DE1939809A1 - Neue Beta-Aryl-2-aminoalkoxystyrole und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Beta-Aryl-2-aminoalkoxystyrole und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

1933809
Dr. F Zumetein een. - Dr. E. Assmann
er/.oo Dr. lKoenlgibarger - Dipl. Phys,R. Holzbauer
Oase 5/428 Dr. F. Zumstein jun.
Dr.Bu./Sl/rä P ° * · " *« "■* β'*1»4/ιιι
8 Mönchen 2, BräuhouMtraße 4/III
DR. KARL THOMAE GMBH., BlBSRACH AN 33BR RISS
sssssssssass:
Neue ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue ß-Aryl-2»aminoalkoxy-styrole der allgemeinen Formel I
-CJH - GH - (0H2)n- N-
Ό 13 I
und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sowie Verfahren zur Herstellung.
In dieser Formel bedeuten:
Ar einen Phenylrest, den 2-, oder 3-, oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, den 2-Chinqlyl- oder 2-Pyrazinylrest, der gegebenenfalls noch durch einen niederen Alkylreet substituiert sein kann, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Pyrimidylrest, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen niederen Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe substituierten 2-Benzimidazolylrest, den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest subflti-
10Ö80Ö/2288
tuierten 5-Isoxazolylrest, den gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 5-(1*2,4-Oxadiazolyl)-Rest und
R1, R2» R4 und Rc, die gleich oder voneinander verschieden, sein können, Wasser stoff atome oder niedere Alkylreste,
R, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe,
Rg und B.J, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkyl-, Alkenyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylreste oder · Aralkylreste, ·
wobei die Reste R^ und Rn auch zusammen mit dem dato /
zwischenliegenden Stickstoffatom einen gesättigten, monocyclischen, Heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen.Ring bilden können, der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann und η die Zahl 0 oder 1.
Die neuen Verbindungen der Formel I lassen sich wie folgt herstellen:
1.) Durch Abspaltung von Wasser aus Verbindungen der allgemeinen Formel II
OH
" II
MM ^CX.
Ar - OH - 0 -
ι ι γ=
H1 H2
0- CH - OH - (0H2)n -r
R5 H7
in der die Reste Ar, R1 bis R7 und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die Abspaltung von Wasser erfolgt mit hierfür geeigneten Mitteln, zum Beispiel mit Phosphorsäure, Polyphosphorsäuren, Phosphorsäure mit Phosphorpentoxid oder Schwefelsäure? als besonders geeignet hat sich die 85 #-ige Phosphorsäure erwiesen. Die Reaktion verläuft bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise im Bereich zwisohen 70 und 130 Ov
109608/2288
2..) Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen Formel III
Ar C H - ■ III,
O=P
in der R- und Ar die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Rg einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel IV
0TV/
2 Γ s*
O- OH - OH - (CH2)n - Η<^
in der die Reste R2 "bis R^ und η "die oben angeführten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base unter intermediärer Bildung des entsprechenden Carbanions der Verbindung der Formel III. Als Basen kommen hier bevorzugt Alkalihydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln. Als Lösungsmittel eignen: sich besonders höhersiedende Äther, wie zum Beispiel Dioxan. Die Umsetzung kann auch in einem wasserenthaltenden Lösungsmittel, zum Beispiel in Methanol/Wasser in Gegenwart, einer anorganischen Base erfolgen. Zweckmäßigerweise wird zuerst der Phosphonsäureester der allgemeinen Formel III mit dem Alkalihydrid versetzt. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird zweckmäßigerweise ohne vorherige Isolierung des sich hierbei b-ildenden Carbanions der Aldehyd oder das Keton der Formel IV zugegeben. Die Reaktionen erfolgten bei
109808/2288
leicht erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 600C.
3.) Durch Umsetzung eines Phosphonsäureesters der allgemeinen Formel V
O=P
H-O
- (°H2>n -
in der die Reste R« bis R7 und η die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Rg einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel TI
•1
Ar - C = 0
in der Ar und R- wie oben erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base unter intermediärer Bildung eines Carbanions der Verbindung der Formel V. Als Basen kommen bevorzugt Alkalihydride in Betracht.
Die Umsetzung erfolgt in Lösungsmitteln? als lösungsmittel eignen sich besonders höhersiedende Äther wie zum Beispiel Dioxan. Die Umsetzung kann jedoch auch in einem wasserenthaltenden Lösungsmittel, zum Beispiel in einem Methanol-Wasser-Gemisch in Gegenwart anorganischer Basen erfolgen.
Zweckmäßigerweise wird zuerst der Phosphonsäureester der allgemeinen Formel V mit dem Alkalihydrid versetzt. Nach
10 9808/2288
Beendigung der Wasserstoffentwicklung wird dann, ohne vorherige Isolierung des sich hierbei bvildenden Carbanions der Verbindung der Formel V, der Aldehyd oder das Keton der Formel VI zugegeben. Die Reaktionen erfolgen bei leicht erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 30 und 600C. .
4.) Durch Umsetzung eines Styrole der allgemeinen Formel VII
?1
Ar-C
VII,
in der die Reste Ar, R1 bis R, wie oben erwähnt definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder die Aoetylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel VIII
Y - CH - CH - (CH9L ■- NC VIII,
H4 E5
in der die Reste R, bis R™ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y ein Halogenatom bedeutet in Gegenwart einer Base.
Die Umsetzung erfolgt in inerten lösungsmitteln wie sum Beispiel Benzol, Chlorbenzol, Toluol, Xylol und bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Basen dienen Alkalihydroxyde oder -carbonate, vorzugsweise jedooh Alkalialkoholate*
100808/2288
5.) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX
IX,
0 - CH - CH - (CH2)n - Z
in der die Reste Ar, R.j bis Re und η die oben erwähnten Bedeutungen aufweisen und Z einen gegen basische Reste austauschbaren Rest, wie zum Beispiel ein Halogenatom oder die To.sylgruppe bedeutet, mit einem Amin der. allgemeinen Formel X
H-N
.R,
Rr
X,
in der die Reste
und R1, wie oben erwähnt definiert sind.
Die Heaktion wird in einem Lösungsmittel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgeführt. Als säurebindende Mittel sind beliebige anorganische oder organische Basen oder aber auch ein Überschuß des Amine der Formel X verwendbar, letzterer kann gleichzeitig auch als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung erfolgt bei erhöhten Temperaturen, im allgemeinen bei Temperaturen zwischen 60 und 120°C. Wird ein leichtflüchtiges Amin der Formel X verwendet, so wird die Umsetzung zweckmäßig in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt.
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19388C9 — / ***
6.) Durch Umsetzung von Phosphoryliden der allgemeinen Formel XI
f1
Ar 0
P (C6H5)3
in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit basischen Ketonen oder Aldehyden der Formel IV
-CH»CH» (CH2) - N
in der die Beste R2 "bis R™ und η die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen. Die Phosphorylide der allgemeinen Formel ΣΙ werden kurz vor ihrer Umsetzung aus den entsprechenden Phosphoniumhalogeniden mittels Basen9 zum Beispiel mittels Alkalialkoholaten in Freiheit gesetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittels, beispielsweise in einem Alkohol wie Äthanol, Die Reaktion verläuft bei erhöhten Temperaturen zwischen 400C und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der Formel I entstehen im allgemeinen als Gemische ihrer eis- und trans-Isomeren. Sind bei den Verfahren 1, 2, 3 und 6 die ResteR- und R2 Wasserstoffatome, so entstehen vorwiegend die trans-Verbindungen. Die eis- und die trans-Verbindungen lassen sich durch fraktionierte Kristallisation, besonders ihrer Salze, zum Beispiel der Hydrochloride, voneinander trennen.
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Die Verbindungen der Formel I lassen sich in üblicher Weise in ihre Säureadditionssalze mittels anorganischer oder organischer Säuren überführen. Bedeutet Ar einen N-haltigen Heterocyclus, so ist es durch stufenweise Neutralisation möglich, ein Proton nur an das Stickstoffatom der basischen Seitenkette anzulagern. Arbeitet man mit einem Überschuß an Säure, so erhält man auch Salzbildung unter Einbeziehung der Stickstoffatome der heterocyclischen Ringe. Als Säuren eignen sich besonders: Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Weinsäure, p-Toluolsulfonsäure.
