DE1933985A1 - Neue Cycloalkancarbonsaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

Köln, den 19.6.1969

Takeda Chemical Industries, Ltd»,

27 > Doshomaohi 2-ohome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Neue Cyoloalkanearbonsäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Cycloalkanoarbonsäurederivate mit starker entzündungshemmender Wirkung und geringer Toxizität und ein Verfahren zur Herstellung dieser Derivate .

Bisher wurden zahlreiche Arten von sog. nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln synthetisch hergestellt. Hiervon hat p-Isobutylphenylessigsäure die größte praktische Verwendung gefunden« p-Isobutylphenylessigsäure ist jedoch unbefriedigend in' ihrer entzündungshemmenden Wirkung und Toxizität„

In dem Bemühen, neue nicht-ateroide entzündungshemmende Mittel zu entwickeln, die eine viel höhere entzündungshemmende Wirkung und eine viel geringere Toxizität als p-Isobutylphenylessigsäure haben, wurde nun gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel

(I)

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BAD

in der X ein Wasserstoffatom oder Halogenatom, R ein Alkylreat mit 3 bis 6 C-Atomen und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist;, und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze oder duafch Umwandlung der Carboxylgruppe gebildeten Derivate diese Eigenschaften aufweisen,»

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben außer der viel stärkeren entzündungshemmenden Wirkung und weit geringeren Toxizität gegenüber p-Isobutylphenylessigsäure eine analgeti3«he Wirkung und antipyretische Wirkung. Die Verbindungen gemäß der Erfindung können aomit vorteil- ψ hafter und sicherer als p-Isobufcylphanylessigaäure als entzündungshemmende Mittel und außerdem als Analgetika und Antipyretika verwendet werden»

In der allgemeinen Formel (I) ist Z ein Wassers toffatom

Fluor,
oder Halogenatom, z.B. Chlor./undBrom, R ein Alkylrest mit

3 bis β, vorzugsweise 4 bis 6 C-Atomen, a,B» ein linearer Alkylrest (z.B* Propyl, Iaopropyl, Butyl, sek,-Butyl, t.ert»-Butyl und Hexyl) oder ein Cycloalkjlrest (z,B_a Gyclopentyl und Cyclohexyl), und η ist eine ganze Zahl von 2 bis 5, VQrzugai*eif38 2 bis \-_a Das Halogenatom₃ für das X steht, la t 3wec,kmäi3ig ein Chlöratom» Ala Alky !raste R werden aolohe.mit 4· bis 6 C-Atomen bevorzugt, von denen wiederum * Iaobutyl und Cyclohexyl besonders bevorzugt werden.,

Zu dan Derivaten, die von der Verbindung (I) durch ümwandlung dar Ocirboxylgruppe abgeleitet werden, gehören beispielswalse die entsprechenden Carbonsäureamide, Hydroxamsäuren und Üarbünsäureester, a.B, die Allcyleatar (z.B_o der Me-thyl8stor·, Athylester, Propylester, Butyleater, Heiicvl-83 tar, CyolohSicylester und Gyolopentyleater), Arylester (ζ,Β» der Phenylester), Aralkylaater (ζ,B₀ dar Benayleater) und Aminoalkylester (z.B. Diinethyiamlnoäfchylester und Diäthylaminoäthyleater), Geelgnate Salze der Verbindung (I) sind baispielsweise die Metallsalze (z*B₃ die Natrium-, Kalium«, Lithium-, CaIoium-, Barium- und Magneaiumsalze)

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SAD ORIGINAL

und Salze ran organischen Basen (2·Β_β τοη Methylamin, Äthylamiri, JButylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Pyz'idin, Collidin, Chinolin, Piperidin, Piperazin, Pyrrolidin, Morpholin, ithanolamin_f Methyläthanolamin, Butyläthanolamin, Äthyläthanolamin, Dirnethyläthanolamin, Diäthyläthanolamin und Dibatyläthanolarain)«

Als Beispiele typischer Verbindungen der Formel (I) seien genannt:

1-(5-Chlor-4-eyclohexylphenyl)cyclopropane-carbonsäure 1-(3-Chlor-4~cyclopentylphenyl)oyclopropan-1-cart)onsäiire 1-(3-Chlor-4-i8obutylphenyl)cyclopropan«1-carbonsäure 1~(3-Chlor~4~n.-propylphenyl)c3''clopropan~1 -carbonsäur© 1-(3-Chlor-4~isopropylphenyl)cyclopropan~1-carbonsäure 1 - (3-Ghlor-4--n-hexylphenyl) cyclopropan-1 -carbonsäure 1-(4-Cyclohexylphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure 1-(4-Isobutylphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure 1-(3-Ch]or-4-cyclohexylpheny1)cyclob utan-1-carbonsäure 1-(3-Chlor-4-isobutylplienyl)cyclol)utan-1-carbonsäure 1-(3-Chlor-4-n-propyIpheny1)cy elobutan-1-earbonsäure 1-(4-Cyclohexylphenyl)cyclobutan~1--carbonBäure 1-(4-Isobuty!phenyl)cyclobutan-1-carbonsäure 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure 1-(3-Chlor-4-isobutylphenyl)cyclopentan-1-carbonsäure 1^(3-Chlor-4~cyclohexylphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure 1-(3~Chlor-4~isobutylphenyl)cyclohexan-1-carbonsäure 1-(3-Chlor-4~n-propylphenyl)cyclohexan-1-carbo nsäure 1_(4_Cyclohezylphenyl)cyclohexan·™·!-carbonsäure •j - (4-lsobutylphenyl) cyclohexan-1 -carbonsäure und die Salze öder durch Umwandlung der Carboxylgruppe erhaltenen Derivate dieser Vex'bindungen.

