-methylpyridinmonohydrochlorid vom Schmelzpunkt 20O0C in
einer Ausbeute von 20 fo erhalten»
Aus 1 (4,6-Dime thylpyridyl-2) -Z- (ο-dimabhylamino äthoxyphenyl) äthanol-2
(hellgelbes, nicht destillierbares öl, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm) wird 2-/2*-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-4,6-dimethylpyridindihydrοChlorid
vom Schmelzpunkt 1770C in einer Ausbeute von 81 $>
hergestellt.
Aus 1-(2-Pyridyl)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, einem gelben, nicht destillierbaren, im Dünnschichtchromatogramm
einheitlichen öl, wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridinmonohydrochlorid
vom Schmelzpunkt 1830C in ein^r Ausbeute von
88 fo hergestellt.
Aus 1-(5-Methylpyraj<zinyl-2)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2,
einem farblosen, nicht destillierbaren, im Dünnschichtchromatogramm
einheitlichen Öl, wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)
s'tyrylf:?5-inethylpyrazin-2-dihydrochlorid, eine harzige weiße Substanz,
einheitlich im Dünnschichtchromatogramm, in einer Ausbeute von 65 fo hergestellt.
10980.8/22 8 8
Beispiel 7
' - _ ■
Aus 1 -"(4-Me thylpyrimidyl-6) -2- (2-dime thylaminoäthoxyphenyl) äthanol-2,
einem nicht destillierbären k]a?en, gäben öl, einheitlich
im Dünnschichtchromatogramm, wird 6-/2~-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-4-methyl-pyrimidin
vom Schmelzpunkt 2340C in einer
Ausbeute von 87 # hergestellt.
12 g 50fo±ge Susp.ensionvonNatriumhydrid in Paraffinöl werden durch
zweimaliges Dekantieren mit Dioxan vom anhaftenden Paraffinöl befreit und in 100 -ml absol. Dioxan suspendiert. Bese Suspension
wird unter Rühren anteilweise in eine auf 40 C erwärmte Lösung
von 54 g .3-Methylisoxazolyl-5 methylphosphonsäurediäthylester
in 200 ml wasserfreiem Dioxan eingetragen. Nach beendeter Wasserstoff
entwicklung wj?d eine Stunde bei 500C nachgerührt. Nach
Abkühlen auf Raumtemperatur werden 40 g 2-(2-Dimethylsiä.no)-äthoxybenzaldehyd
zugetropft und anschließend eine Stunde auf 500C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit
2-n-Salzßäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen, die wässrige Phase mit verdünnter Natronlauge
alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhaltene ölige
Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren
aus Äthanol/Äther werden 45 g (70,5 # d. Th.) 5-/o-(2-Dimethylaaino)äthoxy7styryl-3-methylisoxazol-hydrochlorid/in
Form se!
halten.
halten.
Form schwach gelber KrlstalÜke vom Schmelzpunkt 150 - 1510C er-
Das Ausgangsprodukt 3-Methylisoxazolyl-5-methylphosponsäurediäthylester
wirä in einer Ausbeute von 84 % d. Th. aus 3~Methyi-5-chlormethylisoxazol
und Triäthylphosphit als gelbes öl vom
SiecBpunkt 76 - 8O0C bei 0,0015 mm Hg erhalten.
^-Methyl-S-chlormethylisoxäzol ist literaturbekannt und läßt sich
109808/22 88 " -
nach G-. Stagno d'Alcontres und G-. Curroerea, Atti soc. peloritana
sei. fis. mat. nat. £, 179 - 86 (1956/57), /GA 52, 1994 £/
aus Acetonitriloxid und Propargylciiidä darstellen.
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0 βΕ-= 1100C) wird aus
Salizylaldehyd und Dirnethyläminoäthylchlorid in Chlorbenzol in
G-egenwart von Kaliummethylat hergestellt.
Analog dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden., auch
die folgenden Substanzen (Beispiele 9 -23) dargestellt:
5-/ö-(2-Diinethylamino)äthoxy_7styryl-3-phenyl-isoxazol-hydrochlorid
wird aus (3-Phenyl-isoxazqlyl-5-)-methylpho3phonsäurediäthyl-e
ster und 2-(2-Dimethylamino)äthoxybenzaldehyd in einer
Ausbeute von 23,4 f° d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 189-19O0G
dargestellt.
Der als Ausgangsprodukt verwendete Phosphonester wird aus 3-Phe·-
nyl-5-brommethylisoxazol (H. G. Sen, D. Seth und U. HT. Joshi, J.
med. ehem. £, S. 431 - 33 (1966) und Triäthylphosphit in Form
eines gelben, nicht destillierbareri Öls erhalten. Ausbeute: quantitativ.
" ■ .
5-/o-(2-Dimethylamino)-äthoxv/styryl-5-methyl-oxadiazpl-(1,2,4)-hydroohlorid
wird aus (3-Methyloxadiazolyl-(i,2,4)-5)-methy1-phosphonsäurediäthylester
und 2-(2-Dimethylamino)äthoxybenzaldehyd
in. Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 186 - 1880C,
Ausbeute: 53 ^d. ,Th., dargestellt.
Der ale Aus^angeatoff verwendete Phosphonester wird aus 3-Methyl-5-chlormethyloxadiazol-(i,2,4)
und Triäthylphosphit als gelblichee
öl vom Siedepunkt 110 - 1120C bei. 0,2 mm Hg erhalten. A.usböutei
48,5 ^ d. Th.