Die beim Verfahren 1.) als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel Il werden wie folgt erhalten! eine Verbindung der allgemeinen Formel XIII
Ar - CH2 XIIIf .
R1
wird mit einem Ester der allgemeinen Formel XIV
RgOOC
XIV
R4
-E7
zu einem Keton der allgemeinen Formel XV
CH - CH - (CH2)n
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beispielsweise mittels ITatriumamid in Toluol kondensiert? das Keton der allgemeinen Formel XV wird anschließend mit komplexen Hydriden, zum Beispiel mit Natriumborhydrid odesr mit katalytisch erregtem Wasserstoff zu dem Alkohol der allgemeinen Formel II reduziert. In den Formel XIII bis XV haben die Reste R1 bis R™ und η die eingangs erwähnten Bedeutungen, der Rest Rq bedeutet einen Alkylrest. „
Die beim Verfahren 2 verwendeten Phosphonsäureester der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung von Halogenmethylverbindungen der allgemeinen Formel XVI
Ar C-H XVI,
Hai
in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind und Hai ein Chlor-, Brom- oder Jodatom darstellt, mit Trialkylphosphit nach der Methode von Arbusow - Michaelis (Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Vol. XII, Teil 1, S. 433) oder mit Bialkylphosphitnatrium nach der Methode von Michaelis - Becker (Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., Vol. XII, Teil 1, S. 447) herstellen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden durch basische Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel
XVII
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: ■-■· Y '■. '. - V "' - 10;- ' .;.■-■■■■ ■;.■■ "■ : '■;■■■ ■ "
mittels Verbindungen der allgemeinen Formel VIII nach der im Verfahren 4 angegebenen Methode hergestellt. Es wurden so die folgenden Verbindungen erhalten aus den entsprechenden Salizylaldehyden oder 2-Hydroxyaeetophenonen! 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-"benzaldehyd Kp0 Q5 = 1100C 2-(2-Dimethylaniinoäthoxy)-acetophenon Kp0 05 =103-1050G 2-(3-Dimethyläminopropoxy)-benzaldehyd Kp0 Q6 = 109-1120C 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-acetophenon Kp0 . = 13O0C
Die beim Verfahren 3 verwendeten Phosphorsäureester der allgemeinen Formel V lassen sich wie folgt gewinne* Durch basische Alkylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mit Verbindungen der allgemeinen Formel VIII erhält man Ketone oder Aldehyde der allgemeinen Formel IV. Diese werden mit komplexen Hydriden, vorzugsweise mit Natriumborhydrid in Methanol zu den entsprechenden Alkoholen und diese hernach mit anorganischen Säurehalogeniden, beispielsweise mit Thionylchlorid zu den entsprechenden Halogenverbindungen der allgemeinen Formel XVIII
Hai
Λ.\,Τ
XVIII
H -
H-HaI
in der die Reste Eg tois R7 ^11^· n die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Hai ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, umgesetzt. Die Verbindungen der Formel Γ7ΊΙIfallen im allgemeinen gut kristallisiert an,sie liegen als halogenwasserstoffsaure Salze Tor. Diese Salze werden in einem inerten Lösungsmittelt wie zu» Beispiel in Benzol mit der pro Hol bezogen doppelten »enge an Dialkylphosphit-Natrium nach der Methode von Michaeli» -
1-0d&08/22t-e
Becker (Houben - Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4. Aufl., YoI. XII, Teil 1, S. 447) zu Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt.
Die beim Verfahren 4 eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich in Anlehnung an bekannte Verfahren (vgl. L. Horwitz, J0 Org. Chem. Q9 10?9 - 1041 /T95675herstellen,. Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII sind literaturbekannt oder lassen sich in Analogie zu literaturbekannten Verfahren gewinnen.
Die beim Verfahren 5 verwendeten AusgangsferTbindungen der allgemeinen Formel IX lassen sich zum Beispiel durch Umsetzung der entsprechenden 2-(2~AeetQxystyryl)--aryle mit Benzolsulfosäure-2-halogenäthyl@stemin Gegenwart von Kaliummethylat in Toluol darstellen« Es wurden so zum Beispiel die folgenden Ausgangsverfoindungen hergestellt:
F. 57 - 59°0,
2»/2'-(2-Chloräthoxy)8tyry^-chiaolin, F0 äes Hydröchloriäs
200 - 2020G.
Die den Phosphoryliden des Verfahrens 6.der allgemeinen Formel XI zugrundeliegenden Phosphoniumhalogenide werden durch Einwirkung von Triphenylphosphin auf Halogenmethyl-Verbindungen der allgemeinen Formel
w
Hal
hergestellt. So wurde zum Beispiel das (3i5-Dimethylisösazolyl-4)-methyl-triphenyl-phosphoniumchlorid aus 3»5-Dimethyl-4-chlormethylisoxazol und Triphenylphosphin in einer Ausbeute von 89 % der Theorie in Form farbloser Kristalle erhalten.
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■-- . . ' '■, ..V. ■■■'■■■ ..-.12 - . ■■ ■ , -.-... '■
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II besitzen wertvolle pharmakologisehe Eigenschaften. Sie wirken insbesondere analgetisch ohne die Nebenwirkungen des Morphins zu besitzen, darüber hinaus sind sie gut sedierend und muskelrelaxierend wirksam.
Für die physiologischen Wirkungen ist die o-Stellung der basischen Seitenkette am Benzolkern wesentlich. So sind zum Beispiel die bekannten, isomeren 4-Aminoalkoxystyrole (vgl.j Cavallini et al. Il Farmaco, Ed. Sei. £, 405 - 415 /T9 5^7 und P. Montegazza et al., Arch, intern, pharmacodyn. 105« 371 - 309) überhaupt nicht analgetisch wirksam. Nach den Literaturangaben zeigen diese eine Antinikotin- und Antihistamin-Wirkung. .
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I wurden auf ihre analgetische Wirkung nach der Hot-plate Methode von Chen und Beckmann, Science 113. 1951, Seite 631, untersucht. Es wurden dabei Gruppen von je 10 Mäusen auf einer Wärmeplatte von 56°C einem Wärmeschmerz ausgesetzt. Die zum Versuch verwendeten Tiere reagierten darauf normalerweise innerhalb von 20 Sekunden. Die analgetische Wirkung wurde nach dem Prozentsatz eingesetzter Tiere beurteilt,, die bei einer bestimmten Dosis innerhalb von 50 Sekunden nicht reagierten. Die EDc0 stellt dabei die Dosis dar, bei deren Verabreichung 5Q i> der Mäuse nicht auf den Wärmeschmerz; reagieren. Die Wirksubstanzen wurden peroral verabreicht. Die neuen Verbindungen sind nur wenig toxisch. Die akute Toxizität wurde an Mäusen bestimmt. Gruppen von je 10 Mäusen bekamen jeweils in steigender Dosierung die Wirksubstanz peroral verabreicht. Die LDc0J die Dosis, nach deren Verabreichung 50 i» der Mäuse innerhalb von 14 Tagen verstarben, wurde .aus den gefundenen Werten nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet.
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Besonders stark analgetisch wirksam sind die nachstehend angeführten Substanzen: ■
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)s tyryl?pyrazin-~monohydrochlorid; 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl/chinolin-monohydrοChlorid, 2-/2*-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryil7-6-ii^;hyl-pyridin-monohydrochTorid,
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styry]^pyridin-monohydrochlorid, 5-£p- (2-Dimethylamino) äthoxy_7-styryl|-3-methyl-isoxazol-hydrocfiTorid, J ■
5-^ö-(2-Dimethylamino yäthoxy/^-styryÄ-J-phenyMsoxazol-hydrochlorid, 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?-1-methylbenzimidazol-dihydrochlorid, "". .
