DE1815802A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsaeuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von substituierten PhenylessigsaeurenInfo
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Description
(u.,„ " . 4-2737/39*
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Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessig-
s äur en
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren
?jur Herstellung von substituierten Pheny less ig säur en der al Ige-,
meinen Formel I5.
R4
/ V CH2 -■ CO - OH
NH
(D
R3-tx1~R1.
R2
in welcher
R-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogen-
atom bis einschliesslich Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,
R„ und '
Ro" " WassgrsuLif ?., eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom
bis einschliesslicb Atomnuinfacr 35, und
R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeutet,
wobei mindestens eine o-Stellung von einem der Substituenters
?>., R^ oder Pv^. besetzt wird und derselbe nicht
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•AS
Wasserstoff bedeutet,
und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen. Die substituierten Pheny!essigsauren der allgemeinen Formel I und
ihre Salze besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, ixas-be sondere a^tiphlogistische (antiinf lammatorische) , anaigetische
und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral, rektal oder, besonders in Form
wässriger Lösungen ihrer Salze, auch parenteral,·· insbesondere intramuskulär zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen
und andern entzündlichen Krankheiten verwendet werden. Ausserdem besitzen diese Substanzen die Fähigkeit, UV-Strahlen bei
290-300 mu zu absorbieren und sind daher als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, z.B. in Sonnenschutzcremen geeignet, weil
pie die schädlichen, rötenden Strahlen absorbieren, während sie
die erwünschten bräunenden, über 315 mu durchlassen.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den ent
sprechenden, weiter unter genannten Ausgangsstoffen sind R-, bis
R, unabhängig voneinander niedere Alkylgruppen beispielsweise Methyl- oder Aethylgruppen. Ein Teil der genannten Symbole kann
z.B. auch n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek. Butyl- oder tert,
Butylgruppen bedeuten. Niedere Alkoxygruppen oder Halogenatcme R1 bis R, sind z.B. Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-,
n-Butoxy- oder Isobutoxygruppen, bzw. Chlor-, Fluor- oder Bromatome
.
Die Pheny!essigsauren der allgemeinen Formel I und ihre
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Salze werden erfindungsgemäss in technisch; vorteilhafter Weise
aus leicht zugänglichen Ausgangsstoffen hergestellt, indem man ein ringsubstituiertes Diphenylainin der allgemeinen Formel II,
(II)
in welcher R,, R„, R~ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, mit Oxalylchlorid zu ringsubstituierten N-Aryloxanilsäurechloriden
der allgemeinen Formel III
(III)
in welcher R,, R~, R~ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, umsetzt, und dieselben in Gegenwart von Friedel Crafts-Konderisationsmitteln, wie Aluminiumchlorid, bei Zimmertemperatur
unter Ringschluss in die substituierten Indol-2,3-
dione (Isatin) der allgemeinen Formel IV
(IV)
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in welcher R,, R„, R~ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, Überführt, gegebenenfalls umkristallisiert und entweder direkt durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbaziden und
alkalische Spaltung nach Wolff-Kishner die entsprechenden substituierten
Phenylessigsäuren der allgemeinen Formel· I herstellt,
oder erst durch alkalische Hydrolyse die substituierten Glyoxylsäuren
oder deren Natriumsalze der allgemeinen Formel V,
CO-CO-OR
(V)
in welcher
R Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normal ·-
äquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, und R, , R„, R,, und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben,
herstellt und durch anschliessende Umsetzung mit Hydrazin oder
Semicarbaziden sowie einem Alkalihydroxyd oder Alkalimetallalkoholat
nach Wolff-Kishner die substituierten Phenylessigsäuren
der allgemeinen Formel I erhält.
Es ist bekannt, dass auch substituierte 1-Aryl-2-indolinone
zu den entsprechenden substituierten o-Anilinophenylessigsäuren
hydrolysiert werden können. Die Herstellung der substituierten l-Aryl-2-indolinone erfolgt z.B. analog der
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des bekannten 1-Phenyl-2-indolinons aus den substituierten Diphenylamlnen
durch Chloracetylierung zu substituierten 2-Chlor-N-phenyl-acetaniliden
und anschliessende Ringschlussreaktion, welche jedoch nur bei relativ hohen Temperaturen in einer Aluminiumchloride
chmel ze um 16O0C und nur durch mehrstündiges Erhitzen
zu erreichen ist.
