DE1618007A1

DE1618007A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-monohalogenphenylaethanolaminen

Info

Publication number: DE1618007A1
Application number: DE19671618007
Authority: DE
Inventors: Dr Albrecht Eckenfels; Dr Guenther Engelhardt; Dr Johannes Keck; Dr Gerd Krueger; Dr Hans Machleidt; Dr Klaus-Reinold Noll
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date: 1967-05-09
Filing date: 1967-05-09
Publication date: 1970-10-29
Also published as: BE714925A; GB1180890A; FR8239M; AT284817B; AT284820B; CH499489A; FR1561863A; ES353686A2; AT284816B; AT284818B; US3574211A; ES353683A2; DK123022B; ES353685A2; NL6806516A; ES353596A1; AT284819B; SE365199B; ES353684A2; AT286966B

Description

η W QQl

4/IjI

Gase 5/555 Br.So/gr

DR. KARL TEOMKS G-SIBH, BIBERÄ.ÖH iff PER RISS ^v

Verfahren zur HerstellunjEC τοπ neuen -imino-iacfliohalogert phenylatlaanolaminen ·

Me Erfindung betrifft Verfaiiren zur Herstellung von neuen Aiaino-BtonoIialogen-plienylätlianolamlnen der aligemeinen lormel

sowie von ihren physiologiscli verträglioiien mit anorganischen und organischen Säuren,

In der obigen formel bedeuten

Hai ein Gfclor-, Brom- oder Jodatomy

R^ und Rg, ^die gleich oder verschieden sein können, Wasser-' . stoff atome oder niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoff atomen,

R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxy alkyl-, Dialigrlaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Adamantylrest© oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperaain-, Morpholin-, Hexamethyleniminoder Camphidinring.

W Die neuen Verbindungen lassen sich nach folgenden Verfahren herstellen:

a) Eernhalogenierung eines Aminophenyläthanolamins der allgemeinen Formel

in der die Reste R₁ - R₄ die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen.

Pro Mol der Verbindung der Formel II, die als Ease oder auch als SaIs, beijspielsweise als Mono- oder Dihydrochiorid eingesetzt werden kann, werden zweckmäßig 1 KoI an Halogenierungsmittel ode^ din geringer tJberschiiß verwendet· Als Halogenierua

&09844/1790 .

mittel können beispielsweise Ghlorgaszur Einführung eines öhloratoms, Brom oder Bromjjod zur Einführung eines Bromatoms und Jod oder Chlor;} od zur Einführung eines iodatoms verwendet werden. . ■■■;."-.y ■-". "-/ - l· - \' :-■ _;

Die Halogenierung wird zweeloaäßig bei iDemperaturen zwisehen 0 und 100⁰O in Gegenwart eines inerten IiÖsungsmitteis, beispielsweise Diox&n oder to (xegenwart von wasserfreier oder wässriger

Nach diesem Verfahren werden insbesondere Z-Aiaino-S-halogen- und 4-Amino-3-halogenverbindungen erhalten.

b) Entaeylierung eines Acylaiaino-mönohalogen^phenyläthanolamins der iOrmel - ^; -..-,■

Hai-

in der Ac einen beliebigen Acylrest bedeutet, die Reste .Hai, E₁, H« und JL_ die oben angeführten Bedeutungen aufweisen und Ri die oben für B^ angeführten Bedeutungen besitzt oder einen beliebigen Acylrest bedeutet.

Die Entaqylierung erfolgt.nach literaturbekannten Methoden, beispielsweise durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren. Palls Rl einen Acylrest bedeuteir, werden beide Acylreste gleichzeitig abgespalten und es entsteht eine Verbindung der Formel I, in der E, ein Wasserstoffatom bedeutet.

■..-;..-. 4 - . ■■;■.■

c) Umsetzung eines Halogenhydrine tier allgemeinen Formel

Hai- "

in der Hal, R^ und R„ die angeführten Bedeutungen aufweisen und Hai· ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, mit einem Amin der Formel ,

.R,

Ή—N^ * . V

in der die Reste R~ und R. die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen.

Diese Umsetzung-erfolgt in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und bei Raumtemperatur oder mäßig erhöhten Temperaturen, beispielsweise beider Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Als Lösungsmittel können Halogenkohlenwasserstoffe wie Tetrachlorkohlenstoff oder Chloroform oder Alkohole wie Äthanol oder tert, Butanol verwendet werden. Als halogenwasserstoffbindende Mittel dienen anorganische oder tertiäre organische Basen oder auch ein Überschuß des eingesetzten Amins der Formel Y; letztere können auch gleichzeitig als Lösungsmittel verwendet werden.

d) Reduktion eines Aminoketons der allgemeinen ?ormel

• · /5

00 98 44/1790

in der die Reste EaI und R..".'-?-. R, die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen* _;, ^J - ^ "

Die Reduktion erfolgt mit komplexen AlkalMetallhydriden oder Äluminiumalkoliolaten vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel, .beispielsweise in Hethanol oder isopropanol. /Als Alkalimetallhydrid wird vorzugsweise Hatriumboriiydrid eingesetzt, als Aluiairiu^sikönolat vorzugsweiseAlüminiumisopropylat. : - - V Λ ^; _;

e) Partielle Enthalogeniaruiig eines Amino-dihalogen-phenyl-■-äthanolaminsder Eorsiel : ν ^ : - . ■ : "

	EaX**	OS 1
• Hal

	*'■'Ma*

in der die Reste Halj: di^-gleicix oder verschieden sein können, und R^ - R, die eingangs erwähnten Eedeuifcungen Isesitzen.