Die Verbindungen der Formel (I) können beispielsweise nach einem Verfahren hergestellt werden, bei dem man Verbindungen der Formel

R—</ X)-CH₂CIi (II)

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in der h die eben genannte Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X'-iCIIg^-B¹ (III) in der X» ein Hplogenatoci. .un-3 η eine ganze Eahl von 2 Mb 5 ist, uasetzt* geßebenenfallB dir Verbindung der Formel (II) nach oder toi dieser Umsetzung der Halogenierung unterwirft und dann das Produkt hydrolysiert.

Das Verfahren Irann durch deo fönende ReaktionsocheiFa dargestellt werden:

X" V

(Ul) ' Halogenierung

(IV) Hydrolyse Halogenierung

^) -O-ÖOOH (D"

(III)

Hierin haben It» X, X¹ und η die tereite genannten Bed :u tungen, uad J" steht für Halogen«

Die Yerbindungen der Forae.1 (I), in der I ein Wasser? * o^riatoB ist (n«n, 'Hc Vei^bindur·^ der ioriaeJ. (I¹¹) können romit herge8t«.]lt %Ρϊαηη, inäem. san die "Vcrbladungdder ForFaJ (ΪΙ) mit der Verbindung, der Forirel (III) ueaetzt und ^Je hierbei stl iotc· "Verbindung (JV; der Ilydrolyee unterwirft. Me 7erbin<iunpt-r (?er Formel (J)_r in der I ein Hal.0germ.tomlet (α·Μ. dl** *?i indungen öer F-ons«! (!')) Jcännen ar der"■*??-· peite liöj'f* -jf* Is werden, indea Ban A) Kunäehst die Ter~ Bindung (II > -.-χ* lej \eTlu,rcnm (l^rl^% ε ar Verbindur^ (Π* umßetet,' dyn öle Verbindung (IV) unter Bildung der V< r bindung (17 ^!' ;..; j o^eniert und et-ro}-.! jeirend die Ve (IV) der .I,<U>.ivt.e untciwirft oütr B) zunächst dip

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BADORIGINAL.

dung (II) unter Bildung der Verbindung (TI¹) halogeniert, dann die Verbindung (II¹) mit der Verbindung (III) ztir /öi'bindung (IV¹) ma-ietst und abaorhlieflend die Verbindung (IV¹) dor Hydrolyse unterwirft.

Als Halogenioriing-jpi fetal können für dia Halogenierung der Verbindung (II) zur /erbindung (II¹) beispielsweise HaIogengaae und HaLogonlöaungon in organischen Lösungsmitteln verwandet werden» Die Halogenierung kann in trag anwart eine a oj'ganiaohfm Lösungsmitteln! durchgeführt werden. Als organiiiche Lösungsmittel tür die Reaktion eignen sich beiupielswoioe Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Diohloräthylen, Mothylenchlorid und Schwefelkohlenstoff· Wenn anti Halogenierundaraittal als Lösung in einem organischen Ijüijiingsmi. tttal verwendet wird, 1st es zweckmäßig, das gleioho J.i')£mngßmit-fet)l, (inn bei der Halogenidrungaraal:felon verwen-■i-it wird, aLu Lo j ingsmttlel.zur AuflUaung das Halogens zu verwenden, Dio H-.alOtienierung wird vorzugsweise bei Rauateiiiperatur oder unüar Kühlung durohgeiührt, jedooh kann ßot'jbenenialLü auch leiche erhitzt werden· Vorzugswaiße wird die Halogenierung in Gegenwart von Katalysatoren durch- £,üführt> iiwiiokiii'iuig werien Katalysatoren verwendet, die eine Ionenröaktion Λ&3 Haloganatoma beschleunigen⁵» ζ»Β* Metallhaloganide wia Alujiniuaehlorid, Blaan(CIl)-ohlorid, Zinkohlorid, Antimüntriohlorid, Antimonpaabaohlorid und Bortrifluorid. Der Katalysator wird in einer Menga von wenigstens 1 JWol-ÄquLvalenfc, bezogen auf daa Aaagtngamatorial, vorzugsweise in einer Menge von 1 Mül-A'<iuivilent oder im leiohfren Ober^ohuso Über das Auagangamattrial varwendet. Sie Halogenierung wird zweckmäßig durchgeführt,

2>0 indem eine Lo α α ng des Hflpgena in einem organischen Lüeunfaralttöl zugetropft oder sin Halogongas in das in einem organischen Lösungsnittel geloate Auügangamaterial in Gügenwart ä&a oben genannten Katalysators bei Raiimteiiptratur oder unter Kühlung geblasen wird« "\

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Das halogenierte Produkt kann in üblicher Weise, z.B* duroh Destillation abgetrennt und gereinigt wurden, jedoch kau: das gesamte halogeniertο Material ohne Ibtrennung oder Reinigung der anschließend«Reaktion unterwerfen worden» solange diese hierdurch nicht teaintrichiL^t wird·

Die halogenieren Produkte der Foraiel (II¹) sind neue Verbindungen und können als Zwischenprodukte für iie verschiedensten chemischen Verbindungen eiaschiieeiloh der gewünaohten Verbindungen (I¹) gsaäß der Erfindung verwendet werden.