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stilben-hydrochlorid, 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?-furan-hydrochlorid, 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styrylZ-thiophen-hydrochlorid,
1-(2-Dimethy1aminoäthoxyphenyl)-2-(pyridyl-2-)-propen-1-monohydro ehlorid,
2-/2- (2-Methylaminoäthoxy)ätyryl?pyridin-dihydroChlorid uiid
2-/2-(2-Mo?iiolinoäthoxy)styryl7pyridin-dihydrochlorid.
Die Substanzen besitzen bei peroraler Verabreichung eine ED1-Q
zwischen 10 und 60 mg/kg Maus. Die Substanzen sind nur wenig toxisch, so liegen z.B. die LD^Q-ViTerte folgender Substanzen
zwischen 500 und 800 mg/kg Mauss
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl/*-1-methyl-benzimidazol-dihycFrochlorid, ""
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stilben-hydrochlorid
2-/2^(2-Morpholinoäthoxy)styryl?pyridin-dihydrochlorid und 2-/2-(2-Diraethylaminoäthoxy)styryl/6-methyl-pyridin-hydrochlorid.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläuternι
103803/2233
'Beispiel 1
20,2 g 1-Pyraz±yl-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2 wer-· den mit 60 ml 85$iger Phosphorsäure verrührt, wobei sich das Gemisch auf 7O0C erwärmt. Man erhitzt dann eine Stunde lang auf 1100G, löst nach dem Abkühlen in 300 ml Wasser, neutralisiert und sättigt mit .Kaliumkarbonat. Man extrahiert das gebildete Reaktionsprodukt dreimal mit je 50 ml Äther, trocknet über wasserfreiem Kaliumkarbonat und filtriert mit Kohle. Der Abdampfrückstand wird in Vakuum destilliert. Man erhält 13,25 g (entspr. 70,2 $> der Theorie) eines hellgelben Öles vom Siedepunkt Kp^ Q1= 143 - 1500O. Das öl wird in 250 ml Azeton gelöst und vorsichtig mit nur soviel einer lösung von Salzsäuregas in Azeton versetzt, daß eine eben beginnende Gelbfärbung erfolgt. Uach Abkühlen im Eisbad scheiden sich weiße Kristalle ab, deren Menge man durch Einrühren von 150 ml Äiaer weiter vermehrt* Nach Absaugen und Trocknen erhält man 13,9 g (entspr. 88,2 fo der Theorie bezogen auf die Hydro Chloridbildung) an 2-/2~-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyrazin-monohydrοchlorid vom Schmelzpunkt P = 194 -"195'0C'."
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1-(Pyrazinyl-2-)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, ein nicht destillierbares gelbes öl, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm, wird aus (Pyrazinyl-2-)-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-keton (nicht destillierbares öl, bildet ein kristallisiertes Lithiümenolat) durch Reduktion mit Uatriumborhydrid erhalten; das dazu benötigte Keton stellt man aus 2-Methylpyraain und 2-Dimethylaminoäthoxybenzoesäuremethylester durch Kondasation mit Natriumamid in Toluol dar.
Analog dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren würden die folgenden Substanzen (Beispiele 2-7) hergestellt.
Beispiel 2
Aus 1-(Chinolyl-2)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, einem gelben, nicht destillierbaren öl, einheitlich im Dünnschi chtchromatogramm, wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^- ohinolin-monohydrochlorid vom Schmelzpunkt 1880C in einer Ausbeute von 87 $ hergestellt.
100808/2208 .
Beispiel 3
Aus 1 - (6-Methyl-»pyridyl-2) -2- (o-dimethylamino äthoxyphenyl)äthanol-2 (hellgelbe Kristalle P= 2280C) wird 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy) styryl^-e-methylpyridinmonohydrochlorid vom Schmelzpunkt 20O0C in einer Ausbeute von 20 fo erhalten»
Beispiel 4
Aus 1 (4,6-Dime thylpyridyl-2) -Z- (ο-dimabhylamino äthoxyphenyl) äthanol-2 (hellgelbes, nicht destillierbares öl, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm) wird 2-/2*-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-4,6-dimethylpyridindihydrοChlorid vom Schmelzpunkt 1770C in einer Ausbeute von 81 $> hergestellt.
Beispiel 5
Aus 1-(2-Pyridyl)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, einem gelben, nicht destillierbaren, im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen öl, wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridinmonohydrochlorid vom Schmelzpunkt 1830C in ein^r Ausbeute von 88 fo hergestellt.
Beispiel 6
Aus 1-(5-Methylpyraj<zinyl-2)-2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl)-äthanol-2, einem farblosen, nicht destillierbaren, im Dünnschichtchromatogramm einheitlichen Öl, wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy) s'tyrylf:?5-inethylpyrazin-2-dihydrochlorid, eine harzige weiße Substanz, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm, in einer Ausbeute von 65 fo hergestellt.
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Beispiel 7 ' - _ ■
Aus 1 -"(4-Me thylpyrimidyl-6) -2- (2-dime thylaminoäthoxyphenyl) äthanol-2, einem nicht destillierbären k]a?en, gäben öl, einheitlich im Dünnschichtchromatogramm, wird 6-/2~-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-4-methyl-pyrimidin vom Schmelzpunkt 2340C in einer Ausbeute von 87 # hergestellt.
Beispiel 8
12 g 50fo±ge Susp.ensionvonNatriumhydrid in Paraffinöl werden durch zweimaliges Dekantieren mit Dioxan vom anhaftenden Paraffinöl befreit und in 100 -ml absol. Dioxan suspendiert. Bese Suspension wird unter Rühren anteilweise in eine auf 40 C erwärmte Lösung
von 54 g .3-Methylisoxazolyl-5 methylphosphonsäurediäthylester
in 200 ml wasserfreiem Dioxan eingetragen. Nach beendeter Wasserstoff entwicklung wj?d eine Stunde bei 500C nachgerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur werden 40 g 2-(2-Dimethylsiä.no)-äthoxybenzaldehyd zugetropft und anschließend eine Stunde auf 500C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eis gegossen, mit 2-n-Salzßäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird verworfen, die wässrige Phase mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhaltene ölige Rückstand wird in Äthanol aufgenommen, mit Aktivkohle behandelt und mit ätherischer Salzsäure versetzt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Äthanol/Äther werden 45 g (70,5 # d. Th.) 5-/o-(2-Dimethylaaino)äthoxy7styryl-3-methylisoxazol-hydrochlorid/in Form se!
halten.
Form schwach gelber KrlstalÜke vom Schmelzpunkt 150 - 1510C er-
Das Ausgangsprodukt 3-Methylisoxazolyl-5-methylphosponsäurediäthylester wirä in einer Ausbeute von 84 % d. Th. aus 3~Methyi-5-chlormethylisoxazol und Triäthylphosphit als gelbes öl vom SiecBpunkt 76 - 8O0C bei 0,0015 mm Hg erhalten.
^-Methyl-S-chlormethylisoxäzol ist literaturbekannt und läßt sich
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nach G-. Stagno d'Alcontres und G-. Curroerea, Atti soc. peloritana sei. fis. mat. nat. £, 179 - 86 (1956/57), /GA 52, 1994 £/ aus Acetonitriloxid und Propargylciiidä darstellen.
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0 βΕ-= 1100C) wird aus Salizylaldehyd und Dirnethyläminoäthylchlorid in Chlorbenzol in G-egenwart von Kaliummethylat hergestellt.
Analog dem im Beispiel 10 beschriebenen Verfahren wurden., auch die folgenden Substanzen (Beispiele 9 -23) dargestellt:
Beispiel 9
5-/ö-(2-Diinethylamino)äthoxy_7styryl-3-phenyl-isoxazol-hydrochlorid wird aus (3-Phenyl-isoxazqlyl-5-)-methylpho3phonsäurediäthyl-e ster und 2-(2-Dimethylamino)äthoxybenzaldehyd in einer Ausbeute von 23,4 f° d. Th. mit einem Schmelzpunkt von 189-19O0G dargestellt.