Da bei diesen Reaktionsbedingungen AlkyWanderungen
stattfinden können, entstehen zusätzliche Aufarbeitungsprobleme. Eine zweite unerwünschte Folgeerscheinung dieser Reaktionsbedingungen
ist die Spaltung von Alkoxygruppen. Demgegenüber wurde nun gefunden, dass man bei der Durchführung des erfindungsgemässen
Verfahrens in technisch einfacher Weise, bei schonenden Reaktionsbedingungen und mit hoher Ausbeute unter Vermeidung unerwünschter
Neben- und Nachreaktionen (z.B. Nachalkylierung von gespaltenen Alkoxygruppen) die substituierten Phenylessigsauren
gemäss der allgemeinen Formel I erhalten kann.
Ein weiterer Vorteil des Verfahrens besteht in der aussergewöhnlich glatt und schon bei Raumtemperatur fast vollständig
(95% d. Th., siehe Beispiel Ib) verlaufenden Ringschlussreaktion,
bei welcher man die substituierten N-Phenyloxaniloy!chloride
in die entsprechend substituierten Indol-2,3-dione (Isatine) der allgemeinen Formel IV,
(IV)
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in welcher R., R R und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, überführt, dieselben umkristallisiert und mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat
bei erhöhter Temperatur, entsprechend der Reduktionsmethode von Wolff-Kishner, umsetzt und gewünschtenfalls das zunächst
erhaltene Alkalisalz einer substituierten Phenylessigsäure
der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.
Zunächst setzt man das substituierte Indol-2,3-dion entweder mit Hydrazin - das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden
kann - oder mit Semicarbazid zum entsprechenden 3-(Hydrazon) bzw'.
3-(Semicarbazon) um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetallalkoholat, oder man bringt alle
drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammen.
Die Temperatur für die Einwirkung von Alkalihydroxid bzw. Alkalimetallalkoholat - liegt beispielsweise bei 100-220°,
vorzugsweise um 140-200°. Die gegebenenfalls vorangehende Bildung des Hydrazone kann bei wesentlich niedrigem Temperaturen, d.h.
schon bei Raumtemperatur, oder ebenfalls bei höhern Temperaturen durchgeführt werden, wobei man gegebenenfalls das bei der Verwendung
von Hydrazinhydrat eingeführte und das bei der Reaktion
freigesetzte Wasser abdestilliert. Als Reaktionsmedium dient z.B. ein höhersiedendes organisches Lösungsmittel, z.B. Aethylenglykol
oder Mono- und Diäther desselben, wie Diäthylenglykol, Diäthylenglykolmonomethyläther oder Triä'thylenglykol, ferner höher-
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siedende Alkohole, wie Benzylalkohol, Octylakohol oder Nitrilo-.triäthanol,
oder gegebenenfalls auch ein niederes Alkanol, sofern die Reaktion im geschlossenen Gefäss durchgeführt wird. Man
kann aber auch das anfänglich als Reaktionsmedium eingesetzte niedere Alkanol, z.B. Aethanol oder Butanol, zusammen mit Überschüssigem
Hydrazin und freigesetztem Wasser im Laufe der Reaktion abdestillieren, bis das allmählich erstarrende Reaktionsgemische
Temperaturen zwischen 150° und 200° erreicht. Als Alkalihydroxide werden insbesondere Kalium- oder Natriumhydroxid
verwendet, während die Alkalimetallalkoholate, z.B. Natriumalkoholate,
sich entweder von niedern Alkanolen oder auch von den als Reaktionsmedia verwendeten höher siedenden Hydroxyverbindungen
ableiten k^^an.