109808/2288
3-Methyl-5-ch.lormeth.yloxadiazol-( 1,2,4) ist literaturbekannt
(Fr. P . Fr. 363.235, CA 62, S. 5282 b) und läßt sich aus Aceamidoxim
und,Chloracetylchlorid darstellen.
Aus 1-Methyl-benzimidazolyl-2-methanphosphonsäurediäthy!ester
(F= 75,5 - 76,50C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd
(Kp0 05= 11O0C) wird 2-/2-(2-Mmethylaminoäthoxy)styryl7-1-methylbenzimidazol-dihydrochlorid
rom Schmelzpunkt 2080C mit einer Ausbeute von 45 $>
dargestellt.
Beispiel 12 . . ,
Aus i-Phenyl-ö-chlor-benzimidazolyl^-methanphosphonsäurediäthylester
(F= 14O0C; Hydrochlorid) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxybenzaldehyd
(Kpn nR= 1100C) wird 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^-i-phenyl-o-chlor-benzimidazol-dihydrochlorid
(F= 256 C, Ausbeute: 40 fo) hergestellt.
Aus 1-Methyl-6-chlor-benzimidazolyl-2-meΐhanphosphonsäurediäthyl■
ester (F= 103 - 1060C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)äzetophenon
(Kp0 05= 103 - 105°C) wird 2-/2-(2-Dimethylami3Däthoxy)styryl7-1-methyl-6-chlor-benzimidazol
(F= 1210C; Ausbeute: 55 fi d· Tl
dargestellt.
Aus 1-Phenyl-5-trifluormethyl-benzimidazolyl-2-methanphosphonsäurediähylester
(Kp0 13= 1890C) und 2-(-2-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd
(KpQ Q5= 1100C) wird 2-/2-(2-i)imethylaminoäthoxy·)-
109808/2288 ,·;
styryl/-1-phenyl-5-trifluormethyl-benzimidazol (F= 225°C; Ausbeute
s 50 $ der Theorie) dargestellt.
Beispiel 15 - -
Aus Pyridyl-2-methanphosphonsäurediäthylester (KpQ «,= 1180C)
und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-azetophenon (Kp0 «,-= 103 - 1050C)
wird 1 - (2 -Pyridyl) -2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl) -propen-1 dargestellt.
Bei der Darstellung des Dihydrochloride erhält man in kristallisierender
Form das trans-Isomere (P= 196 - 198 C) aus Azeton.
Im Dünnschicht ehr omatogr,amm (Azeton/Essigester =-1:1 an basischem
Aluminiumoxid, Sprühreagenz5 Dragendorffs Reagenz) besitzt
die Substanz einen R-= 0,85· Die Mutterlauge von der Dastellung
des trans-Isomeren wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst,
mit Natronlauge vssetzt und die Base mit Äther extrahiert.
Fach Eindampfen des Ätherextraktes wird fraktioniert destilliert.
Man erhält die cis-Verbindung als ein geltebMiig-farbloses öl
(Kp0 Q7= 122 - 1350C) welches im Dünnschiohtchromatogramm einen
niedrigeren R--Wert (0,80) zeigf;,als die trans^-Verbindung.
Aus Pyridyl-2-methanphosphonsäurediäthylester (KPq q,= 1180C)
und 2-(3-Dimethylaminopropoxy)azetophenon (KPq .= 13O0C) wird
1-(2-Pyridyl)-2-/5-(3-dimethylaminopropoxy)-phenyl7-propen-1-dihydrochlorid
in der trans-Form analog der trans-Verbindung in
Beispiel 15 erhalten (F= 196 - 1970C). Aus der Mutterlauge der
Hydrochloridkristallisation wird die eis-Verbindung isoliert als
ein farbloses Öl (KpQ ^= 1430C), Im Dünnschichtehromatogramm
unterscheiden sich beide Substanffin deutlich. Tians-Verbindung?
•R-= 0,7; cis-Verbindungs Rf= 0,65 (Laufmittels Azeton/Essigester
= 1:1 an Uünnsdichtplatten von basischem Aluminiumoxyd, Sprüh-1
reagens; Dragendorffs Rügens).
109808/22 8 8
Aue Pyridyl-2-methanphosphonsäuredi-ähylester (ΚρΛ n,= 1180C) und
2-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd wird 2-/2-(3-Dimethy1-aminopropoxy)styryl?pyridin
in Form eines glasig-spröden Dihydrochloride in einer Ausbeute von 36 fo der Theorie erhalten.
Aus 1 -Me thyl-6-Ghlorbenzimidazolyl~2-methanphosphonsäurediäthylester
(F= 103 - 1060C) und 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-azetophenon
(Kp0 ^= 13O0C) wird 1-(i-Methyl-ö-chlor-benzimidazolyl^)
2-(3-dimethylaminopropoxyphenyl)-propen-1-dihydrochlörid dargestellt.
(F= 2110C; Ausbeute: 48 fo der Theorie)
Beispiel 19 .
Aus Benzylphosphonsäurediäthylester (Kp1C= 1480C) und ^-(^-Dimethylaminoäthoxyybenzaldehyd
(Kp0 Oc= 11O0C) wird 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stiltfen-hydrochlorid
dargestellt (F= 199°C; Ausbeute: 58 f> der Theorie).
Aus P.yridyl-2-methanphosphonsäurediäthylester (Kp0 0_= 1180C)
und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (KpQ qc= 11O0C) wird
erhalten: 2-/2"-(2-Diäthylaminoäthoxy) styryiPpyridin-dihydrochlorid
(F= 1980C; Ausbeute: 20 °/0 der Theorie).