Der als Ausgangsprodukt verwendete Phosphonester wird aus 3-Phe·- nyl-5-brommethylisoxazol (H. G. Sen, D. Seth und U. HT. Joshi, J. med. ehem. £, S. 431 - 33 (1966) und Triäthylphosphit in Form eines gelben, nicht destillierbareri Öls erhalten. Ausbeute: quantitativ. " ■ .
Beispiel 10
5-/o-(2-Dimethylamino)-äthoxv/styryl-5-methyl-oxadiazpl-(1,2,4)-hydroohlorid wird aus (3-Methyloxadiazolyl-(i,2,4)-5)-methy1-phosphonsäurediäthylester und 2-(2-Dimethylamino)äthoxybenzaldehyd in. Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt 186 - 1880C, Ausbeute: 53 ^d. ,Th., dargestellt.
Der ale Aus^angeatoff verwendete Phosphonester wird aus 3-Methyl-5-chlormethyloxadiazol-(i,2,4) und Triäthylphosphit als gelblichee öl vom Siedepunkt 110 - 1120C bei. 0,2 mm Hg erhalten. A.usböutei 48,5 ^ d. Th.
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3-Methyl-5-ch.lormeth.yloxadiazol-( 1,2,4) ist literaturbekannt (Fr. P . Fr. 363.235, CA 62, S. 5282 b) und läßt sich aus Aceamidoxim und,Chloracetylchlorid darstellen.
Beispiel 11
Aus 1-Methyl-benzimidazolyl-2-methanphosphonsäurediäthy!ester (F= 75,5 - 76,50C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0 05= 11O0C) wird 2-/2-(2-Mmethylaminoäthoxy)styryl7-1-methylbenzimidazol-dihydrochlorid rom Schmelzpunkt 2080C mit einer Ausbeute von 45 $> dargestellt.
Beispiel 12 . . ,
Aus i-Phenyl-ö-chlor-benzimidazolyl^-methanphosphonsäurediäthylester (F= 14O0C; Hydrochlorid) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxybenzaldehyd (Kpn nR= 1100C) wird 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^-i-phenyl-o-chlor-benzimidazol-dihydrochlorid (F= 256 C, Ausbeute: 40 fo) hergestellt.
Beispiel 13
Aus 1-Methyl-6-chlor-benzimidazolyl-2-meΐhanphosphonsäurediäthyl■ ester (F= 103 - 1060C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)äzetophenon (Kp0 05= 103 - 105°C) wird 2-/2-(2-Dimethylami3Däthoxy)styryl7-1-methyl-6-chlor-benzimidazol (F= 1210C; Ausbeute: 55 fi d· Tl dargestellt.
Beispiel 14
Aus 1-Phenyl-5-trifluormethyl-benzimidazolyl-2-methanphosphonsäurediähylester (Kp0 13= 1890C) und 2-(-2-Dimethylaminoäthoxy)-benzaldehyd (KpQ Q5= 1100C) wird 2-/2-(2-i)imethylaminoäthoxy·)-
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styryl/-1-phenyl-5-trifluormethyl-benzimidazol (F= 225°C; Ausbeute s 50 $ der Theorie) dargestellt.
Beispiel 15 - -
Aus Pyridyl-2-methanphosphonsäurediäthylester (KpQ «,= 1180C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-azetophenon (Kp0 «,-= 103 - 1050C) wird 1 - (2 -Pyridyl) -2-(2-dimethylaminoäthoxyphenyl) -propen-1 dargestellt.
Bei der Darstellung des Dihydrochloride erhält man in kristallisierender Form das trans-Isomere (P= 196 - 198 C) aus Azeton. Im Dünnschicht ehr omatogr,amm (Azeton/Essigester =-1:1 an basischem Aluminiumoxid, Sprühreagenz5 Dragendorffs Reagenz) besitzt die Substanz einen R-= 0,85· Die Mutterlauge von der Dastellung des trans-Isomeren wird eingedampft, der Rückstand in Wasser gelöst, mit Natronlauge vssetzt und die Base mit Äther extrahiert. Fach Eindampfen des Ätherextraktes wird fraktioniert destilliert. Man erhält die cis-Verbindung als ein geltebMiig-farbloses öl (Kp0 Q7= 122 - 1350C) welches im Dünnschiohtchromatogramm einen niedrigeren R--Wert (0,80) zeigf;,als die trans^-Verbindung.
Beispiel 16
Aus Pyridyl-2-methanphosphonsäurediäthylester (KPq q,= 1180C) und 2-(3-Dimethylaminopropoxy)azetophenon (KPq .= 13O0C) wird 1-(2-Pyridyl)-2-/5-(3-dimethylaminopropoxy)-phenyl7-propen-1-dihydrochlorid in der trans-Form analog der trans-Verbindung in Beispiel 15 erhalten (F= 196 - 1970C). Aus der Mutterlauge der Hydrochloridkristallisation wird die eis-Verbindung isoliert als ein farbloses Öl (KpQ ^= 1430C), Im Dünnschichtehromatogramm unterscheiden sich beide Substanffin deutlich. Tians-Verbindung? •R-= 0,7; cis-Verbindungs Rf= 0,65 (Laufmittels Azeton/Essigester = 1:1 an Uünnsdichtplatten von basischem Aluminiumoxyd, Sprüh-1 reagens; Dragendorffs Rügens).
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Beispiel 17
Aue Pyridyl-2-methanphosphonsäuredi-ähylester (ΚρΛ n,= 1180C) und 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-benzaldehyd wird 2-/2-(3-Dimethy1-aminopropoxy)styryl?pyridin in Form eines glasig-spröden Dihydrochloride in einer Ausbeute von 36 fo der Theorie erhalten.
Beispiel 18
Aus 1 -Me thyl-6-Ghlorbenzimidazolyl~2-methanphosphonsäurediäthylester (F= 103 - 1060C) und 2-(3-Dimethylaminopropoxy)-azetophenon (Kp0 ^= 13O0C) wird 1-(i-Methyl-ö-chlor-benzimidazolyl^) 2-(3-dimethylaminopropoxyphenyl)-propen-1-dihydrochlörid dargestellt. (F= 2110C; Ausbeute: 48 fo der Theorie)
Beispiel 19 .
Aus Benzylphosphonsäurediäthylester (Kp1C= 1480C) und ^-(^-Dimethylaminoäthoxyybenzaldehyd (Kp0 Oc= 11O0C) wird 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stiltfen-hydrochlorid dargestellt (F= 199°C; Ausbeute: 58 f> der Theorie).
Beispiel 20
Aus P.yridyl-2-methanphosphonsäurediäthylester (Kp0 0_= 1180C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (KpQ qc= 11O0C) wird erhalten: 2-/2"-(2-Diäthylaminoäthoxy) styryiPpyridin-dihydrochlorid (F= 1980C; Ausbeute: 20 °/0 der Theorie).
Beispiel 21 ·
Aus Pyridyl-2-methanphosplionBäurediäthylester (Kpn n, = 118 C) und 2 ,-(^-DimethylnniinoiithoxyJ^-niethoxy-benzaldehyd
■"■■'. ■ " ' - .■ ■ " ..■ . v: ■ ■ 109808/22 88
121 - 1250C) wird 2-/5-(2-Dimetliylaminoäthoxy-4-metiioxy)styryl7-· pyridin-äihydrochlorid (F= 2210C; Ausbeute % 31 ί> der Theorie) erhalten.
Beispiel 22 , . .
Aus Pyridyl-methanphosphonsäurediäthylester (Kp0 Qc = 1180G) und 2-(2-Dimihylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0 Q5 = 1iO°C) wird' 2-/5-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-pyridin-monohydrodi.orid (P = 1830C Ausbeute: 43 $> der Theoiie) erhalten.
Beispiel 23
Aus 2-ChinolylmethanphosphonsäiBsdiäthylester (KPq q-zc= 138-1450C) und 2-(2-Dimethylaminoäthoxybenzaldehyd (Kp0 QC = 11O0C) wird 2-/5-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^-chinolin-monohydrochlorid (P = 1880C; Ausbeute! 77 $ der'Theorie) dargestellt.