Als Verbindungen der Formel (III), die Bit der Verbindung

(II) oder (II¹) umzusetzen sind, eignen »ich beispielsweise Äfchylendichlorid, A'thylendibromid, ot-Chlo^-U-broeäthan_f Tfimethylendiohloridi Butylendibrorais and a-ünlor-fc-brom pantan·

Bei der Umsetzung der Verbindung (£I^f) alt der Verbindung

(III) wird die letatere in einer Men&e wm wenigstens

1 Mol pro Äol der eraterea, ruvzugaymlam in einer Me/iga von I KoI oder utwao mehr ala 1 MdI verwendet· Die Reaktion 20 wird durchgeführt, in lern aLj-}j Verbiniun^en in Gegenwart . einea Lcouagomittdla, z.ß₀ Mei.i^n-Jl, Äthanol, Jkthylä&er,

Benzol, üoiuol, Dlosthylfornaaid, Dieethyleulfoxyd und flüssiges Anunoniak, zusamme ng ο führt werden. In allgeneinen ijjt ei zwaokmäßig, ein baeischtiü KoudensationeBittel bei dieser Reaktimi zu yerweüden, eeig.iefe hierzu sind beispielsweise Alkali*' o.lyr Erdalkalimetalle {z.B. Matrium« Kalium, lilthiuia und Barium), ihre Hydroxyde, Alkoholate (ϊ,.Β, Methaßolate tind Itiiaaolatj), ihre Amide». Hydi-ide, friphanylmefehjlsalae, Alkyliunine (z»B» Msbhylamin und Ithylamin) und Magnatiuaialkoholate (z.B. iiethanolafe und ithanolat)· Die Reaktioti kann bei Baiiiabeiaperatur, unter Kühlung oder Erhitzen.durchgeführt werden»

, BAD ORIGINAL

• 909803/1704 -

Das Real ti eiprodukt kann in üblicher Weine abgetrennt Ot¹Pr ge^ejnigi verden, z.B,. durch Extraktion und Destillation, jeiooh let ns mVplich, das geearate Reaktionsgeitlsch ofcne Trcri^f*i£ und ReuiguEiß unmittelbar der anschließenden Reaktion su unterwerfen, soweit diese iierduroh nicht beeinträchtigt wird.

Die JSmaeni'.iing der Verbindung" (II) rait der Verbindung (III) and die belogen!erung der Verbindung (IV) können in der gleichen Weiae durchgeführt werden, wie diee ίυίτ die Jaseeteunf der Verfeirduüß (II¹) mit der Verbii-dung (311) und für die Halogenierung dor Verbindung (II) beschrieben wut-Ιγ-*

Die in dieae.5 Weine hereeateJ lten Verbindun/^IV) \m$ ($Y·) warof-n durch Hydrolyee in die Verbindungen (I⁵·) (I¹) 'imremnle¹!, Dis HydroIyse kann in üblicher dorohgii^UiH't wvrüen, im^m beiapielaweiae dae Au rial bei Rauntcinperfttur .Ir finera Löoungemitt·! niit, einer öauren oder «Ikaliethen Subitmz s us amme ng e führt wird· Ale Ijöeungerr stej; eignen εί^ν ίejepielsweinie niedeio Alkenole («•B. Methanol, Äthanol undi Eutaöol) und aehrwei tig£ A^ä ohoäe (S K #tfeylenglykol, liiäthylenglykol, Propylengljltol und Glycrin)« λίβ saure 3utatanken eignen sich beiejieleweiae a·- rgai.isohe Säuren ί'ΐ.Β« öt?;seäur· und Sohwef*!-- säure, ot d al.5 alkalißohc S übe tanken heiapielowei'-e Alkali oder 1"1 iA aliiaetelle (e.E. ΚεΛχΙΐϋτι, Kaliuja, Mthiuia» BaiiujB ν._Λά CalciumJ₄ ihre Hydrcxjde und AllcoholatQ (ϊ «B. des Mfih&iiii&t und A

Daa hyär-lyfe.erte Produkt l'ann in üblicker Weise abgetrennt ' ö f/?raini£» weräsn» s"»E_c durch Kriatali tsas3cii_f on Utafcri-Stalliise-tic-n ttflf 'jaulenchroaatofrfp^■.:Ip₅

Verbind■■-r■'€-> der· FonaG"¹ (T', in Her η den Wert Verbindnnpea der i'crmel

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CH₂-GH₂ ' \

G-GOOH ,

worin R und X die oben genannten Bedeutungen haben, können auch hergestellt werden, indem Diazomethan, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

JOR» (V)

£Ln der R und X die oben genannten Bedeutungen haben und. GOR¹ ein Rest einer Carbonsäure, eines Carbonsäureester, eines Carbonsäureamide, eines Garbonsäuresalzes oder eine Hydroxansäuregruppe ist) zu einer Verbindung der allge-, meinen Formel

(VI)

(in der R, X und R¹ die bereits genannten Bedeutungen haben) umgesetzt und die hierbei gebildete Verbindung (VI) einer Denitrifizierungsreaktion unterworfen wird.

Sie Ausgangsverbindung der Formel (V) kann hergestellt

werden durch Erhitzen des entsprechenden a-Hydroxypropionsäurederivats der Formel

in Gegenwart oder Abwesenheit eines Dehydratisierungsmittels wie Schwefelsäure und p-Soluolsulfonsäur··

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In der ersten Stufe des Verfahrens zur Herateilung der gewünschten Verbindungen kann Diazomethan unmittelbar mit der Verbindung (V) umgesetzt werden, oder eine Verbindung, die "bei der Umsetzung Diazomethan bildet, z»B. Uitrosomethylharnstoff, Nitrosomethylurethan, N-Nitroso-ß-methylaminoisobutylmethylketon, Hitroeomethy!guanidin und Hitresomethyl-p-toluolaulfonsäure, kann für die Umsetzung mit der Verbindung (V) verwendet werden»

Das Diazomethan oder die Verbindung, die Diazomethan zu bilden vermag, wird im allgemeinen in einer Menge von etwa 1 Mol oder etwas mehr pro Mol der Verbindung(V) verwendet. Die Reaktion wird im allgemeinen bei -20° bis 50⁰C bei Normaldruck durchgeführt« Die Reaktion kann in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt verlaufen, jedoch können beliebige Lösungsmittel verwendet werden, solange sie die Reaktion nicht beeinträchtigen· Als Lösungsmittel eignen sioh beispielsweise Benzol, Chloreform, Äthyläther und !Tetrahydrofuran.

