DE1795613B2 - Indolylessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

Indolylessigsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE1795613B2 DE19661795613 DE1795613A DE1795613B2 DE 1795613 B2 DE1795613 B2 DE 1795613B2 DE 19661795613 DE19661795613 DE 19661795613 DE 1795613 A DE1795613 A DE 1795613A DE 1795613 B2 DE1795613 B2 DE 1795613B2
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Description

CH3O
(D
2. N-Nicotinoyl^-methyl-S-methoxy^-indolylessigsäure.
3. N - Isonicotinoy 1 - 2 - methyl - 5 - methoxy - 3 - in-
dolylessigsäure. 20 Die Erfindung betrifft ferner ein neues Verfahren
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen zur Herstellung der Indolylessigsäuren der allgemeinen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man man entweder entweder
a) ein N-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II
a) ein N-acyliertes Phenylhydrazin der allgemeinen Formel II
CH3O
CH,0
(II)
(H)
oder
b) ein N-acyliertes Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III
oder
b) ein N-acyliertes Phenylhydrazon der allgemeinen Formel III
CH3O
N-N=C (III)
R2
40
45 CH1O
-N=C (III)
R,
in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylgruppen bedeuten,
mit Lävulinsäure oder Acetonylmalonsäure bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt.'
5. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und Verarbeitungshilfsmitteln.
Aus der USA.-Patentschrift 3 161 654 sind Indolylcarbonsäuren bekannt, unter denen sich Verbindungen mit antiphlogistischen und antipyretischen Eigenin der R1 und R2 Wasserstoffatome oder unsubstituierte oder mit einem oder mehreren Halogenatomen, Hydroxyl-, Alkoxy-, Alkoxycarbonyl- oder Phenylgruppen substituierte Alkylreste bedeuten,
mit Lävulinsäure oder Acetonylmalonsäure bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls eines Lösungsmittels umsetzt.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei erhöhter Temperatur, gegebenenfalls in Gegenwart eines Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem Lösungsmittel, durchgeführt. Die Ausbeute ist sehr hoch.
Die Umsetzung verläuft glatt auch ohne ein Lösungsmittel, jedoch wird in vielen Fällen die Verwendung eines geeigneten Lösungsmittels bevorzugt. Als Lösungsmittel werden z. B. organische Säuren, wie Essigsäure, Ameisensäure, Propionsäure, Milchsäure und Buttersäure, oder nicht polare organische Lösungsmittel, wie Cyclohexan, η-Hexan, Benzol oder Toluol, und andere organische Lösungsmittel, wie Dioxan und Dimethylformamid, verwendet.
Im allgemeinen sind Reaktionstemperaturen zwischen 50 und 2000C und vorzugsweise zwischen 65 und 95° C geeignet. Die Reaktion verläuft rasch und ist im allgemeinen innerhalb kurzer Zeit, meistens in 1 oder 2 Stunden, beendet In manchen Fällen ist kein Kondensationsmittel erforderlich, im allgemeinen werden jedoch bei Verwendung eines Kondensationsmittels gute Ergebnisse erzielt Als Kondensationsmittel eignen sich anorganische Säuren, wie Salzsäure. Schwefelsäure und Phosphorsäure; Metallhalogenide^ wie Zinkchlorid und Kupferchlorid; Schwermetallpulver, wie Kupferpulver; Grignard-Verbindungen, Borfluorid, Polyphosphorsäure oder Ionenaustauscherharze. Mineralsäuren sind in äquimolaren oder größeran Mengen erforderlich, während Kupferpulver in kleinen Mengen ausreicht.
Die Weiterbehandlung nach der Umsetzung hängt von der Art des verwendeten Lösungsmittels ab. Meistens wird das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur oder im Kühlschrank (etwa 5° C) stehengelassen, wobei sie die Indolessigsäure gemäß allgemeiner Formel I in kristalliner Form abscheidet.
Wenn sich keine Kristalle bilden, wird das Reaklionsgemisch unter vermindertem Druck eingeengt oder Wasser, Essigsäure-Wasser oder Petroläther werden dem Gemisch zugesetzt. Auf diese Weise können Kristalle erhalten werden. Als Lösungsmittel /um Umkristallisieren der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen werden im allgemeinen Äther, Aceton, Aceton-Wasser, Alkohol, Alkohol-Wasser, Benzol und Essigsäure bevorzugt. Die Kristalle der erfindungsgemäß erhaltenen Verbindung zeigen im allgemeinen Polymorphic, und ihre Kristallform hängt von der Art des zur Umkristalüsation verwendeten Lösungsmittels und der K ristallisationsgeschwindigkeit ab. Die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit verdünnter Essigsäure, Alkohol-Wasser, Wasser oder Petroläther gewaschen und getrocknet.