';.;. ^: - v- ; ;Λ ---".-.-:-.: ; ^vorzugsweise

Die: Enthaiogenierüng ierfolgt nach bekannten Methode:^ mit katalytisph erregtem Wa^serstofi" ?in" (3-egenwart" eines^ rungskatalysators ^v-orzugsweise; in einem> omanischen lösungs-'

0Q98-44/179Q ^s^^u

mittel wie Methanol. Je nach dem verwendeten Katalysator wird die Reaktion bei Raumtemperatur oder erhöhter Eemperatur und "bei Normaldruck oder mäßigem Überdruck durchgeführt; bei Anwendung von Raney-iTickel beispielsweise erfolgt die Enthalogenierung bei Raumtemperatur und Normaldruck.

f) Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I , i:a denen sich die Aminogruppe in 2—Stellung befindet und B«. und R₂ ■Wasserstoffatome bedeuten:

Reduktion eines Amino-monohalogen-phenylglyoxylsäureamids der Formel

HaIH

¥111

in der Hai, R^ und R. die eingangs erwähnten Bedeutungen ' aufweisen, mit einem komplexen Alkalimetallhydrid, vorzugsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,

g) Zur Herstellung von "Verbindungen der allgemeinen Formel' I, in denen sich die Aninogiuppe in 2-Siä.lung befindet und die Reste R₁ und R₂ Wasserstofiatome bedeuten: ■ Reduktion eines Ami-no-monohalogen-phenylglykolsäureamids der Formel

Hai-

BAD

009 844/1790

8007

in der die Reste Hal, R- und R₄. die eingangseiwT&hten Bedeutungen aufweisen* mit komplexen Älkalimetallhydriden, vorzugsweise mit IiithiTimaluminiumhydrid, in einem inerten" wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise in Diäthyläther oder ^tetrahydrofuran.

h) Reduktion eines •Kfitrö-monohalogen-phenyläthanolamins der Formel * _: „

'2 - - ..." ;.;. Λ: "-■-.■:■■ ;:: . .-. ; .-. in der Hai und R₁ -■ Ri die oben angeführten Bedeutungen aufweisen. . " ■

Diese Reduktion erfolgt nacn/bekannten Methoden mittels katalytisch erregtem Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie Platin oder Palladium, öder mittels nas.oie- rendem Wasserstoff, der durch Einwirkung von Mineralsäuren

oder auf Metalle, ""wie Zink oder Zinn gebildet wird^durch Metall-

halogenide wie Zinn-(II)-chlorid.

Grundsätzlicn lassen sich nach allen Verfahren^a'-- Ii alle Verbindungen der lOrmel I herstellen, wobei sich das Halogenatoia und die freie Iminogruppe in beliebigen Stellungen des Benzolrings befinden können» Die Einschränkungen bei den Verfahren f und g wurden bereits oben erwähnt, nach Verfahren a sind ferner Verbindungen, in denen^R₅.und R₄Alkenyl- oder · i.lkinylreste darstellen, nicht zugänglich» i>ie nach den Verfahren a - h erhaltenen Verbindungen können, gegebenenfalls über ihre Basen, falls sie in ]?orm ihrer Säur eaddlt ions salze

anfallen, mit beliebigen anorganischen oder,organischen Säuren 'L- bekaünt&rx KethQden in ihre physiologisch "

Oo q m/ Al 1P_ .1_.._^BAD: °^BIGmAh __^/e

verträglichen Säureadditionssalze überführt werden,.beispielsweise durch Umsetzung mit einer alkoholischen Lösung der betreffenden Säure. Als Säuren haben sich unter anderem Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,- Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure als geeignet erwiesen. Es lassen sich Salze mit einem oder zwei oder, falls die Reste R, und R. noch einen weiteren basischen Substituenten enthalten, auch mit drei Äquivalenten der betreffenden Säure herstellen.

P Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der Formeln II - X sind teilweise aus der Literatur bekannt, teilweise können sie nach literaturbekannt&n Methoden erhalten werden.

Verbindungen der Formel II lassen sich beispielsweise aus den entsprechenden Phenyläthanolaminen durch Nitrierung und anschließender Reduktion der Nitrogruppe erhalten, Verbindungen, der Formel III közuaen aus den genannnten Verbindungen der Formel II durch Acylierung der freien Aminogruppe und ant schließende Halogenierung des aromatischen Kerns hergestellt werden. Verbindungen der Formel IV lassen sich beispielsweise durch Reduktion der entsprechenden Aminoketone der Formel

2 R₁

c :

nach bekannten Methoden, vorzugsweise mittels Natriunboriiydrid in Methanol, erhalten, Verbindungen der Fomel VI körr^x. aus einer Verbindung der Formel XI durch Umsetzung nit ei-em Anin der Formel V hergestellt werden. Die Herstellung der Dihalogeii-

009844/1790 BADOR₁GINAl -

G —

verbindungen der !formel it, 32 ItT ITm/12<pi)

wird im IHP > .

Veifoindungen der itarmel' ΫΪΙΙ lcöiinea. beispielsweise nach literaturbelmnnten Methoden tittroh, umsetzung von_: halogenierten Isätinderivaten mit stibatittiierten, .Aminen. eritaltozL werden die Ehenylglyoxyisäurederivate der lOrael IX können/durch','"[-Redtüctiön der Yeaibind-angen-der Formel VIII mit t nydrid nergestellt werden,, ;¥^indiangen der lormel

Hedukti<m dere^

mit ]^triiimb:o^^

-den genannten Methoden wiiäen beispielsweise neue" -Ausgangsstoffe her^estelltt-.-; : ^ ■'.;'"' "'""

~2~2^

154 -

F (Hydroenlorid): T30 - 52°α ■ 1 - C 4-i.cetamino-3 -br 6B-pien

das Bydrodhlorid ist stark ab ⁰ "' "

zersetat sich

94 -

A-Amino^-brom-a-dijnethylamino-acetophenon,, P (Hydrochlorid) 237⁰O (Zere.)