Das Reaktionsprodukt kann in üblicher Weise abgetrennt und gereinigt werden, z.B· durch Einengung, Destillation, Kristallisation, Umkristallisation und Chromatographie, jedoch kann auch das gesamte Reaktionsgemisch ohne Isolierung oder Reinigung unmittelbar in die zweite Stufe (Denitrifizierung) eingesetzt werden·.

Die Denitrifizierung in der zweiten Stufe kann durchgeführt werden, indem die Verbindung (Vl) beispielsweise erhitzt oder bestrahlt wird. Die Temperatur, auf die erhitzt wird, liegt im Bereich von etwa 50 bis 200°0, aweekmääig im Bereich von etwa 100 bis 200⁰C. Als Strahlung eignen sioh beispielsweise Sonnenlicht und Ultraviolettlicht O

Die Denitrifizierung verläuft auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels glatt, jedoch kann ein inertes Lösuags-

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- to -

■ . ■

verwendet werden· Geeignet als Lösungsmittel _?j_::d "beispielsweise Benaol, Ithyläther, Ohierofcna, Tetrachlor kohlenstoff , Nitrobenzol, Xylol and Solaol· Das denisi fizierte Produkt kann in üblicher Weise abgetrennt und ^e reinigt werden, s.B. durch Destillation» Konzentrierung, Kristallisation, Uakristallisatlon and Säulenehromatographie.

Wenn das nach den vorstehend beschriebenen Methoden erhaltene Produkt das Cycloalkancarbonsäurederivat der Formel

ist, kann dieses Carbonsäurederivat in an sich bekannter Weise in das entsprechende Carbonsäureamide den entsprechenden Carbonsäureester, die entsprechende Bydroxamsäure oder in organische oder anorganische Salae der entspreehenden Carbonsäure angewandelt werden·

Infolge der geringen Toxizität und der starken Wirkung ale entzündungshemmende Mittel können die Cycloalkancarbonsäurederivate gemäß der Erfindung unbedenklich als solche oder in !form von pharmazeutischen Zubereitungen in Mischung alt geeigneten und üblichen !Träger- oder Hilfsstoffen oral oder durch Injektion ohne Nachteile für den Empfänger verabreicht werden. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver und Kapseln für die orale Verabreichung und flüssigkeiten für die subkutane oder intramuskuläre Injektion, in Frage. Die Tagesdosen der Derivate liegen gewöhnlich lim Bereich von etwa 100 bis 1500» vorzugsweise im Bereich von etwa 200 bis 500 mg beim Erwachsenen·

In den folgenden Beispielen sind die Teile Gewichtsta falls nicht anders angegeben. Gewichtsteil verhält siefe zu Raumteil wie Gramm zu Kubikzentimeter·

909883/1704 ^ ^m® ORfGINAL

Beispiele Seil It Herstellung von Verbindungen der Formel

and

Beispiel 1

Sine Lösung τοη 39,6 Seilen 4-Cyclohexylphenylacetonitril in 100 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff wird alt 32,4 Teilen Xlsen(III)-Chlorid gemischt, während die Temperatur durch Kühlung mit Slswasser hei 10⁰O gehalten wird. Zum Gemisch werden tropfenweise unter Rühren 380 Teile Tetra ohlorkohlenstoff gegeben, der 3,75 Gew«-£ Chlor enthält, worauf 3 Stunden gerührt wird· Bann werden weitere 127 Teile Tetrachlorkohlenstoff» der 3,75 Gew.-jt Chlor enthält, tropfenweise sagesstst, worauf das Gemisch 30 Minuten stehen gelassen wird· Das erhaltene Gemisch wird in ein Gemisch von 300 Räumt ei Ie η Siswasser und 130 Bauateilen konzentrierter Salzsäure gegossen· Die wässrige Schicht wird Ton der organischen Schicht abgetrennt und mit Chloioform extrahiert· Pie vorher abgetrennte organische Schicht wird mit der Ohloroformsohicht vereinigt, worauf naohein ander mit Wasser, einer wässrigen Hatriumbioarbonatlöeung und Wasser gewaschen und das !lösungsmittel durch Destillation entfernt wird. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 29,6 Teile 3-Ghlor-4-cyclohexylphenylaeetonitril als farblose Flüssigkeit vom Siedepunkt 165 bis 168°C/2,5 mm Hg erhalten werden.

Elementaranalyse: Berechnet für Cj .H₁ Gefandenι

	CL	6	H	<	5	JL	Cl	17
71	,94	6	,90	5	,99	15,	24
71	,94	,81	,74	15,

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. Beispiel 2

Zu einer Lösung Ton 53,5 Teilen 4-Gyclohexylphenylacetonitril in 200 Rauiteilen Tetrachlorkohlenstoff werden * 35 »6 feile pulverförmiges wasserfreies Aluminiumehlerid * gegeben· Zum Gemisch werden innerhalb von 20 Minuten unter Rühren bei 4 bis 5⁰C tropfenweise 1036 Seile Tetrachlorkohlenstoff gegeben» der 3,65 Gew·«^ Chlor enthält· Sas Gemisch wird dann auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise behandelt, wobei 40,0 Teile 3-Chlor-4-oyclohexylphenylacetonitril erhalten werden·

Beispiel 3

Zu einer Lösung τοη 42,0 Teilen 4-Oyclohexy!phenylacetonitril in 420 Raumteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 28,1 Teile pulverförmiges wasserfreies AluMiniumohlorid gegeben· In das Gemisch wird 5 Stunden trockenes Chlargas bei 0 bis 5⁰C geblasen. Die Aufarbeitung des erhaltenen Gemisches auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 27,3 Teile 3-Chlor-4-oyclohexy!phenylacetonitril.