Beispiel 21 ·
Aus Pyridyl-2-methanphosplionBäurediäthylester (Kpn n, = 118 C)
und 2 ,-(^-DimethylnniinoiithoxyJ^-niethoxy-benzaldehyd
■"■■'. ■ " ' - .■ ■ "
..■ . v: ■ ■ 109808/22 88
121 - 1250C) wird 2-/5-(2-Dimetliylaminoäthoxy-4-metiioxy)styryl7-·
pyridin-äihydrochlorid (F= 2210C; Ausbeute % 31 ί>
der Theorie) erhalten.
Beispiel 22 , . .
Aus Pyridyl-methanphosphonsäurediäthylester (Kp0 Qc = 1180G) und
2-(2-Dimihylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0 Q5 = 1iO°C) wird' 2-/5-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-pyridin-monohydrodi.orid
(P = 1830C Ausbeute: 43 $>
der Theoiie) erhalten.
Aus 2-ChinolylmethanphosphonsäiBsdiäthylester (KPq q-zc= 138-1450C)
und 2-(2-Dimethylaminoäthoxybenzaldehyd (Kp0 QC = 11O0C) wird 2-/5-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^-chinolin-monohydrochlorid
(P = 1880C; Ausbeute! 77 $ der'Theorie) dargestellt.
Man suspendiert in 50 ml absolutem Dioxan 2,0 g Uatriumhydrid
und tropft unter gutem Rühren im Verlauf von 15 Minuten bei 280C
eine Lösung von 6,3 g 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurediäthylester
ein; man beobachtet eine mäßige Wasserstoffentwicä-ung.
Man läßt eine Stunde weiterrühren und tropft dann im Verlauf von 15 Minuten eine lösung von 2,14 g Pyridin-3-aldehyd
in 20 ml absolutem Dioxan zu, wobei wiederum fiaeentwicklung
zu beobachten ist. Nach Sthen über Nacht zerlegt man mit Eis
und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Nach Abdestillieren
des Lösungsmittels bleibt ein hellbraunes öl zurück, Man'löst in Äthanol und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid,
welches man aus Äthanol unter Verwendung von Tierkohle
umkristallisiert. Man erhält 3»0 g (entsprechend 44 # der
Theorie) 3-/2*-(2-Dimethylaminoäthoxy)8tyryl?pyridin-dihydrochlo-
109808/2218
rid in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 2380C. Die
Substanz ist im Dünnschichtchromatogramm (basisches Aluminiumoxyd (Merck); Laufmittel: Bssigesterj Sprühreagens: Dragendorffs
Reagens) einheitlich (Rf=0,75)..
Der als Auögangsmaterial benötigte 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-bjanzylphosphonsäurediäthylester
wurde wie folgt dargestellts
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd wurde mit Natriumborhydrid
in Methanol in 77$iger Ausbeute zu 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylalkohol (Kpn 0 = 1250C) reduziert und dieser mit Thionyl-
ujt
chlorid zu 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylchlorid-Hydrοchlorid
(F = 145 - 1470C) umgesetzt. Diese Verbindung wurde in Benzol
mit überschüssigem Diäthylphosphit-Hatrium zu 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylphosphonsäurediäthylestör
(Kp0 8 = 140 - 148 C) umgesetzb.
, "
Analog dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden
Substanzen (Beispiele 25 - 30) hergestellt:
Beispiel 25 ■
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurediäthylester
(Kp0 Q= 140-1480C) und Furfurol stellt man her:
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?furm -hydroChlorid (F=156-1580C)
Ausbeute: 22 fo der Theorie.
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurediäthylester
(Kp0 8= 140 - 1480C) und Thiophen-2-aldehyd stellt man her: 2-/zl(2-Dimethylaminoäthoxy)styryipthiophenyhydrochlorid
(F = 187 - 1880C; Ausbeutej 60 i>
der Theorie).
103808/2283
-25- 19398G9
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäureditä%ylester
(Kp0 8= 140-1480G) und 2t7-Naphthyridin-4-aldehyd /öh. Jutz et
al. Ber. %%, 2479-2490 (1966J? wird 4-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)
styryl7-2,7-naphthyridin-dihydrochlorid (P= 1970C; Ausbeutes
24 i° der Theorie) dargestellt.
Aus 2-(2-DimethylamiiD äthoxy)ben.zylphosphonsäurediäthylester
(Kp0 8 = 140-1480O) und Fyridin-2-aldehyd wird 2-/2-(2-Dimethy1-aminoäthoxy)styryl?pyridin-monohydrochlorid
(P= 183°0; Ausbeuten 52 fo der Theorie) erhalten.
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)ben2ylphosp.honsäurediäthylester
ίΚ.Ρθ,8 = U0 - H8 0) und Chinolin-2-aldehyd wird 2-/2-(2-Di-
niethnaminoäthoxyistyrypchinolin-monohydrochlorid (P= 1880O-Ausbeute:
48 $ der Theorie) dargestellt.
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylphosphonsäurediäthylester
(Kp08 = 140-1480O) und Benzaldehyd stellt man 2-(2-Dimethylaminoäth®xy)stilben-hydrochlorid
(P= 199°C; Ausbeute? 61 'fo der Theorie) dar.
1*0 9 8 0 8/2288 .