A-Amino^-brom-a-morpholino-acetophenon, F.. 151 - 53⁰C

2-^ino-5-chlor-a-diäthylaminO-acetophenon, F. 153⁰C (Zers.)

1 - (2-Amino-3,5-dibrom-phenyl) -2-diäthylaminO-äthanol, P. (Hydrochlorid) 177 - 78⁰C

2-Ämino-5-'bromph.enyl-glyoxylsäure-diäthylamid, P. 95 - 97⁰C

2-Amlno-5-bromplienyl-glylcolsäiire-diät]iylamid, F₁ 112 - 115⁰O ·

1 - ( 4-Brom-3-nitro-plienyl) -2-diäthylaminoäthanol, P.(Hydrochlorid) 152 - 53⁰C.

Di© neuen Verbindungen sowie ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere wirken sie auf das zentrale Nervensystem und-zeigen beispielsweise eine ™ starke analgetische Wirksamkeit.

Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung:

G0S844/17S0

Beispiel 1 ^

1-(4-Amino-3-brom'-phenyI)-2-prop.Tlaminö-äthanol

25,2 g 1~(4-Amino-phenyl)-2-propylainiiio-athanol werden in 520 ecm Dioxan gelöst. Man gibt eine lösung von 7,3 g Kaliumhydroxyd in 260 ecm Wasser zu und teopft zu dieser lösung unter Rühren bei 14 - 16⁰O eine lösung von 20,8 g Brom in 208 ecm Dioxan. Man destilliert das organische Lösungsmittel im Vakuum ab₅ extrahiert den Rückstand mit Benzol, trocknet den Benzülextrakt mit Natriumsulfat, filtriert über Kohle, engt das Piltrat zur Trockene ein, löst den Rückstand in einigen ecm eines Gemisches Chloroform : Methanol : konz. Ammoniak= 40 ί 10 ? 1 und trennt im gleichen Lösungsmittelsystem die Begleitstoffe vom 1-(4-Amino-3-brom~phenyl)-2-propylamino-äthanol durch Chromatographie über eine Kieselgelsäule ab. Das Eluat wird eingeengt und der Rückstand aus Essigester umkristallislert. Schmelzpunkt 133 - 134⁰C.

Beispiel 2 · -

1 -■-( 4-Amino-3-brom-pheEyl)—?-äthylamino-äthanol

1,8 g 1 - (4-Amino-phenyl) -2-äthylamino-äthanol werden in 20 ecm Eisessig gelöst und bei 16⁰C mit einer Lösung von 3,8 g Jod und 2,4 g Brom in 20 ecm Eisessig vermischt. Dabei steigt die Temperatur bis 22⁰G an. Nach einer Minute wird ' das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus 26 ecm 4O#iger Hatriumbisulfitlösung und 50 ecm Wasser gegossen,; mit ÜTatronlauge alkalisch gestellt und ausgeäthert. Die XtherlÖsung wird über Natriumsulfat getrocknet, über Kohle filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert.

009 84 4/17 9 0

■ ■ ^ /12

Das so erhaltene 1-(4-Amino-3-brQm-phenyl)~2-äthylaminoäthanol schmilzt bei 147 - 149⁰C.

Beispiel 5

1 - (4-Amino-3>-chlor-phenyl) -2-ätii7,rlariino-äthanol

15 g 2-Äthylamino-1-(4-a^ino-phenyl)-äthanol-hydrochlorid werden in 100 ecm 50#iger Essigsäure gelöst und unter Rühren und Siswasserkühlung tropfenweise mit einer lösung von 4,8 g Chlor in 75 ecm Eisessig versetzt. Nach einer Stunde wird die Reaktionslösung mit 200 ecm Wasser verdünnt, mit konzentrierten Ammoniak alkalisch gestellt und dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird mit Natrium-

sulfat getrocknet und eingeengt. Den dunklen Rückstand trennt man über eine Eieselgelsäule mit Chloroform, Essigester und Aceton. Die Acetonfraktion wird eingeengt, der Rückstand in 100 ecm Äther gelöst und dreimal mix 2n Essigsäure extrahiert. Die saure !Phase stellt man mit konzentriertem Ammoniak alkalisch und schüttelt nacheinander je dreimal mit Petroläther und Methylenchlorid aus. Die Methylenchloridphase wird über Natriumsulfat getrocknet us.d eingeengt* Den Rückstand extrahiert man dreimal mit A'ther-Petroläther (1 : 1) und engt die Lösung zur Trockene ein. Der Rückstand wird in wenig absolutem Äthanol gelöst, mit äthanolischer Salzsäure angesäuert und mit etwas Aceton versetzt, wonach das Hydrochlorid des 1-(4-Amino-3-c:hlor-phenyl)-2~äthylamino-äthanols auskristallißiert.
Schmelzpunkt: 140 - 141^C (Zers.). .

BAD ORIGINAL

009844/1790

• . ■.-.." ■;,■ :"^;- ■.;. -. isiitif

Beispiel 4- ' . ^:

Man löst 53 g 1~f4-Amino^!keny!l!~2^d^ hydroehiorld in 200 ecm Eisessig iand 100 ecm fessel md setzt "bei 80°Ö unter Hiinren tropfenweise mit. einer von 53 g Glilorjod ϊά 50 ecm Eisessig* lach zweisttindigem Hünren bei etv?a 60⁰O vrird zum leaktionsgemiscn eine von 8 g iiatritimMsülfit in wmils Vw&s^^ img^mp^j dtiakelbrauner liiedersehlag atisÄallt.* !Dieser wird das illtrat unter Eisktählung mit konzentriertem iMnöniak alkalisch gestellt imd dreiinal mit Chloroform extrahiert · iie organische Phase wird t&er liÄtritiöistilfat g;eta?oöütiet m& ein«- geengt. Den Rückstand trennt man über eine Üesölgelsa%lö mit Chloroform und Aceton. Die Acetön-Praktion wiM eingeengt, der Euckstand in wenig aBsolutem Ithanöl gelöst lind mit Ithanolischer Salzsäure angesäuert^ wobei das 2~diä^t%lamino--äthaiiol als Dihydrochlorid aiiskristalliaiert* Schmelzpunkts °h'