Beispiel 4 Zu einer Lösung von 41,3 Teilen 1-Gyan-1-(4-cyelohexyl-

phenyl)cyclopropan in 200 Rausteilen Tetrachlorkohlenstoff werden 24,5 Teile pulverförmiges wasserfreies Aluminiumehlorid gegeben· Bann werden tropfenweise bei 5⁰C unter Rühren 695 Teile Tetraohlorkohlenstoff, der 3,76 Chlor enthält, dem Gemisch zugesetzt, worauf 6 Stunden gerührt wird. Sie Aufarbeitung des erhaltenen Gemisches auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise ergibt 26,7 feile i-Oyan-i-C^-ohlor^-oyclohexylphenylJeycleprepan als farblese fflüssigkeit tos Siedepunkt 170-172*0/1 ma Eg· BIe flüssigkeit geht in Kristalle rom Schmelzpunkt 76-77*0 über, wenn sie stehen gelassen wird«

Elementaranalyse; 0 H 1 Ql Berechnet für C₁₆H₁₈HCIi 73,97 6,98 5*39 13,65

Sefundenr 73,80 6,73 5*65 14,0©

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-fr-

Beispiel 5

Za einer Lösung von 41,5 Teilen p-Isobutylphenylaeetonitril in 85 Raumteilen wasserfreiem Tetrachlorkohlenstoff werden 3.8,9 Seile wasserfreies Eisen(IIX)-ehlorid gegeben* Sem Gemisch werden tropfenweise bei 5 bis 8⁰C unter Rühren 465 Seile Tetrachlorkohlenstoff zugesetzt, der 3,65 Gew«-56 Chlor enthält, worauf 1,5 Stunden gerührt wird· Dann werden weitere 155 Teile Tetrachlorkohlenstoff, der 3,65 G-ew.-?i Chlor enthält, zugesetzt, worauf 40 Minuten gerührt wird. Pas erhaltene Gemisch wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 36 Teil© 3-Chlor-4-isobutylphenylacetonitril als farbloses öl vom Siedepunkt 132-135°C/3,2 mm Hg erhalten werden.

Elementaranalyse t

Berechnet

Gefunden:

15 Berechnet für 0₁₂ ^H-

C	H	N	Cl
69,39	6,79	6,74	17,07
69,42	6,63	7,11	17,25

Teil Ils Herstellung von Verbindungen der Formel

2 G-COOH

Beispiel 6

Zu einem Gemisch von 0,87 Teilen 60^igem Hatriumhydrid und 3 Raumteilen Dimethylsulfoxyd werden langsam, während mit strömendem Stickstoff gekühlt wird, 2,0 Teile 4-Cyelohexylphenylaoetonitril in 3 Raumteilen Dirnethylsulfoxyd gegeben, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Dem erhaltenen Gemisch werden 2,24 Teile a-Chlor-ß-bromathan zugetropft, während mit strömenden Stickstoff gekühlt wird, worauf 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Gemisch wird in Eiswasser gegossen und die sich abscheidende ölige Substanz mit Chloroform extrahiert· Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewasohen, über natriumsulfat ge-

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,trocknet and zur Entfernung des Chloroforms destilliert· Hierbei werden 2,5 Teile rohes 1-(4-Cyel©hexylphenyl)-1-oyaneyelopropan erhalten, das durch Destillatioa gereinigt * wird, wobei ein reines Produkt tob Siedepunkt 155~163°C/ 1 na Hg erhalten wird·

Elementaranalyse t 0 H Έ

Berechnet für C₁₆H₁₉Si 85,28 8,50 6,22 Gefunden: 85,02 8,44 6,43

Ein Gemisch von 6,4 Teilen des in der oben beschriebenen Weise erhaltenen 1-(4-Cyclohexylphenyl)-1-cyaneyclopropans, 5,0 Seilen Kaliumhydroxyd und 4-5 Raumteilen Äthylenglykol wird 1 Stunde unter strömendem Stickstoff am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Reactionsgemisch in Eiswasser gegossen und mit Äthyläther gewaschen· Die Mutterlauge wird mit Salzsäure angesäuert und die Fällung isoliert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Hexan umkristallisiert· Hierbei wird 1-(4-Cyclohexylphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure vom Schmelzpunkt 194-196⁰C erhalten·

Elementaranalyse s	Beispiel	7	C	65	H
Berechnet für c-j6H2002s		78,	87	8,25
Gefunden)		78,		8,09

Zu einem Gemisch von 12,3 Teilen 4-Cyclohexylphenylaoetonitril, 25,0 T_eilen 1,3-Dibromprepan und 30,0 Raumteilen Dimethylsulfozyd werden langsam unter Rühren 7,44 Teile 55j6iges Hatriumhydrid gegeben, während mit strömendem Stickstoff gekühlt wird, worauf 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird in Eiswasser gegossen und die sich abscheidende ölige Substanz mit Ithyläther extrahiert, mit Wasser gut gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des JLthylät destilliert, Hierbei werden 10,88 Teile 1-(4-Cycloh@xyl» phenyl)-1-cyancyolobutan erhalten·

909883/1704 bad original

10,8 feile dee in der beschriebenen Weise erhaltenen rohen 1-(4-Gyelohe3cylpo«ß3rl)-1-cyancyelobatane und 7,5 Teile EalituhydrQxyd werden in 70 Raumteilen Ithylenglykol gelöst und 25 Standen unter atrSaendea Stickstoff aa Rückfluß erhitxt. lach dieser Zeit wird das Reakt^onsgeaisch in ge kühltes Wasser gegossen, ait ithyläther gewaschen und ait Salzsäure angesäuert· Sie sich abscheidende ölige Substanz wird ait Äthyläthsr extrahiert, ait Wasser gewaschen, über Batriuasulfat getrocknet, zur Entfernung des Äthyläthers destilliert und aus einen Gemisch ron Wasser und ithylalkohol !»kristallisiert· Hierbei wird 1-(4-Cyelehexylphenyl)~ oyolcfeutan-1-carbonsäure rom Sehaelzpunkt 186-189⁰O erhalten·