19398G9
Beispiel 31 ι
Eine Lösung von 4-00 g 2-(2-Acetoxy-styryl)pyridin in 1250 ml
Chlorbenzol wird mit 235»5 g Kaliummethylat versetzt und unter
Rühren auf 1100G erwärmt, es bildet sich dabei eine gelbe Suspension.
483 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden im
Schütteltrichter mit 1000 ml eiskalter 30$iger Natronlauge verschüttelt
und die freigesetzte ölige Base abgetrennt und in 6
gteiehen Portionen, jeweils im Verlaufe von 15 Minuten, in die
Suspension eingetropft (die noch nicht benötigte Menge des Dimethylaminoäthylchlorids
wird, um vorzeitige Eigenreaktion zu vermeiden, bei O0C aufbewahrt). Man rührt noch 30 Minuten bei
1100O nach, kühlt dann ab und versetzt mit Eis. Nach Extrahieren
mit Äther, Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öl, weiches im Vakuum destilliert
wird; Kp0 06 = 156O-161°C. Man erhält 376 g eines honigfarbenen
Öles (Ausbeutes 83,9 # der Theorie).
123 g des öligen Reaktionsproduktes löst man in einem Gemisch
von 750 ml Essigester und 330 ml absolutem Äthanol. Hierzu gibt
man unter gutem Umrühren allmählich 430 ml einer Lösung von 132
ml äthanolischer Salzsäure (I2,72#ig; Gew./Vol.) in 638 ml Essigester;
es darf noch keine Gelbfärbung auftreten. Dann setzt man
600 ml Essigester zu und kühlt auf O0G ab. Die sich ausscheidenden Kristalle von 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridinmonohydrochlorid
werden ägesaugt, mit Essigester gewaschen und im Exeikkator über konzentrierter Schwefelsäure und Kaliumhydroxyd
getrocknet. Schmelzpunkt: 186 - 187,5°C; Ausbeute bei dieser
Salzbildung5 93 g. ·
Verwendet man einaiÜberschuß an äthanolischer Salzsäure, insgesamt 300 ml der Salzsäure von oben angegebener Konzentration, so
färbt sich die Lösung tiefgib und man Isoliert das Dihydrochlorid
des 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridins vom Sohmelzpunkt
218 - 22O0C, Zur Herstellung des p-Tοluolsulfonate löst man 2,68g
der frejffi Base von ^-/^-(^-Dimethylaminoäthoxyistyryl^pyridin in
20 ml absolutem Essigester und fügt unter Rühren langsam 19 ml
109808/2288
einer Lösung von 1,72 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Essigester zu. liach Abkühlen in Eis kristallisiert das Mono-p-Toluolsulfonat
aus, welches mit wenig Essigester gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet wird. Schmelzpunkt:
128 - 13O0O; Ausbeute: 3,1. g. ' ■
Zur Herstellung des phosphxsauren.Salzes löst man 2,68 g der
freien Base von 2-^-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridin in
40 ml Äthanol und tropft langsam unter Rühren eine lösung von
0.346 g 85#iger Phosphorsäure zu. Die farblose Lösung wird
auf 25 ml eingeen^;, mit 25 ml Essigester versetzt und in ein
Eisbad gestellt. Nach einer Stunde kristallisiert ein weißer niederschlag des Phosphats der obigen Base aus. Nach der Analyse
kommt a£ 1 Mol Base 1/3 Mol Phosphorsäure. Schmelzpunkt:
133 - 1340C; Ausbeute: 1,1 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Acetöxy-styryl)pyridin (Kp0 Qg=i62 - 1750O) wurde aus 2-Picolin und Salizylaldehyd
in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 17O0C dargestellt.
Analog dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren wurden auch
die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 32 - 34) dargestellt:
■Beispiel 32 .
Aus 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-1 (Kp0 0^=140°C)
und Dimethylaminoäthylchlorid wird 1-(2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-1-monohydrochlorid
dargestellt. F.= 128 - 1330C; Ausbeute: 85 % der Theorie.
Aus 2-(2-Acetoxystyryl)pyridin (Kp0 06=162-1750C) und.2-Chlor-U,W-dimethylpropylamin
wird 2-Λ?-(3-dimethylaminoprop-2-oxy)-
(P.« 158 - 1590G; Ausbeute: 86 1
100 808/22 8Ö
der Theorie) dargestellt.
'Beispiel 34
Aus 2-(2-Hydroxystyryl)chinolin (F= 274 - 2B0C) und DinBfchyl-
-aminoäthylchlorid wird 2-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-chinolin-monohydroChlorid
(F= 1880C; Ausbeute ι 86 # der Theorie)
dargestellt.
16 g 2^/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (F=.57-590C) werden in
50 ml Methanol gelöst und bei -150C mit 120 ml frisch einer
Bombe ,entnommenen flüssigem Methylamin vermischt und im Autoklaven
4 Stunden lang auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen und
Entspannen wird der Autoklaveninhalt eingedampft, der Rückstand in verdünnter Essigsäure gelöst und zweimal mit Äther
geschüttelt, um die schwach basischen Paodukte zu entfernen·
Sodann wird unter Kühlung mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert. Nach
Trocknen mit Natriumsulfat hinterbleibt beim Abdestillieren ein öliger Rückstand, der beim Stehen über Nacht durchkristallisiert (13,8 g entsprechend 88,2 # der Theorie).