Beispiel 5

10 g 1~C4~£eetamino-3^iom-£hei^

werden in 1 Mter 2 η Salzsätire gelöst m& 2 .'Stusäea:&&£_ 70% erwärmt, Nach Ibköhlen auf ^iameietemi>eratiir wird ait !astron* lauge alkalisch gestellt und 3üit Chloroform extrahiert* Die · Ohloroformlösung wird über Kohle filtriert Wß& iiber iiatriumi sulfat getrocknet j böiia Eindampföii im Üiakutam bleibt das

^2^^ fast

farbloses öl zurück.

Bas Mkrat schmilzt bei 160 - 162%, das JSydrochlorid 143 - ⁰

Beispiel 6

Man löst 7 »5 g 1<-(2-Mino-5--fcrom-plienyl}-2-brom-äthanol in 150 ecm Diäthylamin und läßt 36 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und wäscht mit Wasser. Die getrocknete Itherphase wird «rneut im Vakuum eingeengt. Ben Rückstand reinigt man chromatographiech Über eine Eieselgelsäuie mit Chloroform - Methanol (9 : 1) als Lösungsmittel. Nach gemeinsamem -Einengen der die Substanz enthaltenden !Fraktionen löst man in n-Propanol und versetait mit der berechneten Menge an isopropanolischer SaIzeäuTQ. Bas erhaltene Kristallisat des Dihydrochlorides wird isoliert und schmilzt nach Umkristallisieren aus n-Propanol

Beispiel 7

2V5 g ^^iÄimo-S^roia-a-morphölino'^cetophenon tierden in 85 ecm Methanol gelöst und "bei 15 "- 20⁰C portionsweise und unter gutem" Rühren mit ca» 1 g Hatriumborhjdrid versetzt. Bas Reak-

tionsgemischibleibt über ITacht stehen, wird dann mit verdünn-' ter Salasäure angesäuert und vom organischen !lösungsmittel be-

"■'-'■ ■ ■
freit* Han macht alkalisch, äthert aus, trocknet die Ztherlöstaag* filtriert «j« 0|#r ro^t«-|A^eLäampft· im Vakuum ein.'

liökstaliii Wird aus Benzol/Cyclohexan umkristallisiert.

T^- '-*?■^: ._ · BADOTOINAL /15

Schmelzpunkt; 157 - 138⁰C

Beispiel 6 -

1 -(4-Amino-5-brom-phenyl)-2-dimethylamino-äthanol

2,5 g 4-Amino-3-brom-a~dimethylamino-acetophenon werden in 75 ecm Xsopropanol gelöst und nach Zugabe von Λ g Aluminium-Isopropylat gekocht,, wobei man im Verlaufe von 8 Stunden über eine Kolonne ca. 20 ecm" !lösungsmittel abdestilliert. Man destilliert im Vakuum alles Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand in verdünnter Salzsäure auf, macht die lösung mit. Natronlauge alkalisch und extrahie'rt mit Chloroform," Der Chloroformextrakt wird getrocknet und zur Trockne ,eingeengt. Es. bleibt ein gelbes öl zurück, das nach kurzer Zeit kristallisiert. Man überführt die Base in das Hydrochlorid, das aus Ithanol umkristallisiert wird und erhält so 1-(4-ixiino-3-brom-phenyl)-2~dI-methylamirio-äthanol-dihydrochlorid.
Schmelzpunkt: 158 - 159⁰C "

Beispiel 9 ' ... · ' '

1,88 g 1> (2-imino-3,5-dIbrca-phenyI) -2-diäthylamino-äthanol , (hergestellt aus dem. I^drochlorid durch rreisetzen d^r Base mit 2 η Ammoniak und Extraktion mit Äther) werden in 15 ceia" Köthanol gelöst, mit etwa Ö,5 g raethanolfeucliten'Sahey-lTickel versetzt und in einer Iiasserstoifatiaosphare ges'cjc.üttel'tv Nach Aufnahme von etwa 1,2 Iquivälenten Wasserstoff "ori'ch-t:"aan. die Hydrierung ab, entfernt den Katalysator und bringt: aas Mitrat im Vakuum zur trockene, iiEait alt "Sssigester auf ur.d wäscht mit-;

V/asser. Die getrocknete, organische Phase dampf trän erneut ein.

.0098^/17 90

/16

ι υ

Der Rückstand wird in wenigen ecm eines Gemisches aus Chloroform : Methanol ϊ konz. Ammoniak (9" J 1 : 0,1) gelöst und zur Reinigung mit dem gleichen Lösungsmittelsystem über eine Kieselgelsäule chromatographiert. Die erhaltenen, reinen Fraktionen werden gemeinsam im Vakuum eingedampft. Mittels isopropanolischer Salzsäure überführt man die zurückbleibende Base in das Dihydrochlorid, das nach Umkristallisieren bei 160 - 161⁰C (Zers.) schmilzt. Die erhaltene Verbindung ist mit dem gemäß Beispiel 6 hergestellten Produkt identisch.