Xleaentaraaalyse s	BsisDiel	8	79,	C	8,	H
Berechnet für ^t 7^22^2*			79,	03	8,	5β
Gefunden:			35		80

10, 6 feile 1-(4-0yelohsxylphenyl)-1-cyancyolopentan werden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise unter Verwendung Ton 11,54 feilen 4-6yolohexylphenylaoetonitril, 25,0 feilen 1,4-Mbroabutan, 30 Rauateilen Dimethylsulfoxyd und 6,9 feilen 55£igea Hatriuahydrid hergestellt·

1-(4-0yclohexylpheayl)eyclopentan-1-carbonsäure wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise unter Verwendung Ton 10,6 feilen t-(4-Oyelohexylphenyl)-1-cyanoyclopentan, 7,5 feilen Saliuaaydroxyd und 70 Rauateilen ithylenglykol und anschließend© Ilakristallisation aus Äthylalkohol hergestellt· Schmelzpunkt 225-227°».

ELeaentaranalyse 8 30 Berechnet für C Gefunden«

g	H
79,37	8,88
79,18	9,04

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Beispiel 9

Za einem Gemisch von 12 Teilen Hatriumhydrid und 30 Raumteilen Dimethyl»ulfoxyd werden tropfenweise 4,5 Seile · 3~01ilor-4-oyclohexylphenylaoetonitril in 5 Raumteilen Dimethylsulfoxyd gegeben, während mit strömendem Stickstoff gekühlt wird· Anschließend wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, worauf 8,4 Teile Jtthylenbroraid tropfenweise unter Kühlung zugesetzt werden und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt wird. Das erhaltene Reaktionsgemisoh wird in gekühltes Wasser gegossen und die abgeschiedene ölige Substanz mit Ithyläther extrahiert, mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen und zur Entfernung des Lösungsmittels destilliert. Hierbei werden 5,1 Teil« rohes 1-(3-0hlor-4-cyclohexylphenyl)-1-cyancyclopropan erhalten, das aus Äthylalkohol umkristallisiert wird·

Schmelzpunkt 76-77 C.	C	H	Έ	01
Elementaranalyse:	73,97	6,98	5,39	13,65
Berechnet für Cj6H^gHGl:	73,80	6,73	5,65	14,00
Gefunden:

1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise unter Verwendung von 4,8 Teilen des in der beschriebenen Weise hergestellten 1-(3~Chlor-4-cyclohexylphenyl)-1~cyaneyclopropans, 3,0 Teilen Kaliumhydroxyd und 100 Räumteilen Ithylenglykol und anschließende Umkristallisatioa aus einem Gemisch vo& Methylenchlorid und Hexan hergestellt. Schmelzpunkt 194-196°C.

Bleuten tar analyse: Berechnet für Cj₆H₁QO 30 Gefunden:

	C	6	H	12	01
68	,93	6	,87	12	,73
68	,80	,94	,73

909883/1704

- Beispiel 10

13jO Teile 1-(3-ßiilor«4-eyelo]i®sylplieayl)-1-cyancyclo"bfttan werden auf die in Beispiel 7 "beschriebene Weise unter Verwendung von 14,5 Teilen 3<-0hl©r-4-oyel©h«3£ylphenylaeeton'itril, 25»O Teilen 1₉3-2>iteompropan, 30 Räumte ilen Dirne« thylsulfoxyd and Ts4 Teilen Seigern Fatriumhydrid hergestellt·

1 - ( 3-0hlor-4-eyelohexylphenyl5-eyelobatan-1-carbonsäure wird auf die in Beispiel 7 "beschriebene Weise unter Yerwendung von 13,0 Teilen des in der beschriebenen Weise herges teilten 1-(3-Qhlor-4-©ycl©hexylphenyl)-1«eyancyclobutans, 7,5 Teilen Kaliumhydroxyö und 70 Raumteilen Äthylenglykol und durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Äthylalkohol und Wasser hergestellte Schmelzpunkt

142-1440C·	I2CIi	Beispiel	11	69,	G	7	H
Elementaranalyse s				70,	73	7	»23
Berechnet für Cj^H2-J C				04		,40
Gefunden:

10,0 Teile 1-(3-0hlor-4-cyclohe3cylphenyl)-1-cyaneyclopentan werden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 9,1 Teilen 3-Chlor-4-eyelohexylphenylacetonitril, 17,0 Seilen 1,4-Diohlorbtttan, 30 Raumteilen Dimethylsalfoxyd und 4,7 Teilen 55?£igem Natriumhydrid hergestellt,

1-(3-0hlor-4-cyelohexylphenyl)-cyclopentan-1-Qarbonsäure wird auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise aus 10,0 Teilen des in der beschriebenen Weise hergestellten 1-(3-0hlor-4-eyclohexylphenyl)-t-cyancyelopentans, 7,5 Teilen Kaliumhydroxyd und 70 Raumteilen Ithylenglykol mit anschließender Umkristallisation aus Äthylalkohol hergestellt. Schmelzpunkt 185-186⁰C,

909883/1704

Elementaranalyse t	12	O	H
Berechnet für C18I Gefunden:	70,46 70,78	7,55 7*70
J23O2CIi
Beispiel

8,5 Teile 1-(3-0lilor-4-isobatylplienyl}-1-oyaacycXopropa3i werden auf die in Beispiel 7 beschriebene Weis· aas 8,9 Teilen 3-Chlor-4-i3obatylphenylacetönitril_f 20 Raumteilen Ithylendiehlorid, 30 Raumteilen Dimetfaylsulfccxyd. und 5,0 Teilen 55#igem Natriumhydrid hergestellt· S_chaelE punkt 60-62⁰C, Siedepunkt 145-147°ö/2,7 am Hg.