Die Substanz wird in 200 ml Azeton gelöst, mit Aktivkohle
filtriert und mit 20 ml Äthanol versetzt. Herzu gibt man vorsichtig eine lösung von 15,3 ml äthaniiecher.12,72#iger Salzsäure, (Gew./Vol.) in 50* ml Azeton bis zur eben beginnenden
Gelbfärbung, wozu etwa 59 ml der" sauren Fällungslösung erfor-(ferlich
sind. Man versetzt nun bis zur beginnaöen Trübung mit
Äther und rührt unter Kühlung im Eisbad. V/ährend einer Stunde
kristallisiert eine fahlgelbe Substanz aus, die man absaugt und im Exeikkator irocknet. Man erhält 9»3 g (entsprechend 52 &
der Theorie) 2-/2-(2-MethylaminoMthoxy)styry]7pyridin-monohydrochlorid
vom Schmelzpurj* 178 - 18O0C.
1G38Q8/229S
Das als Ausgangsmaterial Genötigte 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryiP--pyridin
(P= 57 -.590C) wurde aus 2-(2-Äzetoxystyryl)pyridin
(siehe Beispiel. 32) und Benzolsulfonsäure-2-ch]Eräthylester in Gegenwart
von Kaliummethylat in Toluol dargestellt.
Analog dem im Beispiel 35 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 36 - 48) dargestellt:
Beispiel 36 .
Aus 2-/5-(2-Chloräthoxy)^tyryL^pyridin (P= 57 - 59°C) und Ammoniak
wird 2-/?-(2-Aminoäthoxy)styryl?pyridin-dihydrochlorid
(F= 2690C; Ausbeuter 49 # der Theorie) dargestellt.
Aus 2-/?-(2-Chloräthoxy)styryl?chinolin-hydrochlorid (F= 214 22O0C)
und Methylamin wird 2-/2-(2-Methylaminoäthoxy)styryl7-chinolin-monohydroChlorid
(F= 17O0C; Ausbeute; 12,0 $ der Theorie) erhalten.
Aus 2-/2-( 2-Chlor- äthoxy)styryl?pyridin (F= 57 - 580C) und
Äthylamin wird 2-/?-(Äthylaminoäthoxy)styryl7pyridin-dihydro-.Chlorid
(F= 2110C; Ausbeute: 48,3 ^ der Theorie) dargestellt,
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)*yryl7pyridin (F= 57 - 580C) und Piperidin
wird 2-/2"-(2-Piperidinoäthoxy) styryl7pyridin-dihydrochlorid
(F= 1760C; AuvSbeute: 31 fo der Theorie) dargestellt.
109-8087 228-8' ·
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (P= 57 -580C) und Morpholin
wird 2-/2"-(2-Mo5>i:iolinoäthox,y) styryl^pyridin-dihydroclilorid
(F= 2480C; Ausbeute: 53 $ der Theorie) dargestellt.
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl?pyridin (F= 57 - 580C) und N-Methylpiperazin
wird 2-/£-(2-Methylpiperazinoäthoxy) styryl^pyridin-trihydrochlorid
(F= 2680C; Ausbeute: 45 f» der Theorie) dargestellt.
Aus 2-/2*-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (F= 57 - 580C) und Allylamin
wird 2-/2-(2-Allylaminoäthoxy)styryl?pyridin-dihydro chlorid
(F= 2010C; Ausbeute: 18 fo der Theorie) dargestellt.
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (F= 57 - 580C) und 2-Phenyläthylamin
wird 2-/2"-(2-ß-Phenyläthylaminoäthoxy) styryl7pyridin-dihydrochlorid
(F= 2630C; Ausbeute: 54 1^ der Theorie) dargestellt.
Aus 2-/?-(2-Chloräthoxy)styryl7pyriüin (F= 57 - 580G) und 2-Methoxyäthylamin
wird 2-/?-(2-ß-Methoxyäthylaminoäthoxy)styryl7-pyridin-monohydrochlorid
(F= 1470C; Ausbeute: 45 ~"f>
der Theorie) dargestellt.
109808/2288
Aus 2-/2"-(2-Chloräthoxy)sty2^7pyridin (P= 57 - 580C) und Dl-(2-hydroxyäthyl)amin
wird 2-/2"-(2-I)ihydroxyäthylaininoäthoxy) styryl?
pyridin-dihydrochlorid (F= 14O0C; Ausbeute: 22 °fi der Theorie)
erhalten.
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl?pyridin (F= 57 - 580C) und Me thy 1-2-Hydroxyäthylamin
wird 2-/2-(2-N-Methyl-N-hydroxyäthylaminoäthoxy)styryl7pyridin-dihydrochlorid
(F= 1900C; Ausbeute: 42 fo
der Theorie) dargestellt. . ' ■ ·
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridiri (F= 57 - 590C) undDimethylamin
wird 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^pyridin-monohydrochlorid
(F= 1830C; Ausbeute: 68 ?S der Theorie) erhalten.
Aus 2-/?-(2-Chloräthoxy)styryl7chinoiin(F= 214 - 22O0C) und'Dimethylainin
wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy) styryl^chinolin-monohydrochlorid
(F= 1880C; Ausbeute: 74 # der Theoaiß) erhalten.