Beispiel 10 -

1 - (2-Amino-5-brom-phenyl )-2~diäthylamino-äthanol

5,7 g 2-Amino-5-brom-phenylglyoxylsäure-diäthylamid werden in 120 ecm absol. Äther suspendiert. Unter Rühren und Peuchtigkeitsausschluß gibt man innerhalb 15 Min. 1,52 g festes IiAlH^ hinzu und hält noch zwei Stunden bei Raumtemperatur. Dann versetzt man nacheinander vorsichtig mit 1,5 ecm Wasser, 2 ecm

2 η Natronlauge und 4,5 ecm Wasser und saugt das ausgefallene anorganische Material ab. Das ätherische ]?iltrat wird mit Carboraffin geklärt und mit 5 ecm 6,1 η isopropanolischer Salzsäure versetzt. Man isoliert die ausgefallene Substanz und kristallisiert aus Isopropanol/Xther um. Das so erhaltene Dihydrochlorid des 1-(2-Amino-5-brom-phenyl)-2-aiäthylaminoäthanols schmilzt bei 160 - 161⁰C (Zers.) und ist identisch . mit der gemäß Beispiel 6 und 9 hergestellten Verbindungen.

Beispiel 11

1 - (2-Amino-5-brom-phenyli-'2-diäthylamino-äthanol

4,5 g 2~_<4-aino-5-brom-phenylglykolsäure-diäthylamid worden in 100 ecm absol, Xther suspendiert -and unter Rührer, -aiic.

4/1790

·■"■" - 17 -

PeuchtigkeitsausSchluß portionsweise mit 0,875 mg LiAlH, bei Raumtemperatur versetzt (Dauer .15 Min.). Man läßt über Nacht stehen und zersetzt dann den gebildeten Komplex durch aufeinanderfolgende Zugabe von 1,0 ecm V/asser, 1,2 ecm 2 η Natronlauge und 3 ecm Wasser. Man saugt von den .anorganischen Salzen ab und fällt das Reaktionsprodukt durch Zugabe von 2,6 ecm 6,1 η iso-. propanolischer Salzsäure«, Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/ Ither mit Hilfe von Carboraffin erhält man das 1~(2-Amino-5-brom-phenyl)-2-diäthylamino-äthanol als Dihydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 160 - 161° (Zers.). Die erhaltene Verbindung ist identisch mit den'gemäß den Beispielen 6, 9 und 10 erhaltenen Produkten. , ;.-.."-;,,;."· τ"^v v:; :'

26,0 g 1-(4-Brom^3-a.itrQ-phenyi)--2-diäthylamino-äthanol-hydrochlorid werden während 30 Min. in eine: ■ gerührte: '!Lösung τοη 50 g SnCIp . 2HpO in 75 ecm konz. Salzsäure eingetragen, wobei man durch Außenkühlung die temperatur auf etwa 70⁰G halt. Man läßt: auf Haumtemperatur kommen_ä überschichtet mit Essigester . \ und s'tellt-die wässrige Phase; mit losnz. HaOH alkalisch. Man trennt die Phasen uad extrahiert noch zv/eimal mit Issigester, Die vereinigten .Extrakte werden "mit ¥asser gewaschen, getrocknet'und eingedampft. Das zurückbleibende 1-(3-Amino-4--brom- . --. phenyl) -2-diäthylamino-äthanol ist ein Öl und düansehichtchromatographisch einheitlich (Rg₁:= 0,5$ SiO₂V Chloroform ^Methanol =

9:1 yj Das Monopikrat (aus ■a'&e, Ittianol) schmilzt bei; 143^:— * 144⁰C

QU8844/4 700 : ^ . >- ; ■ ^/tö

■ - Ίο -

Beispiel 15

1 - (4---toiino-3-*brom-plienyl) -2-metliylamino-äthanol Schmelzpunkt; 135,5 - 156,5⁰O.

Hergestellt aus 1-(4~^ino-phenyl)-2Hßethylamino-äth.anol analog Beispiel

Beispiel 14

1 - (4-Amino-3-brom-ph.enyl) -2- (4-seth.yl~1 -plperaziiio) -äthanol

Schmelzpunkt des IrihydroChlorids: ab 240⁰G Zersetzung. _ Hergestellt aus 4-AminO-3-brom-a-(4-aethyl-piperazino)-acetophenon analog Beispiel

Beispiel 15 ·

1 - (4-lmino-5--'brom-plienyl) -2- (1 -pyrrolidino) -äthanol

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: ab 150⁰C Zersetzung. Hergestellt aus 4-Amino-3-■brom-α-pyrrolidino-acetoph.enon analog Beispiel

Beispiel 16

1 - (4--.Ämino-3-'brom-phenyl) ~2- (1 -piperidino ) -ätlianol

Schmelzpunkt des Mhydrochlorids: ab 15O⁰C Zersetzung. Hergestellt aus 4-iÄino-3-brom-a-piperidino-acetoph.enon analog Beispiel 7.

Beispiel 17

1 - (2-.Amino-5~Q|£Lor-plienyl)-2-äiäthylamino-äthanol Sc:..ielzpunkt des Bih.ydrochlorids: 171 - 173⁰C (Zea-s.) Hergestellt aus 2~imino-5-chlor-a-diäthylamino-acetoph.enondihydrociiloria. analog Beispiel

■'.■. 009844/1790 bad ome.NAL _/19

"Beispiel 18 -- ■': :. ._■■.-■■_■...-■"■■ _;

,. ölme definierten Schmelzpunkt.-graphisch, elnlioitii^i, 11^ O₉S XSiO^» Essigester). Hergestellt aus 1-(3-AcetylaMno-4^

Beispiel 19 .. . : . ^;

des lEl^drocliioridsi 1$β ·- 159°. Hergestellt, aus 1 ~(4-iMno-phe2iyl}-2-dimet3iyl-amino-ätlianol, analog Beispiel 1.