Beispiel 24
Man suspendiert in 50 ml absolutem Dioxan 2,0 g Uatriumhydrid und tropft unter gutem Rühren im Verlauf von 15 Minuten bei 280C eine Lösung von 6,3 g 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurediäthylester ein; man beobachtet eine mäßige Wasserstoffentwicä-ung. Man läßt eine Stunde weiterrühren und tropft dann im Verlauf von 15 Minuten eine lösung von 2,14 g Pyridin-3-aldehyd in 20 ml absolutem Dioxan zu, wobei wiederum fiaeentwicklung zu beobachten ist. Nach Sthen über Nacht zerlegt man mit Eis und extrahiert das Reaktionsprodukt mit Chloroform. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bleibt ein hellbraunes öl zurück, Man'löst in Äthanol und fällt mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid, welches man aus Äthanol unter Verwendung von Tierkohle umkristallisiert. Man erhält 3»0 g (entsprechend 44 # der Theorie) 3-/2*-(2-Dimethylaminoäthoxy)8tyryl?pyridin-dihydrochlo-
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rid in Form hellgelber Kristalle vom Schmelzpunkt 2380C. Die Substanz ist im Dünnschichtchromatogramm (basisches Aluminiumoxyd (Merck); Laufmittel: Bssigesterj Sprühreagens: Dragendorffs Reagens) einheitlich (Rf=0,75)..
Der als Auögangsmaterial benötigte 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-bjanzylphosphonsäurediäthylester wurde wie folgt dargestellts
2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd wurde mit Natriumborhydrid in Methanol in 77$iger Ausbeute zu 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylalkohol (Kpn 0 = 1250C) reduziert und dieser mit Thionyl-
ujt
chlorid zu 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylchlorid-Hydrοchlorid (F = 145 - 1470C) umgesetzt. Diese Verbindung wurde in Benzol mit überschüssigem Diäthylphosphit-Hatrium zu 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylphosphonsäurediäthylestör (Kp0 8 = 140 - 148 C) umgesetzb. , "
Analog dem in Beispiel 24 beschriebenen Verfahren wurden die folgenden Substanzen (Beispiele 25 - 30) hergestellt:
Beispiel 25 ■
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurediäthylester (Kp0 Q= 140-1480C) und Furfurol stellt man her:
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?furm -hydroChlorid (F=156-1580C) Ausbeute: 22 fo der Theorie.
Beispiel 26
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäurediäthylester (Kp0 8= 140 - 1480C) und Thiophen-2-aldehyd stellt man her: 2-/zl(2-Dimethylaminoäthoxy)styryipthiophenyhydrochlorid (F = 187 - 1880C; Ausbeutej 60 i> der Theorie).
103808/2283
-25- 19398G9
Beispiel 27
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-benzylphosphonsäureditä%ylester (Kp0 8= 140-1480G) und 2t7-Naphthyridin-4-aldehyd /öh. Jutz et al. Ber. %%, 2479-2490 (1966J? wird 4-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy) styryl7-2,7-naphthyridin-dihydrochlorid (P= 1970C; Ausbeutes 24 i° der Theorie) dargestellt.
Beispiel 28
Aus 2-(2-DimethylamiiD äthoxy)ben.zylphosphonsäurediäthylester (Kp0 8 = 140-1480O) und Fyridin-2-aldehyd wird 2-/2-(2-Dimethy1-aminoäthoxy)styryl?pyridin-monohydrochlorid (P= 183°0; Ausbeuten 52 fo der Theorie) erhalten.
Beispiel 2Q
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)ben2ylphosp.honsäurediäthylester ίΚ.Ρθ,8 = U0 - H8 0) und Chinolin-2-aldehyd wird 2-/2-(2-Di-
niethnaminoäthoxyistyrypchinolin-monohydrochlorid (P= 1880O-Ausbeute: 48 $ der Theorie) dargestellt.
Beispiel 30
Aus 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)benzylphosphonsäurediäthylester (Kp08 = 140-1480O) und Benzaldehyd stellt man 2-(2-Dimethylaminoäth®xy)stilben-hydrochlorid (P= 199°C; Ausbeute? 61 'fo der Theorie) dar.
1*0 9 8 0 8/2288 .
19398G9
Beispiel 31 ι
Eine Lösung von 4-00 g 2-(2-Acetoxy-styryl)pyridin in 1250 ml Chlorbenzol wird mit 235»5 g Kaliummethylat versetzt und unter Rühren auf 1100G erwärmt, es bildet sich dabei eine gelbe Suspension. 483 g Dimethylaminoäthylchlorid-hydrochlorid werden im Schütteltrichter mit 1000 ml eiskalter 30$iger Natronlauge verschüttelt und die freigesetzte ölige Base abgetrennt und in 6 gteiehen Portionen, jeweils im Verlaufe von 15 Minuten, in die Suspension eingetropft (die noch nicht benötigte Menge des Dimethylaminoäthylchlorids wird, um vorzeitige Eigenreaktion zu vermeiden, bei O0C aufbewahrt). Man rührt noch 30 Minuten bei 1100O nach, kühlt dann ab und versetzt mit Eis. Nach Extrahieren mit Äther, Trocknen mit wasserfreiem Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels hinterbleibt ein öl, weiches im Vakuum destilliert wird; Kp0 06 = 156O-161°C. Man erhält 376 g eines honigfarbenen Öles (Ausbeutes 83,9 # der Theorie).
123 g des öligen Reaktionsproduktes löst man in einem Gemisch von 750 ml Essigester und 330 ml absolutem Äthanol. Hierzu gibt man unter gutem Umrühren allmählich 430 ml einer Lösung von 132 ml äthanolischer Salzsäure (I2,72#ig; Gew./Vol.) in 638 ml Essigester; es darf noch keine Gelbfärbung auftreten. Dann setzt man 600 ml Essigester zu und kühlt auf O0G ab. Die sich ausscheidenden Kristalle von 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridinmonohydrochlorid werden ägesaugt, mit Essigester gewaschen und im Exeikkator über konzentrierter Schwefelsäure und Kaliumhydroxyd getrocknet. Schmelzpunkt: 186 - 187,5°C; Ausbeute bei dieser Salzbildung5 93 g. ·
Verwendet man einaiÜberschuß an äthanolischer Salzsäure, insgesamt 300 ml der Salzsäure von oben angegebener Konzentration, so färbt sich die Lösung tiefgib und man Isoliert das Dihydrochlorid des 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridins vom Sohmelzpunkt 218 - 22O0C, Zur Herstellung des p-Tοluolsulfonate löst man 2,68g der frejffi Base von ^-/^-(^-Dimethylaminoäthoxyistyryl^pyridin in 20 ml absolutem Essigester und fügt unter Rühren langsam 19 ml
109808/2288
einer Lösung von 1,72 g p-Toluolsulfonsäure in 20 ml Essigester zu. liach Abkühlen in Eis kristallisiert das Mono-p-Toluolsulfonat aus, welches mit wenig Essigester gewaschen und im Exsikkator über Schwefelsäure getrocknet wird. Schmelzpunkt: 128 - 13O0O; Ausbeute: 3,1. g. ' ■
Zur Herstellung des phosphxsauren.Salzes löst man 2,68 g der freien Base von 2-^-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridin in 40 ml Äthanol und tropft langsam unter Rühren eine lösung von 0.346 g 85#iger Phosphorsäure zu. Die farblose Lösung wird auf 25 ml eingeen^;, mit 25 ml Essigester versetzt und in ein Eisbad gestellt. Nach einer Stunde kristallisiert ein weißer niederschlag des Phosphats der obigen Base aus. Nach der Analyse kommt a£ 1 Mol Base 1/3 Mol Phosphorsäure. Schmelzpunkt: 133 - 1340C; Ausbeute: 1,1 g.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Acetöxy-styryl)pyridin (Kp0 Qg=i62 - 1750O) wurde aus 2-Picolin und Salizylaldehyd in Gegenwart von Essigsäureanhydrid bei 17O0C dargestellt.