Bei Verwendung von Acetonylmalonsäure im erfindungsgemäßen Verfahren wird der Malonsäurerest decarboxyliert. Die Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:
+ Ch3COCH2-CH(COOH)2
durch Erhitzen gegebenenfalls in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels und gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel erhalten werden. Bei den bekannten Verfahren zur Herstellung von N-acylierten Indolverbindungen wird zunächst ein Indolring gebildet und dieser dann acyliert, indem die durch Umsetzung des Indols mit NaH, NaNH2 oder KNH2 hergestellten Metallsalze in den meisten Fällen mit einem Säurehalogenid nach folgendem Reaktionsschema umgesetzt werden:
RCOC!
45 Dieses Verfahren ist sehr kompliziert und die Ausbeute gewöhnlich sehr gering; vgl. USA.-Patentschrift 3 161 654. Wenn ferner für diese Umsetzung eine in der 3-Stellung mit einer freien Carbonsäure substituierte Indolverbindung verwendet wird, so muß die Carboxylgruppe durch Veresterung geschützt werden. Wenn aber der gewöhnliche Methyl- oder Äthylester hergestellt und der Ester nach der Acylierung verseift wird, so wird die Amidbindung gleichzeitig nach folgendem Reaktionsschema gespalten:
CH2COOCH3
j- CH2 — COOH
CH1COOH
55
60 Deshalb muß ein spezieller Ester gebildet werden, z. R. der tert.-Butylester.
Ferner können die Indolylessigsüurcn der allgc- 65 Die Indolylessigsäuren der Erfindung haben eine meinen Formel I auch direkt aus dem N-acylierten ausgezeichnete antiphlogistische Wirkung bei sehr Hydrazon der allgemeinen Formel III durch Um- geringer Toxizitäl. Dies geht aus der folgenden Setzung mit Lävulinsäurc oder Acetonylmalonsäure Tabelle hervor:
ED-*) LD50") Therapeu
Verbindung (mg/kg) (mg/kg) tischer
Index
LD50ZED50
N-(p-Chlorbenzoyl)-2-me-
thyl-5-methoxy-3-indo-
lylessigsäure (Indo
methacin), USA.-Patent- 7,5 21
schrift3 161654 145 680 2,8
Phenylbutazon 4,7
N-Nicotinoyl-2-methyl-
5,7-dimethoxy-3-indolyl-
essigsäuremethylester,
Beispiel 14 der belgi
schen Patentschrift 400 2000
649 167 5
N-Nicotinoyl-2-methyl-
5-methoxy-3-indolyl- 80 >1500
essigsäure > 18,8
N-Isonicotinoyl-2-methyl-
5-methoxy-3-indolyl- 105 >1500
essigsäure >14,3
*) Hemmung des Carrageeninödems am Hinterbein der Raite nach oraler Verabfolgung.
·*) 50% tödliche Dosis nach oraler Verabfolgung an Mäuse für eine Woche.
Indomethacin ist ein sehr wirksames Antiphlogistikum, seine Wirksamkeit ist jedoch mit einer hohen Toxizität verbunden. Es wurde festgestellt, daß bei oraler Verabfolgung von 100 mg/kg Indomethacin okkulte Blutungen bei Ratten auftreten. Auch bei oraler Verabfolgung von weniger als 15 mg/kg wurden okkulte Blutungen beobachtet. Ferner zeigt sich häufig eine verzögerte Toxizität und auch in den Eingeweiden von Mäusen wurden Blutungen festgestellt.
Phenylbutazon ist gleichfalls ein typisches Antiphlogistikum, das bei geringer akuter Toxizität jedoch eine verhältnismäßig geringe Wirkung besitzt.
Okkulte Blutungen wurden an den beiden erfindungsgemäßen Verbindungen nicht beobachtet. Die Wirksamkeit dieser Verbindungen ist beträchtlich höher als die von Phenylbutazon oder Oxyphenbutazon, und ihre therapeutischen Indizes sind weit größer.
Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1
12,0 g Acetaldehyd-^-(p-methoxyphenyl)-hydrazon der Formel
CH3
Beispiel 2
In eine Lösung von 9,5 g Acetaldehyd-N.-nicotinoyl-Ni-ip-methoxyphenylJ-hydrazon in 80 ml absolutem Äthanol wird unter Eiskühlung trockener Chlorwasserstoff eingeleitet. Nachdem die Lösung nahezu mit HCl gesättigt ist, bleibt sie einige Stunden bei Raumtemperatur stehen. Dann wird die Lösung unter vermindertem Druck eingeengt, wobei sich Kristalle
abscheiden, die abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet werden. Man erhält Ν,-Nicotinoyl-Ni-ip-methoxyphenylJ-hydrazin-hydrochlorid. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Äther erhält man 10,0 g des reinen Produktes vom Schmp. 200 bis 201° C (Zers.).
Die gleiche Verbindung wird auch aus den Hydrazonen von Chloral und Benzaldehyd erhalten.
Beispiel 3
Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 2 wird das N l - Isonicotinoyl - N, - (p - methoxyphenyl) - hydrazinhydrochlorid vom Schmp. 1480C (Zers.) hergestellt. Nach dem Umkristallisieren aus Alkohol-Äther schmilzt das Produkt bei 149,5° C (Zers.).