Beispiel 20 - : ':'^:■'.-■■

1 - C 4-Miao°-5*t)rom-plienyl) -2>- (aetliyl-eyoloiie^ryl-afliiiio) -äthanol

Sclmelzpiu^t des MoÄOhydrpe ; ^;

Hergestellt aus ^-Aminö^S^brora-a-Cmethyl-cyclohexyl^amino) ^ Lj analog Beispiel 7. V

2^{setSayX^b ) -ätfecnol

Hergestellt aus 4-acetöplienon, analog Beispiel 7.

22

Schmelzpunkts

Hergestellt aus 4-iaino-5~prGn~o^

■ ;' : /20 \

.Beispiel 25 ■ '

1 - (4-imino-5-brom---Dhenyl) -2~oamOhiclino-äthanol '

Schmelzpunkt: 112 ^- 114⁰C.

Hergestellt aus 4-analog Beispiel

Beispiel 24

1 - (4-Aciino-3-Tar om-phenyl) -2~di Schmelzpunkt des HydroChloridsr 80 -'100⁰G.

Hergestellt aus 4-Amino-3-brom-a--diallyl-ainino-acetophenon, analog Beispiel

Beispiel 25

1 - (4-Amino-5-brom-phenyl ) -2- (methyl- (2-b.ydro;r.yäth.yl) -amino ) -

äthanol . . . "■

Schmelzpunkt des Hydro Chlorids: 105 - 108⁰C.

Hergesteilt aus 4--amino-^-brom-a- (methyl- (2-hydroxyäthyl) amino)-acetophenon, analog Beispiel

Beispiel 26

1 - (4-.Asiino-5-clilor-phenyl )-2-pyrrolidino-3,thanol

Schmelzpunkt: 109 .- HO⁰C. Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor^<-a-pyrrolidino-acetpphenon,

analog Beispiel 7. -

BeisOiel 27 1 - (f—-kiino-5-chlor-plienyl) -2-eaH&hidino-äthanol

Schmelzpunkt: 134 - 135⁰C Hergestellt aus 4-Amino-3-chlor-α-calrLphidino-acetophenon,

analog Beispiel

0098U/1790 BAD ORIGINAL

Beispiel 28

Schmelzpunkt: 140 - 141⁰C

Hergestellt aus 4-Amino~3-chlor-a-äthyl-amino-ace1iophenon, * analog Beispiel 7* - -.-.-''-■

Beispiel 29 " :-" :

. )-2-iS;Opr opylämino-athanol

Schmelzpunkt:- 168 -

Hergestellt aus 4-Amino-'3--^rbrom-.a-'isoprop2rlaminö--aoetop3aenon,

analog Beispiel 7. ■ ·""■-."..

Beispiel 3o^ , ^

1- (4--ämino-3-br om-phenyl) -a-diisopr opylamino-äthanol

Schmelzpunkt, des Pikrats: 176 -178⁰C \ ■

Hergestellt aus ^-Amino^-'b^om-cc-diisOpropylamino-aeetophenon, analog Beispiel 7. - ..' ^v

Beispiel 31 .'.'.■ .; '. , . -^: .:.;■ ' A

.kphenyi-amino )^ätlianol

.ScnmelzpunlEti 108 - 109⁰O-

Hergestellii aus 4^Jtoi&Q^3^T>rom-a~^

non, analog Beispiel 7. - '- I^ · : ·. ;■■■.■'

Beispiel 32 " ·; . -^:

1- (4-Amino-3-clilor-plienyl) -2-diäthylaminQ-äth'anol

^; Sclafflelzpunkt des Dinydrocnlorids: 7S⁰C (Zers.). . \

Hergestellt aus 4*AminQ-3-chlor'-a-diä1i^ylaiiiiB,o-acetoplxenon, analog B_SlSp_iel 7. _Q098u/1,₉₀ ' . ₂₂

Beispiel 33

ino-3~fer οή-phenyl) -2-ät:hylamino-äthanol

Schmelzpunkt: 447 - 149⁰C Hergestellt aus 4-Amino-3-bron-a-ätnyl-amino-aeetopnenon_i analog Beispiel 7.

Beispiel 34 ' ■

l) ~2~diätli7J^rlaBiino--äthaiiol

Schmelzpunkt des Mono-pikrats: 160 - 162⁰G.

Hergestellt aus 1-(4-Ämino-ph.enyl)-2-diäth.yl-amino-ät3ianol, analog Beispiel 1.

Beispiel 35

1 - (4-Amino-3~l>rQm--ph.enyl) ~2-'Dyrz?

Schmelzpunkt des Dihydrochloride: ab 150⁰C Zersetzung. Hergestellt aus 1-(4-imino-3-'oro2i-ph,enyl)-2-brom-ätha2iolj analog Beispiel 6.

Beispiel 36 ■ _: . ·

l) -2~aiaethylamino--äth.anol

Schmelzpunkt des Dihydrochlorids: 15S- 159⁰C. Hergestellt aus 1-(4-imino^3»5-dil)roia-plienyl)-2-dimethyl amino-äthanolj analog Beispiel 9.

Beispiel 37 ;

i) ~2~diäthylami3io~äthänol

i^^

: V ν 1618QQ7

3eisOJel 58 " " ■".""■.,-■ ■--;'-"■

2-Jjairto-i.- (g )

Schmelzpunkt des J3ihydrocl£Loriös: 215 - 220⁰G (Zers,). ■ Hergestellt aus 5-^roEH2,a-diaaino-ace:topJienon, a^ Beispiel 7. .-- ^ ^; : - . -

3eieOlel-39 : ι '__ -.'■■.;■:.'. ;. \

1 - (4--1TiJIiO-5-1Dr oa-plieiiyl) -2^j2.es:aaei;33:yleniiaiiiQ-ätliaja.ol : Schnelzptmkt des Dihydr^chlorids: 154 - tST^G»· ^

Hergestellt aus 4-3fflfop^g^™ra-nr~hpx^ analog Beispiel 7. ; - :

Beispiel 40 '^ --/'""■"" -'-'■'.-'-

1-·( 4-Amino ^3 - dx^ompheiiy 1} -^2-pdp e r i aiiao-lsut

Sehmel2punkt : Ho -

Hergestellt aus 4-H^inO-3xl3rom-ce-piperidiBO-butyropheriQil· analog

Beispiel J. ^; ^; ' . \ " ^: ."-.■-■■

Beispiel 41 ^; >--.".. i ■■-.. ■■-.; "; ' ". . - .." -.- . .