Analog dem in Beispiel 31 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 32 - 34) dargestellt:
■Beispiel 32 .
Aus 1-(2-Acetoxyphenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-1 (Kp0 0^=140°C) und Dimethylaminoäthylchlorid wird 1-(2-Dimethylaminoäthoxyphenyl)-2-(pyridyl-2)-propen-1-monohydrochlorid dargestellt. F.= 128 - 1330C; Ausbeute: 85 % der Theorie.
Beispiel 33 ;
Aus 2-(2-Acetoxystyryl)pyridin (Kp0 06=162-1750C) und.2-Chlor-U,W-dimethylpropylamin wird 2-Λ?-(3-dimethylaminoprop-2-oxy)-
(P.« 158 - 1590G; Ausbeute: 86 1
100 808/22 8Ö
der Theorie) dargestellt.
'Beispiel 34
Aus 2-(2-Hydroxystyryl)chinolin (F= 274 - 2B0C) und DinBfchyl- -aminoäthylchlorid wird 2-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-chinolin-monohydroChlorid (F= 1880C; Ausbeute ι 86 # der Theorie) dargestellt.
Beispiel 35
16 g 2^/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (F=.57-590C) werden in 50 ml Methanol gelöst und bei -150C mit 120 ml frisch einer Bombe ,entnommenen flüssigem Methylamin vermischt und im Autoklaven 4 Stunden lang auf 8O0C erhitzt. Nach dem Abkühlen und Entspannen wird der Autoklaveninhalt eingedampft, der Rückstand in verdünnter Essigsäure gelöst und zweimal mit Äther geschüttelt, um die schwach basischen Paodukte zu entfernen· Sodann wird unter Kühlung mit 2n-Natronlauge alkalisch gestellt und das Reaktionsprodukt mit Essigester extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat hinterbleibt beim Abdestillieren ein öliger Rückstand, der beim Stehen über Nacht durchkristallisiert (13,8 g entsprechend 88,2 # der Theorie). Die Substanz wird in 200 ml Azeton gelöst, mit Aktivkohle filtriert und mit 20 ml Äthanol versetzt. Herzu gibt man vorsichtig eine lösung von 15,3 ml äthaniiecher.12,72#iger Salzsäure, (Gew./Vol.) in 50* ml Azeton bis zur eben beginnenden Gelbfärbung, wozu etwa 59 ml der" sauren Fällungslösung erfor-(ferlich sind. Man versetzt nun bis zur beginnaöen Trübung mit Äther und rührt unter Kühlung im Eisbad. V/ährend einer Stunde kristallisiert eine fahlgelbe Substanz aus, die man absaugt und im Exeikkator irocknet. Man erhält 9»3 g (entsprechend 52 & der Theorie) 2-/2-(2-MethylaminoMthoxy)styry]7pyridin-monohydrochlorid vom Schmelzpurj* 178 - 18O0C.
1G38Q8/229S
Das als Ausgangsmaterial Genötigte 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryiP--pyridin (P= 57 -.590C) wurde aus 2-(2-Äzetoxystyryl)pyridin (siehe Beispiel. 32) und Benzolsulfonsäure-2-ch]Eräthylester in Gegenwart von Kaliummethylat in Toluol dargestellt.
Analog dem im Beispiel 35 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 36 - 48) dargestellt:
Beispiel 36 .
Aus 2-/5-(2-Chloräthoxy)^tyryL^pyridin (P= 57 - 59°C) und Ammoniak wird 2-/?-(2-Aminoäthoxy)styryl?pyridin-dihydrochlorid (F= 2690C; Ausbeuter 49 # der Theorie) dargestellt.
Beispiel 37
Aus 2-/?-(2-Chloräthoxy)styryl?chinolin-hydrochlorid (F= 214 22O0C) und Methylamin wird 2-/2-(2-Methylaminoäthoxy)styryl7-chinolin-monohydroChlorid (F= 17O0C; Ausbeute; 12,0 $ der Theorie) erhalten.
Beispiel 38
Aus 2-/2-( 2-Chlor- äthoxy)styryl?pyridin (F= 57 - 580C) und Äthylamin wird 2-/?-(Äthylaminoäthoxy)styryl7pyridin-dihydro-.Chlorid (F= 2110C; Ausbeute: 48,3 ^ der Theorie) dargestellt,
Beispiel 39
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)*yryl7pyridin (F= 57 - 580C) und Piperidin wird 2-/2"-(2-Piperidinoäthoxy) styryl7pyridin-dihydrochlorid (F= 1760C; AuvSbeute: 31 fo der Theorie) dargestellt.
109-8087 228-8' ·
Beispiel 40
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (P= 57 -580C) und Morpholin wird 2-/2"-(2-Mo5>i:iolinoäthox,y) styryl^pyridin-dihydroclilorid (F= 2480C; Ausbeute: 53 $ der Theorie) dargestellt.
Beispiel 41
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl?pyridin (F= 57 - 580C) und N-Methylpiperazin wird 2-/£-(2-Methylpiperazinoäthoxy) styryl^pyridin-trihydrochlorid (F= 2680C; Ausbeute: 45 f» der Theorie) dargestellt.
Beispiel 42
Aus 2-/2*-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (F= 57 - 580C) und Allylamin wird 2-/2-(2-Allylaminoäthoxy)styryl?pyridin-dihydro chlorid (F= 2010C; Ausbeute: 18 fo der Theorie) dargestellt.
Beispiel 43
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridin (F= 57 - 580C) und 2-Phenyläthylamin wird 2-/2"-(2-ß-Phenyläthylaminoäthoxy) styryl7pyridin-dihydrochlorid (F= 2630C; Ausbeute: 54 1^ der Theorie) dargestellt.
Beispiel 44
Aus 2-/?-(2-Chloräthoxy)styryl7pyriüin (F= 57 - 580G) und 2-Methoxyäthylamin wird 2-/?-(2-ß-Methoxyäthylaminoäthoxy)styryl7-pyridin-monohydrochlorid (F= 1470C; Ausbeute: 45 ~"f> der Theorie) dargestellt.
109808/2288
Beispiel 45
Aus 2-/2"-(2-Chloräthoxy)sty2^7pyridin (P= 57 - 580C) und Dl-(2-hydroxyäthyl)amin wird 2-/2"-(2-I)ihydroxyäthylaininoäthoxy) styryl? pyridin-dihydrochlorid (F= 14O0C; Ausbeute: 22 °fi der Theorie) erhalten.
Beispiel 46
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl?pyridin (F= 57 - 580C) und Me thy 1-2-Hydroxyäthylamin wird 2-/2-(2-N-Methyl-N-hydroxyäthylaminoäthoxy)styryl7pyridin-dihydrochlorid (F= 1900C; Ausbeute: 42 fo der Theorie) dargestellt. . ' ■ ·
Beispiel 47
Aus 2-/2-(2-Chloräthoxy)styryl7pyridiri (F= 57 - 590C) undDimethylamin wird 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl^pyridin-monohydrochlorid (F= 1830C; Ausbeute: 68 ?S der Theorie) erhalten.
Beispiel 48
Aus 2-/?-(2-Chloräthoxy)styryl7chinoiin(F= 214 - 22O0C) und'Dimethylainin wird 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy) styryl^chinolin-monohydrochlorid (F= 1880C; Ausbeute: 74 # der Theoaiß) erhalten.