24,5 g ■ (3 j 5-Diwiethylisoxa2olyl-4);~raethyl-triphenyl-phosphonium·»
ohlorid in 150 ml absolutem Ethanol werden zu 1,4 g Natrium in
50 ml absolutem Äthanol gegeben. Unter Rühren werden in das auf
'400C erwärmte Reaktionsgemiach 7,8 g 2-(2-Dimethylamino)äthoxybenzaldehyd
zugetropft und ansohlieβ©nd 15 Minuten zum Sieden
.10000172281
- Ho - . ; ■_■■■■
erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird in verdünnter *
Salzsäure aufgenommen und zur Entfernung des gebildeten Triphenylphosphinoxyds mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase
wird mit 2-n-Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit
Äther extrahiert. Der nach.Trocknen mit natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhalime ölige Rüastand wird in Aceton gelöst
und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton werden 6 g (70 $ d. Th.)
4-/ö-(2-Dimethylamino)-äthoxy-styryl7-3j4-dimethylisoxazol-hydrochlrid
als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt t80 - 1810G
erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumchlorid wird aus
3,5-Dimethyl-4-chlormethylisoxäzol und Triphenylphosphit in einer
Ausbeute von 89 $ d. Th. in Form farbloser Kristalle erhalten.
3,5-Dimethyl-4-chlormethylisoxazol läßt sich nach N-. K. Kochet-,
kov, E. D. Khomutova und M. V. Bazilevsky, J. Gen. Chem. (UdSSR)
28, 2736 (1958) durch Chlormethylierung von 3,5-Dime-tylisoxazol
darstellen.
Analog dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 50 - 51) dargestellt?
Aus Benzylchlorid und Tripbenylphosphin wird Benzyl-triphenyl-'
phosphoniumchlorid bereitet /Wittig und Schöllkopf, Ber. 88, 1662
(19551? und dieses mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0.05
- 1100G) zu 2-(Dimethylaminoäthoxy)stilben umgesetzt. Die Sub-r
stanz wird als Hydrochlorid (P= 199°C; Ausbeute? 73 $ der Theorie)
isoliert.
■109603/2283
Aus 2-Chlor-methylpyridin (Kp.=42 - 45°C) und Triphenylphosphin
wird Picolyl-2-triphenylphosponiumchlorid dargestellt und dieses
mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kpn nt- = 1100C) zu 2-/S-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridin
umgesetzt und dieses als
Monohydrochlorid (P= 186 - 1870C; Ausbeute? 66 $ der Theorie)
isoliert.
Monohydrochlorid (P= 186 - 1870C; Ausbeute? 66 $ der Theorie)
isoliert.
109808/22SS
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die
üblichen pharmazeutischen Präparate wie zum Beispiel Tabletten, Dragees öder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt
dabei für Erwachsene 5 bis 100 mg, bevorzugt 20 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen veranschaulichen!
Tabletten zu 25 mg 2^/2-(2-Dimethylaminoäthoxy) styryl/pyridinmonohydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Tablätte enthält:
1 Tablätte enthält:
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7
pyridin-monohydrochlorid 25,0 mg
Oalciumphosphat sek. wasserfrei 125,0 mg
Aerosil ^ 10,0mg
Maisstärke , 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon . 5,0 mg
Maleinsäure - 3,0 mg
Kartoffelstärke 20,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Die Mischung der '/iirksubstanz mit GäLciumphosphat, Aero si 1 und
■Maisstärke wird mit einer 10$igen Lösung des Polyvinylpyrroli-.dons
in Äthanol, die auch Maleinsäure gelöst enthält, durch ein
Sieb der Maechenweite 1,5 nun granuliert, bei 45°G getrocknet
und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Kartoffelstärke und Magnesiumstearat gemischt
und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht; 220 mg
Stempel: 9 nun
Stempel: 9 nun
1 0 9 8 0 8 / 2 2 8 Ö
Beispiel II ■ . . ■ Λ
Dragees zu 25 mg 2-/2-(2-Dimethylarainoäthoxy)styryl/pyridinmonohydrochlorid
Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach "bekanntem
Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im'wesentlichen
aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit
Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewichtϊ 330 mg
Beisttel III .
Suppositorien zu 50 mg 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl/pyridin-monohydr
ο Chlorid " " .. .
Zusammensetzung; ' '
1 Zäpfchen enthält: .
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?
pyridin-monohydrodiorid "" 50,0 mg
Suppositorienma'sse (z.B. "ritepsol V/ 45) 1650,0 mg
1700,0 mg
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators
in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte
Zäpfchenmasse eingerührt. Man gießt die Zäpfchemasse in leicht
vorgekühlte Formen aus.
Zapfchengewichti 1,7 g
J09808/2288.
20,0 | mg |
33,0 | mg |
20,0 | mg |
5,0 | mg |
1,0 | mg |
1,0. | mg |
"■■■; '■ ■ ■ - η - .".-■■ -. '---V';.:
.Beispiel 17
Tabletten zu 20 mg 2-/^-(.Methylaminoäthoxy)styryl7pyridin-monohydrochlorid
.
Zusammensetzung ι ·
1 Tablette enthältί
2-/2-(Methylaminoäthoxy)styryl7pyridinmono
hydro chlor id ~~
Milchzucker Kartoffelstärke Lösliche Stärke Aerosil
Magnesiumstearat
Magnesiumstearat
·-■'.. "... . ; 120,0 mg
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 20$igen wässrigen Lösung der löslichen
Stärke befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der
Maschenweite 1 mm gerieben. Dem getrockneten Granulat werden
Aerosil und Magnesiumstearat beigemischt. Aus der Mischung werden (Tabletten gepreßt.