Schaelzpvmkt : 111 Hergestellt aus ^A
analog Beispiel 7.

09S44/1790 /24

Die Verbindungen der allgemeinen formel I können zur pharmazeutischen Anwendung in die üblichen pharmazeutischen Präparate eingearbeitet werden. Die nachfolgenden Beispiele beschreiben die Herstellung solcher pharmazeutischer Ahweridungsformen,

JLjbis 100 mm* vorzu%sweise, die Einzeidösis beträgt für SrwachseneTZU bis 50"mg, für

Kindör die Hälfte dieser Dosis,

A) jEat?let"tea.. mit 50 äthänöl-hy dro chio:r id

1 Tablette enthält:

1-r(4-Amino-3-bromphenyl)-2-äthyl- 50,0 mg

ämino-äthanoi-hydrochlorid Milchzucker Kartoffelstärke Polyvinylpyrrolidon Aerosil

Natrium-Celluloseglykolat Magnesiumstearat

230,0	mg ■
90,0	mg
12,0	iag
5,0	mg
8,0	mg
. 5,0	mg
400,0	Eg

Die Mischung der Wirksubstanz mit Milchzucker, Kartoffelstärke sowie Polyvinylpyrrolidon wird mit Äthanol befeuchtet, durch ein-Sieb mit 1,5 mm-Maschenweite granuliert, * bei 45° getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das Granulat wird mit den übrigen Hilfsstoffen gemischt und zu Tabletten verpreßt.

Tablettengev/icht: 400 mg 0 0 9 8 4 A / T 7 9 0

Stempel: 11 mm,' flach mit Teilkerbe

BAD OSlGiNAL /25

ι ■ ■ 1818007

B) Dragees mit 20 mg 1-(4-^Amino-3-^^^CiCPh' äthanol-hydrο chlorid 1 Drageekera enthält:

1 - (4-Amino-3-"chlaphenyl) -2-äthylaminoäthanol-hydrochlorid

Aerosil .

Milchzucker KartoffeIstärke Polyvinylpyrrolidon

Natrium~Ceiluloseglykolat

Magnesiumstearat ϋ,υ mg a

20,0	mg
10,0	mg
. 118,Ό	mg
60,0	ng
6,0	mg
4,0	mg
2,0	mg
220,0	mg

Herst ellxmgsyerfahren^ .-...-...

Die Mischung der Wirksubstanz mit Aerosil, Milchzucker, Kartoffelstärke sowie Polyvinylpyrrolidon wird mit Äthanol .■befeuchtet, durch ein Sieb mit 1,5 mm Maschenweite granuliertj bei 45° getrocknet und nochmals durch obiges Sieb gerieben. Das Granulat wird mit den übrigen Hilfsstoffen gemischt und zu Lrageekernen verpreßt.

Kerngewicht: 220 mg Stempel: 9 mm, gewölbt

Die so' hergestellten Drageekernö werden naph bekanntem Verfahren mit einer Hülle überzogen, die im wesentlichen aus Zucker und Talkum besteht. Die fertigen Dragees werden mit Hilfe von Bienenwachs poliert.
Dragfeegewichtι 350 mg

009844/1790 ,/26

3) Arroullen mit .10 ms; 1-(^-/:ffiLno-3-brora'Dhenyl)~2-äthyla:Einoäthanol-hydr ο chlor id
1 Ampulle enthält:

1 - (4-AmiriO-3-broinph3nyl) -2-ä.thyi&ziino~ äthanol-hyarochloria 10,0 -mg

Sorbit ' 100,0 mg

dest. Wasser- ad 2,0 :al

Die Wirlcsubstanz und Sorbit werden, in dest. Wasser gelöst, Dann wird auf das gegebene "Volumen aufgefüllt und sterilfiltriert.

Abfüllung: In Ampullen zu 2 :1

Sterilisation: 20 Minuten bei 120°

D) SuOpositorien mit 40 »? 1-(4—.Amino-

1 Zäpfchen enthält:

_>1-(4-Amino-3-^clllo5)henyl)-2-ätIiylaiaino- 40,0 mg äthanol-hydrochlorid

Zäpfchenmasse (z.B. Witepsol H 19) ΙββΟ,Ο mg

1700,0 mg

In die geschmolzene toid auf 40° abgelcühlte Zäpfchennasse wird die feinpulverisierte Wirksubstanz mit Hilfe eines Sirtauchhomogenisators eingerührt. Die Ifesse wird bei 36° in leicht Yorgekühlte Eormen ausgegossen*
Zäpfchengewicht: 'J g.