Beispiel 49
24,5 g ■ (3 j 5-Diwiethylisoxa2olyl-4);~raethyl-triphenyl-phosphonium·» ohlorid in 150 ml absolutem Ethanol werden zu 1,4 g Natrium in 50 ml absolutem Äthanol gegeben. Unter Rühren werden in das auf '400C erwärmte Reaktionsgemiach 7,8 g 2-(2-Dimethylamino)äthoxybenzaldehyd zugetropft und ansohlieβ©nd 15 Minuten zum Sieden
.10000172281
- Ho - . ; ■_■■■■
erhitzt. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird in verdünnter * Salzsäure aufgenommen und zur Entfernung des gebildeten Triphenylphosphinoxyds mit Benzol extrahiert. Die wässrige Phase wird mit 2-n-Natronlauge alkalisch gestellt und mehrmals mit Äther extrahiert. Der nach.Trocknen mit natriumsulfat und Verdampfen des Äthers erhalime ölige Rüastand wird in Aceton gelöst und mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid gefällt. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton werden 6 g (70 $ d. Th.) 4-/ö-(2-Dimethylamino)-äthoxy-styryl7-3j4-dimethylisoxazol-hydrochlrid als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt t80 - 1810G erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Phosphoniumchlorid wird aus 3,5-Dimethyl-4-chlormethylisoxäzol und Triphenylphosphit in einer Ausbeute von 89 $ d. Th. in Form farbloser Kristalle erhalten.
3,5-Dimethyl-4-chlormethylisoxazol läßt sich nach N-. K. Kochet-, kov, E. D. Khomutova und M. V. Bazilevsky, J. Gen. Chem. (UdSSR) 28, 2736 (1958) durch Chlormethylierung von 3,5-Dime-tylisoxazol darstellen.
Analog dem in Beispiel 49 beschriebenen Verfahren wurden auch die nachfolgenden Substanzen (Beispiele 50 - 51) dargestellt?
Beispiel 50
Aus Benzylchlorid und Tripbenylphosphin wird Benzyl-triphenyl-' phosphoniumchlorid bereitet /Wittig und Schöllkopf, Ber. 88, 1662 (19551? und dieses mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kp0.05 - 1100G) zu 2-(Dimethylaminoäthoxy)stilben umgesetzt. Die Sub-r stanz wird als Hydrochlorid (P= 199°C; Ausbeute? 73 $ der Theorie) isoliert.
■109603/2283
Beispiel 51
Aus 2-Chlor-methylpyridin (Kp.=42 - 45°C) und Triphenylphosphin wird Picolyl-2-triphenylphosponiumchlorid dargestellt und dieses mit 2-(Dimethylaminoäthoxy)benzaldehyd (Kpn nt- = 1100C) zu 2-/S-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7pyridin umgesetzt und dieses als
Monohydrochlorid (P= 186 - 1870C; Ausbeute? 66 $ der Theorie)
isoliert.
109808/22SS
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich in die üblichen pharmazeutischen Präparate wie zum Beispiel Tabletten, Dragees öder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis beträgt dabei für Erwachsene 5 bis 100 mg, bevorzugt 20 bis 50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Herstellung einiger pharmazeutischer Anwendungsformen veranschaulichen!
Beispiel I
Tabletten zu 25 mg 2^/2-(2-Dimethylaminoäthoxy) styryl/pyridinmonohydrochlorid
Zusammensetzung:
1 Tablätte enthält:
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7
pyridin-monohydrochlorid 25,0 mg
Oalciumphosphat sek. wasserfrei 125,0 mg
Aerosil ^ 10,0mg
Maisstärke , 30,0 mg
Polyvinylpyrrolidon . 5,0 mg
Maleinsäure - 3,0 mg
Kartoffelstärke 20,0 mg
Magnesiumstearat 2,0 mg
220,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der '/iirksubstanz mit GäLciumphosphat, Aero si 1 und ■Maisstärke wird mit einer 10$igen Lösung des Polyvinylpyrroli-.dons in Äthanol, die auch Maleinsäure gelöst enthält, durch ein Sieb der Maechenweite 1,5 nun granuliert, bei 45°G getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das so erhaltene Granulat wird mit Kartoffelstärke und Magnesiumstearat gemischt und zu Tabletten verpreßt.
Tablettengewicht; 220 mg
Stempel: 9 nun
1 0 9 8 0 8 / 2 2 8 Ö
Beispiel II ■ . . ■ Λ
Dragees zu 25 mg 2-/2-(2-Dimethylarainoäthoxy)styryl/pyridinmonohydrochlorid
Die gemäß Beispiel I hergestellten Tabletten werden nach "bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im'wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Drageegewichtϊ 330 mg
Beisttel III .
Suppositorien zu 50 mg 2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl/pyridin-monohydr ο Chlorid " " .. .
Zusammensetzung; ' '
1 Zäpfchen enthält: .
2-/2-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl? pyridin-monohydrodiorid "" 50,0 mg
Suppositorienma'sse (z.B. "ritepsol V/ 45) 1650,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird mit Hilfe eines Eintauchhomogenisators in die geschmolzene und auf 400C abgekühlte Zäpfchenmasse eingerührt. Man gießt die Zäpfchemasse in leicht vorgekühlte Formen aus.
Zapfchengewichti 1,7 g
J09808/2288.
20,0 mg
33,0 mg
20,0 mg
5,0 mg
1,0 mg
1,0. mg
"■■■; '■ ■ ■ - η - .".-■■ -. '---V';.:
.Beispiel 17
Tabletten zu 20 mg 2-/^-(.Methylaminoäthoxy)styryl7pyridin-monohydrochlorid .
Zusammensetzung ι · 1 Tablette enthältί
2-/2-(Methylaminoäthoxy)styryl7pyridinmono hydro chlor id ~~
Milchzucker Kartoffelstärke Lösliche Stärke Aerosil
Magnesiumstearat
·-■'.. "... . ; 120,0 mg
Herstellungsverfahren:
Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker und Kartoffelstärke wird mit einer 20$igen wässrigen Lösung der löslichen Stärke befeuchtet, durch ein Sieb der Maschenweite 1,5 mm granuliert, bei 450C getrocknet und nochmals durch ein Sieb der Maschenweite 1 mm gerieben. Dem getrockneten Granulat werden Aerosil und Magnesiumstearat beigemischt. Aus der Mischung werden (Tabletten gepreßt.
Tablettengewichtί 120 mg Stempels 7 mm
Beispiel V
Dragees mit ^-/^-MethylaminoäthoxyistyryiPpyridin-monohydrO-ohlorid (20 mg)
Die gemäß Beispiel IV hergestellten Tabletten werden nach bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentli- ■
cheii aus Zucker und Talkum "besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
. Drageegewicht? 200 mg
Beispiel VI
Suppositorien mit 40 mg 2-/2-(Methylaminoäthoxy)styryl7pyridinmonohydrο chlorid
Zusammensetzung;
1 Zäpfchen enthält:
2-/2"-(Methylaminoäthoxy) styryl7pyridin-
monohydr ο Chlorid . ~* 40,0 mg
Suppositorienmasse (z.B. "fitepsol -v 45) · 1660,0 mg
1700,0 mg
Herstellungsverfahren;
Die feinpulverisierte Wirksubstanz wird in die geschmolzene und auf 4O0C abgekühlte Zäpfchenmasse einhomogenisiert. Man kühlt auf 370C ab und gießt die Masse in leicht vorgekühlte Formen aus. - " .
Zäpfchengewichts 1 ,7 g
10 9 808/2286

Claims (1)

  1. P a t e η t a η s ρ r ü c h e
    1) ITeue ß-Aryl-2-aminoalkoxy-styrole der allgemeinen Formel
    OH-GH~(CH2)n~F<^
    R "D ^ Ό
    in der . ■'.
    Ar·1 einen PhenyIrest, den 2-, oder 3-:> oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, den 2-Chinolyl- oder 2-Pyraziny3--rest, der gegebenenfalls noch durch einen niederen Alky1-rest,substituiert sein kann, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Pyrimidylrest, den gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen niederen AlkyIrest oder die Trifluormethylgruppe substituierten 2-Benzimidazolylrest, den 2-Furyl- oder 2-Thienylrest, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest substituierten 5-Isoxazolylrest, den gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 5-(1,2,4-Oxadiazolyl)-Rest und
    R1, R9, R. und R^, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylrestej
    R, ein Wasserstoffatom, eine niedere AIkoxygruppe,
    Rg und R„, .die gleich oder voneinander verschieden sein können, V/asser stoff atome oder niedere Alkyl-, Alkenyl-", Hydroxyalkyl-, AlkoxyalkyIreate oder Aralkylreste, wobei die Reste R/- und R™ auch zusammen mit dem dazwischenlie-
    109808/2260
    -Sagenden Stickstoffatom.einen gesättigten, monocyclisehen, heterocyclischen 5- bis 7—gliedrign Hing, bilden.-können, der · ; gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres Stickstoffatom unterbrochen sein kann und η die Zahl O oder 1 bedeuten,
    und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren.