Tablettengewichtί 120 mg
Stempels 7 mm
Dragees mit ^-/^-MethylaminoäthoxyistyryiPpyridin-monohydrO-ohlorid (20 mg)
Die gemäß Beispiel IV hergestellten Tabletten werden nach bekanntem
Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentli- ■
cheii aus Zucker und Talkum "besteht. Die fertigen Dragees werden
mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
. Drageegewicht? 200 mg
Suppositorien mit 40 mg 2-/2-(Methylaminoäthoxy)styryl7pyridinmonohydrο chlorid
1 Zäpfchen enthält:
2-/2"-(Methylaminoäthoxy) styryl7pyridin-
monohydr ο Chlorid . ~* 40,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. "fitepsol -v 45) · 1660,0 mg
1700,0 mg
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene und
auf 4O0C abgekühlte Zäpfchenmasse einhomogenisiert. Man kühlt
auf 370C ab und gießt die Masse in leicht vorgekühlte Formen
aus. - " .
Zäpfchengewichts 1 ,7 g
10 9 808/2286
Claims (1)
- P a t e η t a η s ρ r ü c h e1) ITeue ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole der allgemeinen FormelOH-GH~(CH2)n~F<^R "D ^ Όin der . ■'.Ar·1 einen PhenyIrest, den 2-, oder 3-:> oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, den 2-Chinolyl- oder 2-Pyraziny3--rest, der gegebenenfalls noch durch einen niederen Alky1-rest,substituiert sein kann, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Pyrimidylrest, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen niederen AlkyIrest oder die Trifluormethylgruppe substituierten 2-Benzimidazolylrest, den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest substituierten 5-Isoxazolylrest, den gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 5-(1,2,4-Oxadiazolyl)-Rest undR1, R9, R. und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere AlkylrestejR, ein Wasserstoffatom, eine niedere AIkoxygruppe,Rg und R„, .die gleich oder voneinander verschieden sein können, V/asser stoff atome oder niedere Alkyl-, Alkenyl-", Hydroxyalkyl-, AlkoxyalkyIreate oder Aralkylreste, wobei die Reste R/- und R™ auch zusammen mit dem dazwischenlie-109808/2260-Sagenden Stickstoffatom.einen gesättigten, monocyclisehen, heterocyclischen 5- bis 7—gliedrign Hing, bilden.-können, der · ; gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann und η die Zahl O oder 1 bedeuten,und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.2) 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?pyrazin und dessen Säureadditionssalze. "3) 2-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryipchinolin und dessen Säureadditionssalze.4) 2-/2~-(2-Mmethylaminoäthoxy)styryX?-6-methyl-pyridin und dessen Säureadditionssalze.5) 2-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryX?pyridin und dessen Säureadditionssalze.6) 5-^ö-(2-Diraethylamino)äthox^;7styryl|-3-methyl-isoxazol und dessen Säureadditionssalze.. .7) 5-v^ö-(2--Dimethylamino)äthox2>;?styryl}-3-phenyl-iBOxazol und dessen Säureadditionssalze, j8) 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-1-methyl-benzimidazol | und dessen Säureadditionssalze.9) 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stilben und dessen Säureadditionasalze, . .10) 2-/2-(2-Ifimethylaininoäthoxy)styryl7-furan und dessen Säur#- addition$salze.> 2-/2- (2-Mei?hy laminoäthoxy) styryl7pyridin und de seen Säure-*1§§8Ö8/2iti ""■"■■T2), 2-/S-(2-Morpholinoäthoxy)styryl7pyriclin und dessen Säureadditlonssalze.13) Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Ary1-2-aminoalkoxy- - styrolen der allgemeinen Formel0—GH—CH- (OH2) 4 5in derAr einen Phenylrest, den 2-, oder 3-, oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, den 2-Chinolyl- oder 2-Pyrazinylrest, der gegebenenfalls noch durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Pyrimidylrest, den gege-"· benenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen niederen; Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe substituierten 2-Benzimidazolylrest, den 2-Püryl- oder 2-Ihienylrest, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest substituier-eften 5-Isoxazolylrest, den gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 5-(1,2,4-0xadiazolyl)-Rest undR1JR9, R. und Rp., die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe,und R17, die; gleich oder voneinander verscHeden sein können, Vfasserstoff atome oder niedee Alkyl-, Alkenyl-» Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylreste oder Aralkylreste, wobeidie Reste Rg undauch zusammen mit dem dazwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten, monocycliachen, heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können» der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres S-ijickstoffatom unterbrochen sein kann undη die Zahl O oder 1 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, ' dadurch gekennzeichnet, daßa) aus einer Verbindung der allgemeinen FormelII,0—CH-CH- (CH2) n—Έ <^B. t Ririn der die Reste Ar, R^ Dis R„ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe von wasserentziehenden Mit teln bei erhöhten Temperaturen V/asser abgespalten oderb) ein Phosphonsäureester der allgemeinen FormelI1Ar—-C H III,O=Pin der R. und A.r die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Rq einen niederen A.lkylrest darstellt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen FormelIV,0—CH—CH—(CH2) n-R4 V109808/2288in- der die Reste R0 bis R,, und η die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base, unter intermediärer Bildung eines entsprechenden Garbanions der Verbindung der allgemeinen Formel III, in einem Lösungsmittel umgesetzt oder «c) ein Phosphonsäureester der allgemeinen FormelT,R*
/ 6GH—OH— (CH2 )n—in der die Reste R2 bis Ry und η die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und RQ einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd öder Keton der allgemeinen FormelR1
Ar—-6 = 0 VI,in der Ar und R1 wie oben.erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base, unter intermediärer Bildung eines Garbanions der Verbindung der allgemeinen Formel V, und in Gegenwart