Elementaranalyse; Berechnet für C₁₄H₁ Gefunden«

1-(3-0hlor-4-isobutylphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure auf die in Beispiel 7 beschriebene Weise unter Verwendung von 3,5 Teilen ^{des in der} beschriebenen Weise hergestellten 1-(3-Chlor-4-isobutylphenyl)-1—eyaneyclopropans, 8,0 Teilen Kaliumhydroxyd und 50 Hauiateilen Ithylenglykol mit anschließender Umkristallisation aus η-Hexan hergestellt. Schmelzpunkt 101-102⁰C.

C	B	6	H	*	F ■■■ΜΗ	Cl	■Ml»
71,	94	6	»90	6	,00	15,	17
72,	10	»75	6	.13	15,	37

Elimentaranalyse	4H	17ο2σΐϊ	13	66	C	6,	H	14	Cl
Berechnet für C1				66	,53	6,	78	14
Gefunden!		Beispiel		,43		79		,41

Zu 6,0 Teilen α-(m-Chlor-p-cyclohexylpheiayl)acrylamid in 100 Baumteilen Tetrahydrofuran wird langsam unter Rühren, eine Lösung von Diazomethan in Äthyläther gegeben» Ms €£« gelbe !Farbe der gebildeten Lösung nicht mehr se&wäfciier wird« Eine geringe Easigsäuremenge wird zum Reaktionsge-misch gegeben, um überschüssiges Diazomethan mu zersetzen« Das erhaltene Reaktionsgemiech wird snr Eütfersimi öas

909883/1704 bad original

unter v@rniad@rteia Brask destilliert, wobei rolohexylpiiaayl )-1 -pyragolin-3-Qarboneäureaiaid ύομ Sshmelzpuiskt 150-151 ⁰O erhalten wirä*

CH I Cl

Berechnet für O^gH_2QClli^Oi62,84 6₉55 13»74 11,59

Gefundens ^ 62,90 6,59 13,92 15,51

3gO feile 3-iffi~öhlsr«-p-©yQl©hexylphea3rl)~1-pjrazolin-3-carb©nsäar®ajsiä in 60 R&iiateilen lylol "werden 20 Minuten am Rückfluß'erhitzt, worauf das Xylol durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wird. Der Rückstand wird der Slulenehroffiatogräphie unterworfen, wobei 1-(m-Chlor-pcyclohexylphen3rl)-cyclopropan-1-osrbonsäureasiid vom Schmelzpunkt 175-176⁰G erhalten wird·

Elementaranalyae t 15 Berechnet für G*. Gefundenζ

Ein Semisch von 4₈3 Seilen 1~(a»Ghlor-p-cyül©hexylphenyl)-cjclopropan-1-oarbonsäur@»i&d, 50 Ramnteil@n einer lOjtigen wässrigen Satriumhydroxydlösung und 50 Eauüteilen Ithanol wird 5 Stunden auf dem Wasserbad am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit verdünnter Salzsäure leicht angesäuert. Hierbei wird 1-(3-Chlor-4-cyclohe2ylphenyl)-cyclopropan-1-carbonsj8.ure in form von Kristallen vom Schmelzpunkt 194-196⁰C erhalten.

■an	C_	7	H HEMM*	5	N	1	2	Cl MMBMBMtB
69,	11	7	,25	5	,04	1	2	,76
68,	53	,12	,03		,92

Bleaentaranalyse t	D2CIi	14	68	C	H	Cl	73
Berechnet für O^ ^H1 «<			68	,93	6,87	12,	73
Gefunden«	Beispiel		,80	6,94	12,

3 Teile 3-(m-Chlor-p-eyclohexylphenyl)-1—pyrazolin-3-carbonsäureamid in 100 Raumteilen Benzol werden mit einer Niederdruek-Queeksilberlampe 4 Stunden bestrahlt, worauf das Benzol durch Destillation unter vermindertem Druck

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entfernt wird· Der Rückstand wird auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise aufgearbeitet, wobei 1-(m-Chlor-pcyclohexylphenyl)-oyclopropan-1 -carbonsäure von Sohmelc-t Punkt 175-176⁰O erhalten wird. _k

Beispiel 15

Zu 2,0 Teilen 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)eyclopropan-1-carbonsäure in 40 Raumteilen Äthyläther wird langsam unter Rühren eine Lösung von Diazomethan in Äthyläther gegeben, bis die gelbe Farbe des Gemisches nicht mehr schwächer wird· Das erhaltene Gemisih wird zur Entfernung des Lösungs- * mittels unter vermindertem Druck destilliert, wobei der 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)cyclopropan-1-oarbonsäuremethyleeter erhalten wird· Schmelzpunkt 67-68⁰O·

15

Elementaranalyse x	^^1 ^\ - *	69	C	7	H	Cl
Berechnet für C17H21		69	.73	7	.22	12,10
Gefunden:	Beispiel	16	,70		.18	12,14