    2) 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl?pyrazin und dessen Säureadditionssalze. "
    3) 2-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryipchinolin und dessen Säureadditionssalze.
    4) 2-/2~-(2-Mmethylaminoäthoxy)styryX?-6-methyl-pyridin und dessen Säureadditionssalze.
    5) 2-/2"-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryX?pyridin und dessen Säureadditionssalze.
    6) 5-^ö-(2-Diraethylamino)äthox^;7styryl|-3-methyl-isoxazol und dessen Säureadditionssalze.. .
    7) 5-v^ö-(2--Dimethylamino)äthox2>;?styryl}-3-phenyl-iBOxazol und dessen Säureadditionssalze, j
    8) 2-/?-(2-Dimethylaminoäthoxy)styryl7-1-methyl-benzimidazol | und dessen Säureadditionssalze.
    9) 2-(2-Dimethylaminoäthoxy)-stilben und dessen Säureadditionasalze, . .
    10) 2-/2-(2-Ifimethylaininoäthoxy)styryl7-furan und dessen Säur#- addition$salze.
    > 2-/2- (2-Mei?hy laminoäthoxy) styryl7pyridin und de seen Säure-*
    1§§8Ö8/2iti ""■"■■
    T2), 2-/S-(2-Morpholinoäthoxy)styryl7pyriclin und dessen Säureadditlonssalze.
    13) Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Ary1-2-aminoalkoxy- - styrolen der allgemeinen Formel
    0—GH—CH- (OH2) 4 5
    in der
    Ar einen Phenylrest, den 2-, oder 3-, oder 4-Pyridylrest, der gegebenenfalls noch durch eine niedere Alkylgruppe substituiert sein kann, den 2-Chinolyl- oder 2-Pyrazinylrest, der gegebenenfalls noch durch einen niederen Alkylrest substituiert sein kann, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe substituierten Pyrimidylrest, den gege-"· benenfalls durch ein Halogenatom oder durch einen niederen
    ; Alkylrest oder die Trifluormethylgruppe substituierten 2-Benzimidazolylrest, den 2-Püryl- oder 2-Ihienylrest, den gegebenenfalls durch eine niedere Alkylgruppe oder den Phenylrest substituier-eften 5-Isoxazolylrest, den gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten 5-(1,2,4-0xadiazolyl)-Rest und
    R1JR9, R. und Rp., die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder niedere Alkylreste,
    ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe,
    und R17, die; gleich oder voneinander verscHeden sein können, Vfasserstoff atome oder niedee Alkyl-, Alkenyl-» Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkylreste oder Aralkylreste, wobei
    die Reste Rg und
    auch zusammen mit dem dazwischenlie
    genden Stickstoffatom einen gesättigten, monocycliachen, heterocyclischen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden können» der gegebenenfalls noch durch ein Sauerstoffatom oder ein weiteres S-ijickstoffatom unterbrochen sein kann und
    η die Zahl O oder 1 bedeuten, sowie von deren Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, ' dadurch gekennzeichnet, daß
    a) aus einer Verbindung der allgemeinen Formel
    II,
    0—CH-CH- (CH2) n—Έ <^
    B. t Rir
    in der die Reste Ar, R^ Dis R„ und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hilfe von wasserentziehenden Mit teln bei erhöhten Temperaturen V/asser abgespalten oder
    b) ein Phosphonsäureester der allgemeinen Formel
    I1
    Ar—-C H III,
    O=P
    in der R. und A.r die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und Rq einen niederen A.lkylrest darstellt, mit einem Aldehyd oder Keton der allgemeinen Formel
    IV,
    0—CH—CH—(CH2) n-
    R4 V
    109808/2288
    in- der die Reste R0 bis R,, und η die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen, in Gegenwart einer Base, unter intermediärer Bildung eines entsprechenden Garbanions der Verbindung der allgemeinen Formel III, in einem Lösungsmittel umgesetzt oder «
    c) ein Phosphonsäureester der allgemeinen Formel
    T,
    R*
    / 6
    GH—OH— (CH2 )n—
    in der die Reste R2 bis Ry und η die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen und RQ einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Aldehyd öder Keton der allgemeinen Formel
    R1
    Ar—-6 = 0 VI,
    in der Ar und R1 wie oben.erwähnt definiert sind, in Gegenwart einer Base, unter intermediärer Bildung eines Garbanions der Verbindung der allgemeinen Formel V, und in Gegenwart
    eines Lösungsmittels umgesetzt oder
    d) ein Styrol der allgemeinen Formel
    VII,
    109808/2288
    in der die Reste Ar, R^ bis R, wie eigangs erwähnt definiert sind und X ein Wasserstoffatom oder die Acetylgruppe bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    Y—CH- CH (CH0)- IK VIII,
    in der die Reste R. bis R~ die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen und Y ein Halogenatom darstellt, in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels umgesetzt oder
    e) eine Verbindung der allgemeinen formel
    IX,
    0—CH—CH—
    "D "D'
    H R5
    in der die Reste Ar, R. bis R1- und η die oben erwähnten Be-
    '15
    deutungen auf v/eisen und Z einen gegen basische Reste austauschbaren Rest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel
    H—-N^> · X,
    in der düe Reste R^ und Rr7 wie oben erwähnt definiert sind,
    •bei erhöhten Temperaturen umgesetzt oder
    f) ein Phoaphorylid der allgemeinen Formel
    109803/2 2
    - 42 - ■ ■■■..-.■ .' " .;■
    r C XI,
    in der Ar und R1 wie eingangs erwähnt definiert sind, mit ■einem basischen Keton oder Aldehyd der allgemeinen Formel
    0—CH- CH- ( CH2) n—N \ R
    in der die Reste Rp bis- R7 und η die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in einem Lösungsmittel bei erhöhten Temperaturen umgesetzt wird und gewünschtenfalls anschliessend ein gegebenenfalls entstandenes Gemisch der eis- und trans-Isomere durch fraktionierte Kristallisation aufgetrennt und/oder gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ihr Säureadditionssalz mittels einer anorganischen oder organischen Säure überführt wird.
    H) Verfahren gemäß Anspruch 13a, dadurch gekennzeichnet, daß ; als wasserentziehende Mittel Phosphorsäure-, Polyphosphor- ; säuren, Phosphorpentoxid und Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet werden. ·
    15) Verfahren gemäß Anspruch 13b und 13c» dadurch gekennzeichnet» daß die Reaktionen bei Temperaturen zwischen 30 und 600C durchgeführt werden und daß als Base ein Alkalihydrid verwendet wird.
    toiso8/aiii
    16) Verfahren gemäß Anspruch 13di dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Temperaturen bis zum Siedepunkt der ver-. wendeten Lösungsmittel durchgeführt wird.
    17) Verfahren gemäß Anspruch 13e, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels durchgeführt wird.
    18) Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel und als säurebindendes Mittel ein übersdouß des Amins der Formel X verwendet wird.
    19) Verfahssi gemäß Anspruch 17 und 18, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung eines leichtflüchtigen Amins der Formel X die Reaktion in einem geschlossenen Gefäß durchgeführt wird.
    20) Verfahren gemäß Anspruch 13 5 dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorliegen eines Gemisches der cas- und trans-Isomeren die einzelnen Komponenten durch fraktionierte Kristallisation ihrer Hydrochloride voneinander abgetrennt werden.
    21) Arzneimittelzubereitungen, gekennzeichnet durch.einen Gehalt einer oder mehrerer Verbindungen der allgemeinen Formel I neben den üblichen Träger- und Hilfsstoffen.
    22) Verfahren zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I den !Träger- und Hilf sstof fen beigemischt werden. '
    109808/2286
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