- ' BAD ORIGINAL 009844/1790

^ö ■ '■'."." .'■:■■■ ---I-' - 2f «'"■■■" . . " ■ ..."■

111800*7

E) Tropflöstmg mit 1-(4-^ äthanol-hydröchlorid

100 ml Tropf lösung enthalten:

-2-ätiiylaiairLo-

2>Ö g

1,2-iropyleiiglykol . i5g0 g

Saccharia-iiatrlum 0,01 .g

ρ-0^5τϋ6ηζο6οαΐιΤθπιοΐ^ΐ68ΐθΓ' 0*035 g

p-Oxyijieiizöesäiirepropylester 0*015 g λ

Best, iiaisser ad 100,0 ml

t^.ύ

Die p-Oxybenzoesätzreester werden iii ca. 90$ der Genötig Wassermenge unter Erwärmen auf 80° gelöst» K"ö,ch Ablcühlüng auf Raumtemperatur wird der Wirkstoff und Saccharin-Natriumgelöst sowie Propylenglykol zugesetzt. Die Lösung wird mit Wasser auf 100 ml aufgefüllt und faserfrei filtrier-t*

.1 ml Tropf lösung enthält 20 mg 1-(4-Amino-3-bromphenyI)-2-

äthylanino-äthanol-hydrochlorid.

09844/1790 /28

Claims

1) Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-monohalogenphenyläthanolaminen der allgemeinen Formel

in der

Hai ein .Chlor-, Brom- oder Jodatom,

R.J und Rp, die gleich oder verschieden sein können, Viasserstoff atome oder niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R, und R., die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreste, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylamino- alkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Adamantylreate oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, P Piperazin-, Morpholin-, Hexamethylenimin- oder Campliidinring . bedeuten,

sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen mit anorganischen oder organischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß
a) ein Aminophenyläthanolamin der allgemeinen Force!

/29 0098 44/1790

in der die Reste IL *■ R, die eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, kernhalogeniert wird-oder daß

"b) ein Acylamino-monohalogen-phenyläthanolamin der' formel

in der Äc einen beliebigen ^eylrest bedeutety die Reste Hai,

RV, Ro und Ej. 4ie oben angefÜHrteü; Bedeutungen aufweisen und Rl die oben.fur R^ angefünrten Bedeutungen besitzt::oder einen beliebigen leylresl bedeutet, näcn literaturbekannten Methoden wird öder daß .-..: ':_ ■-.-'■:. ■■■,■'.' ■

ein Halögennyd3?in .der aHgeaeinen formel.-·'■- :

in der EaL* R₁ und IL die ä^efuhrten Bedeutungen aufweisen, und Hai¹ ein Chlor«·, Sram** ode? Jodätom bedeutet_f mit einem der formel ■-:■.-

in der die Reste iU «ad" R ^« eingangs eacwitoten Bedeutungen

aufweisen, umgesetzt wird oder da3

d) ein Aminoketon der allgemeinen Formel

Hal·

VI,

in der die Rest Hai und R-, - R. die eingangs erwähnten Bedeutungen aufweisen mit einem Alkalimetallhydrid oder einem Aluminiumalkoholat reduziert wird oder daß

e) ein Amino-dihalogen-phenyläthanolamin der Formel

VII,

in der die Reste Hai, die gleich oder verschieden-sein können, und R₁ - R«_ die, eingangs erwähnten Bedeutungen besitzen, nach "bekannten Methoden enthalogeniert wird oder daß

f) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, in denen sich die Äminogruppe in 2-Stellung befindet und R₁ und E₂ Wasserstoffatome bedeuten, ein Amino-monohalogen-plienylglyoxyl-

009844/1

der Fornel

VIII

in der Hal, R, undSV die eingangs erv/älmten Bedeutungen aufweisen, Eiiteiiiem komplexenJLlkalimötallliydrid reduziert wird oder daS

g) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Poimel I, in denen- sich die Aaiino^ruppe in 2-Stellung befindet und die * Reste R^ und R₂ Wasserstof^fatoiEe bedeuten, ein Amino-aononalogenphenylglyfcolsäureaiaid der Pörael

Hat-

in der die Reste Hal, R, und R. die. eingangs erwähnten Bedeu tungen "besitzen, mit einem komplexen Alkalimetallhydrid redu ziert wird oder daß

h) ein Kitro-mononalogen-phenylätnanolamin der formel

iVU,

Q098A4/179Ö

in der Hal und R^ - R, die obenangeführten Bedeutungen aufweisen nach bekannten Methoden reduziert wird

und die nach den Verfahren ä) - h) erhaltenen Verbindungen gewünschtenfalls mit anorganischen oder organischen Säuren nach bekannten Methoden in ihre Säureadditionssalze überführt werden.

2) Verfahren nach Anspruch la, dadurch gekennzeichnet, daß

die Kernhalogenierung mittels Chlorgas, Brom, Bromjod, Jod

..·■■■·. oder Chlor3od durchgeführt wird.

3) Verfahrennach Anepruch Ib, dadurch gekennzeichnet, daß die Entacylierung Mittels verdünnter Mineralsäuren durchgeführt wird.

A)' Verfahren nach Anepruch Io, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart einea halogenwasserstoffbindenden

Mittels durchgeführt wird.

5) Verfahren nach Anspruch lh, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion mittel« Zinn-(ltf-cfclorid durchgeführt wire.

6) Verbindungen der allgemeinen Formel I

0098AA/1790

in der Hal ein.Chlor-, Brom- oder Jodatoa»

R₁ und R₂, die gleich oder verschieden sein können, Wasseratoffr atome oder niedere Alkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

R-z und R,, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, geradkettige oder verzweigte niedere Alkylreate, Alkenyl-, Alkinyl-, Hydroxyalkyl-, Alkoxyalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, Benzyl- oder Adamantylreste ouer zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyrrolidin-, Piperidin-, Piperazin-, Morpholin-, Hexamethylenimin- oder Camphidinring bedeuten, sowie ihre physiologisch verträglichen,Säureadditfonssalze mit anorganischen oder organischen- Säuren.

7) 1-(4-Amino-3-bromphenyl)-2-äthylamino-äthanol und seine Säureadditionssalze·. · "

8) 1-(4-Amino-3-chlorphenyl)-2-äthylamino-äthanol und seine Säure-

additionssalee.

009844/1790