eines Lösungsmittels umgesetzt oderd) ein Styrol der allgemeinen FormelVII,109808/2288in der die Reste Ar, R^ bis R, wie eigangs erwähnt definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen FormelY—CH- CH (CH0)- IK VIII,in der die Reste R. bis R~ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels umgesetzt odere) eine Verbindung der allgemeinen formelIX,0—CH—CH—"D "D'H R5in der die Reste Ar, R. bis R1- und η die oben erwähnten Be-'15deutungen auf v/eisen und Z einen gegen basische Reste austauschbaren Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen FormelH—-N^> · X,in der düe Reste R^ und Rr7 wie oben erwähnt definiert sind,•bei erhöhten Temperaturen umgesetzt oderf) ein Phoaphorylid der allgemeinen Formel109803/2 2- 42 - ■ ■■■..-.■ .' " .;■r C XI,in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit ■einem basischen Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel0—CH- CH- ( CH2) n—N \ Rin der die Reste Rp bis- R7 und η die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschliessend ein gegebenenfalls entstandenes Gemisch der eis- und trans-Isomere durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ihr Säureadditionssalz mittels einer anorganischen oder organischen Säure überführt wird.H) Verfahren gemäß Anspruch 13a, dadurch gekennzeichnet, daß ; als wasserentziehende Mittel Phosphorsäure-, Polyphosphor- ; säuren, Phosphorpentoxid und Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. ·15) Verfahren gemäß Anspruch 13b und 13c» dadurch gekennzeichnet» daß die Reaktionen bei Temperaturen zwischen 30 und 600C durchgeführt werden und daß als Base ein Alkalihydrid verwendet wird.toiso8/aiii16) Verfahren gemäß Anspruch 13di dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der ver-. wendeten Lösungsmittel durchgeführt wird.17) Verfahren gemäß Anspruch 13e, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.18) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel ein übersdouß des Amins der Formel X verwendet wird.19) Verfahssi gemäß Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines leichtflüchtigen Amins der Formel X die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt wird.20) Verfahren gemäß Anspruch 13 5 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen eines Gemisches der cas- und trans-Isomeren die einzelnen Komponenten durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride voneinander abgetrennt werden.21) Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch.einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.22) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I den !Träger- und Hilf sstof fen beigemischt werden. '109808/2286
Priority Applications (67)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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DE1939809A DE1939809B2 (de) | 1969-08-05 | 1969-08-05 | ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung |
FI2035/70A FI54912C (fi) | 1969-08-05 | 1970-07-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya beta-aryl-2-aminoalkoxystyroler |
BG017597A BG17951A3 (bg) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Метод за получаване на бета- арил-2- аминоалокси- стироли |
RO65937A RO58837A (de) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | |
BG017596A BG17950A3 (bg) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Метод за получаване на бета- арил-2- аминалкокси- стироли |
RO65939A RO57794A (de) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | |
BG017595A BG20095A3 (bg) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Метод за получаване на б-арил-2-аминоалкокси стироли |
RO65938A RO57793A (de) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | |
BG017598A BG17952A3 (bg) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Метод за получаване на бета- арил-2- аминоалктлкокси - стироли |
RO64019A RO57548A (de) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | |
RO65491A RO58861A2 (ro) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Procedeu de preparare a unor beta-aril-2-aminoalcoxistireni |
BG017594A BG18600A3 (bg) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Метод за получаване на бета-арил-2-аминоалкокси стироли |
BG015253A BG18599A3 (bg) | 1969-08-05 | 1970-07-22 | Метод за получаване на бета-арил-2-аминоалкоксистироли |
SU1701186A SU439966A1 (ru) | 1970-07-28 | Способ получени -арил-2-аминоалкоксистиролов | |
SU1701181A SU432712A3 (de) | 1969-08-05 | 1970-07-28 | |
SU1700804A SU439965A1 (ru) | 1970-07-28 | Способ получени -арил-2-аминоалкоксистилолов | |
SU1701179A SU428597A3 (ru) | 1969-08-05 | 1970-07-28 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ р-АРИЛ-2-АМИНОАЛКОКСИСТИРОЛОВ |
SU1701190A SU450398A3 (ru) | 1969-08-05 | 1970-07-28 | Способ получени -арил-2аминоалкоксистиролов |
KR7001068A KR780000113B1 (en) | 1969-08-05 | 1970-07-30 | Process for the production of -aryl-2-aminoalkoxy-styroles |
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JP45067958A JPS4941433B1 (de) | 1969-08-05 | 1970-08-03 | |
HUTO819A HU163185B (de) | 1969-08-05 | 1970-08-03 | |
ES382425A ES382425A1 (es) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 -aminoalcoiestirenos. |
ES382427A ES382427A1 (es) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 - aminoalcoxiestirenos. |
DK401270AA DK139717B (da) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Analogifremgangsmåde til fremstilling af beta-aryl-2-aminoalkoxystyroler eller syreadditionssalte heraf. |
ES382429A ES382429A1 (es) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Procedimiento para la preparacion de nuevos beta - aril - 2 - aminoalcoxiestirenos. |
CH148273A CH548983A (de) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole. |
CH148073A CH548368A (de) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Verfahren zur herstellung neuer 2-aminoalkoxy-styrole. |
YU01981/70A YU198170A (en) | 1969-08-05 | 1970-08-04 | Process for preparing novel beta-aryl-2-aminoalkoxy-styrenes |
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