Zu einem Gemisch von 5,0 Teilen 1-(3-Chlor-4-cyolohexylphenyl)cy±opropan-1-carbonsäure und 1,88 Teilen Hydroxy1- aainhydrochlorid in 75 Raumteilen Pyridin werden langsam 5,75 Teile Dicyclohexyloarbodilmid gegeben, während mit Eis gekühlt wird, worauf das Gemisch über Facht stehen gelassen wird. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat in Eiswasser gegossen» Die Lösung wird mit verdünnter Salzsäure leicht angesäuert und mit Benzol extrahiert. Der Extrakt wird mit verdünnter Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der aο behandelte Extrakt wird zur Entfernung des Benzols unter vermindertem Druck destilliert, wobei 2,3 Seile N-/T-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)cyclopropan-1-carbonyl/hydroxylamin vom Schmelzpunkt 169-171⁰C erhalten werden·

909883Λ1704

--	- 21 -	O	17	■η	H	1	933 985
. Eleaentaranalyset	65,41		6	,86		N Ol
Berechnets	65,51	6	,64		4,76 12,00
Gefunden:	Beispiel				4,92 12,85

Zu 1,0 Teil Ν,Ν-Dimethylaminoäthanol werden unter Kühlung und Rühren 2,8 Teile pulverförmiges 1-(3-Chlor-4-cyolohexylphenyl)eyolopropan-1-carbonsäure und anschließend 20 Raumteile Äthyläther gegeben, worauf 10 Hinuten auf den Wasserbad am Rückfluß erhitzt wird. Sie fällung wirdisoliert und mit Äthyläther gewaschen, wobei das N,N-Dimethylaminoäthanolsalz von 1-(3-Chlor-4-cyclohexylphenyl)oyolopropan-1-carbonsäure erhalten wird.

Schmelzpunkt 98-103⁰O.

Elementaranalyse: 0

15 Berechnet für O₂₀H₃₀OlNO₃: 65,29 Gefunden: 65,34

	H	3	N	mm	Cl
8,	22	3	,81	9,	64
8,	18	,52	10,	17

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Claims (1)

P a t e η t a n s ρ r Ü c h e

1.) Verbindungen der allgemeinen Formel

C-COOH (I),

worin X Wasserstoff oder Halogen, R eine Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatonen und η eine ganze Zahl von 2 bis 5 bedeuten, sowie ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze und durch Umwandlung der Carboxylgruppe erhaltenen Derivate.

2.) Verbindungen nach Anspruch 1, wobei in der allgemeinen Formel R einen Cyclohexyl- oder Ieobutylrest bedeutet.

3.) l-(4-(cyclOhexyl-phenyl)-cyclopropan-l-carbonsäure. ψ 4.) 1-(4-isobutylphenyl)-oyclopropan-l-carbonsäure.

5.) 1-(J-ohlor-^-oyclohexylphenyl)-cyclopropan-l-carbonsäure.

6.) 1-(3-chlor-4-isobutylphenyl)-cyclopropan-l-carbonsäure.

7.) 1- (3~chlor*-4**cyclohexylphenyl) -cyclobutan-l-carbonsäure. 8.) 1- (3-ohlor-4-cyolohexylphenyl) -cyolopent an-1-oarbonsäure.

9.) Verbindungen der allgemeinen Formel, ■■

909883/Ί70Λ

worin X" Halogen und R Alkylreste nit 3 bis 6 Kohlen stoff atoaen bedeuten.

10.) Verbindungen naoh Anspruoh 9# worin R den Cyolohexyl oder Isobutylrest bedeutet·

11.) Verfahren zur Herstellung Von Verbindungen der allge meinen Formel

worin X Wasserstoff oder Halogen» R Alkylreste nit 2 bis 6 Kohlenstoff atomen und η eine ganze Zahl Ton 2 bis bedeuten, sowie ihren pharmazeutisch verträglichen Salzen oder durch Umwandlung der CarbonsKuregruppe erhaltenen Derivaten, dadurch gekennzeichnet, daJ maa Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R₄ X und η die oben genannte Bedeutung haben, .. hydrollsiert und gegebenenfalls in die Salze bzw. Säurederivate überführt.

12.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

R - f \ -C-COOH

909883/1704

BAD ORIGINAL

worin X Wasserstoff oder Halogen, R Alkylreete 3 bis 6 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zaiil von 2 bis 5 bedeuten, sowie iitren pharaazeutiseii verträgliehen Salzen oder Säurederivate, dadurch gekennzeichnet, dafi man
a) Verbindungen der allgemeinen Formel ,

H-

worin R die oben genannte Bedeutung hat mit düngen der allgemeinen Fonsei X⁵^-(CHg)_n-X¹, worin X¹ Halogen ist und η die gleiche Bedeutung wie oben hat, umsetzt, wobei die Verbindung R- ^^ -CHgGH vor oder nach dieser Umsetzung halogeniert wird,

b) ansohlieSend das Eealetlonsprodukt eier allgemeinen Formel

R- f J -C-CM ,

worin. B, X und η die oben genannte Bedeutung haben, hydrolysiert und

o) gegebenenfalls die erhaltene GycloatlkancarboiisMure in die pharmazeutisch verträglichen Salze oder Sätirederivate Überführt.

13.) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

¹ ν

-G-GOOH
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~ 25 -

worin H einem AUcylresfc sät 3 bis 6 Kohlenstoffatomen X Sf«aser«t©ff ©der Halogen bedeuten, sowie der

verträglichen Salze bzw. Säurederivate*

dadarefe gelcerasseietaet* daß man

¥erbimlußigsii ä®v X

H -

allgemeinen Formel

worin H wad X die ©iwsn genannte Bedeutung haben oder S^mrsEtazeutlscsli verträgliche Salze oder durch lisswsndlimg der Cmrfeas^lsr^i^e erhaltene Derivate alt

die erhaitsnen

H -

der allgemeinen

worin R vmu X «lie ©torn genannte Bedeutung haben, einer

unterwirft und

e) gögebesesafRlls die erhaltene CjeloalkancarixinsSüre in ifer© S*l35© oder dnrol! !^Wandlung der Carboxylgruppe

überfuhrt«