B e i s ρ i e 1 4
4,9 g N1 - Nicotinoyl -N1-(P- methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 17,6 g Lävulinsäure werden 3 Stunden auf 75° C erhitzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in 50 ml kaltes Wasser gegossen. Die entstandene Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 5,8 g N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 171 bis 180° C. Nach dem Umkristallisieren schmilzt das Produkt bei 187 bis 189° C.
CH3O
NH-N = C
löst man in 30 ml Pyridin und tropft unter Eiskühlung 15 g Nicotinoylchlorid in die erhaltene Lösung. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann in kaltes Wasser gegossen. Man erhält das Acetaldehyd-Npnicotinoyl-N^p-methoxyphenyO-hydrazon vom Schmp. 100 bis 105° C.
In gleicher Weise wird das Acetaldehyd-N^isonicotinoyl-N!-(p-methoxyphenyl)-hydrazon vom Schmp. 134 bis 136° C hergestellt.
Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum,
/. reinstes Paraffine! (cm 1). !71Q5 1670.
Beispiel 5
9 g N1- Isonicotinoyl - N1 - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 4 g Lävulinsäure werden zu 25 ml Essigsäure zugegeben. Das Gemisch wird unter Rühren 3 Stunden auf 75° C erhitzt. Man läßt es bei Raumtemperatur stehen und gibt dann 100 ml Wasser dazu. Die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält 4,3 g N-IsonicotInoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure in Form von Kristallen vom Schmp. 146 bis 149° C. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton schmilzt die Verbindung bei 163 bis 164,5° C.
Haupt-Infrarotabsorptionsspektrum,
Wenn Cyclohexan, Ameisensäure, η-Hexan, Di-
oxan oder Buttersäure an Stelle von Essigsäure als Lösungsmittel verwendet werden, wird unter den gleichen Reaktionsbedingungen jeweils die gewünschte 3-Indolylessigsäure in guter Ausbeute erhalten.
Beispiel 6
2,4 g N1- Nicotinoyl - N1 - (p - methoxyphenyl)-hydrazin-hydrochlorid und 2,0 g Acetonylmaionsäure werden unter Rühren in 10 ml Essigsäure 3 Stunden auf 85° C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 25 ml Wasser versetzt, die sich bildende Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält
2,1 g N-Nicotinoyl^-methyl-S-melhoxy-S-indolylessigsäure in Form von Kristallen, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 188 bis 189° C schmelzen.
Das gewünschte Produkt wird auch erhalten, wenn die Ausgangsprodukte ohne Lösungsmitlei zusammengeschmolzen werden.
In ähnlicher Weise wird durch 3- bis 4stündiges Rühren in Essigsäure aus dem entsprechenden Hydrazin die N-Isonicotinoyl-Z-methyl-S-methoxy-S-indolylessigsäure erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Aceton bei 163 bis 165° C schmilzt.
Beispiel 7
9,1 g Acetaldehyd-Nj-nicotinoyl-N^ip-methoxyphenyO-hydrazon gibt man zu 50 g Lävulinsäure und
leitet in das Gemisch unter Eiskühlung trockenen Chlorwasserstoff ein. Dann wird die Temperatur langsam gesteigert, und das Gemisch wird 1,5 Stunden auf 76°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch bleibt über Nacht stehen, dann gibt man eine große Menge Wasser dazu, wodurch sich eine harzartige Substanz bildet. Das Produkt wird in Alkohol oder Chloroform gelöst. Man reinigt die Lösung, indem man sie durch eine Säure mit Aktivkohle oder Silikagel leitet und dann
ίο ausAceton-Wasser umkristallisiert. Die N-Nicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure schmilzt bei 184 bis 186° C.
In gleicher Weise wird N-lsonicotinoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure vom Schmp. 163 bis 165° C hergestellt.

Claims (1)

  1. Patente asprüche:
    1. Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel I
    CH3O
    CH2COOH
    schäften befinden. Die wertvollste Verbindung ist die N-ijj-Chlorbenzoyl^-metbyl-S-metboxy-S-indoiylessigsäure. Ferner ist in der belgischen Patentschrift 649 167 der N - Nicotinoyl - 2 - methyl - 5,7 - dimethoxy-3-indolylessigsäuremethylester beschrieben.
    Die Erfindung betrifft neue Indolylessigsäuren der allgemeinen Formel I
DE1795613A 1965-04-19 1966-04-15 Indolylessigsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Ausscheidung aus: 1620358 Expired DE1795613C3 (de)

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