Aus den zunächst anfallenden Alkalisalzen von substituierten
Phenylessigsauren der allgemeinen Formel I werden gewllnschtenfalls
die Säuren in üblicher Weise mittels stärkeren Säuren, z.B. Salzsäure, freigesetzt. Die erhaltenen Säuren werden
gewünschtenfalls * iederum in Salze übergeführt, vorzugsweise in
solche mit pharmazeutiscli unbedenklichen anorganischen und organischen Basen. Als Beispiele solcher Salze seien die Natrium-,
Kalium-, Lithium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze, sowie Salze mit Aethylamin, Triethylamin, 2-Aminoäthanol, 2,2-Iminodiäthanol,
2-Dimethylaniino-äthanol, 2-Diäthylamino-äthanol,
Aethylendiamin, Benzylamin, p-Aminobenzoesäure-2-diäthylaminoäthylester,
Pyrrolidin, Piperidin, Morpholine 1-Aethyl-piperidin
oder 2-Piperidino-ethanol genannt. Salze, die in einem bestimmten
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Medium, z.B. in Wasser oder in wässrigen niederen Alkanolen, wesentlich schwerer löslich sind als die Alkalisalze, lassen sich
auch direkt aus den letzteren durch doppelte Umsetzung herstellen.
Bei der Ueberftihruhg der ringsubstituierten Indol-2,3-dione
(Isatine) in die entsprechenden Phenylessigsäuren kann das
Verfahren wahlweise über eine zusätzliche Zwischenstufe, nämlich die Herstellung der ringsubstituierten (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäure,
ausgeführt werden: Das ringsubstituierte Isatin der allgemeinen Formel IV wird zunächst nur der Hydrolyse unterworfen
und die erhaltene ringsubstituierte (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäure oder deren Salz der allgemeinen Formel V,
CO-CO- OR
■ (V)
in welcher
R Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normal-
äquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet, und R^, R2» Rg und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, wird nach der Methode von Wolff-Kishner durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder
Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temeratur reduziert und gewUnschtenfalls
das zunächst erhaltene Alkalisalz einer
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substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen
oder organischen Base überführt.
Bei der Ausführung der Reduktion setzt man entweder zunächst die substituierte (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäure der allgemeinen
Formel V oder ein Salz derselben mit Hydrazin'- das auch in Form des Hydrats eingesetzt werden kann - oder mit Semicarbazid
zum entsprechenden Hydrazon bzw. Semicarbazon um und zersetzt dieses Zwischenprodukt mit einem Alkalihydroxid oder
Alkalimetallalkoholat, oder man bringt alle drei Reaktionskomponenten gleichzeitig zusammen und verfährt in der gleichen
Weise wie bei der Reduktion der substituierten Indol-2,3-dione. Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des
^rfindungsgemässen Verfahrens sowie die Herstellung von bisher
nicht bekannten Zwischenprodukten näher erläutern, jedoch dem Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen
-sind in Celsiusgraden angegeben.
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a) N-Phenyl-2',6'-xylyl-oxaniloylchlorid
Zu einer Lösung aus 101 g N-Phenyl -2,6"-xylidin in 650. ml.
wasserfreiem Benzol lasst man bei 5° langsam 162 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur
und 1/2 .Stunde bei 50° gerührt, wobei die Suspension in Lösung geht. Man kühlt die Reaktionslösung ab und dampft sie
unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40° zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die
Lösung unter 11 Torr wiederum zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Benzol-Petroläther. Das N-Phenyl-21,6'-xylyl-oxaniloylchlorid
schmilzt bei 78-80°. Die Ausbeute beträgt 87% der Theorie.
Analog werden hergestellt:
Man erhält 110 g N-Phenyl-6'-chlor-3'-trifluormethyloxaniloylchlorid
(OeI) ausgehend von 81 g N-Phenyl~6-chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidin,
Kp. 85-88°/0,001 Torr.
Man erhält 65 g N-Phenyl-o'-chLor^'-methyl-oxaniloylchlorid
(OeI) ausgehend von 57 g N-Phenyl-6-chlor-o-toluidin,
Kp. 88°/0,05 Torr.
Man erhält 62 g N-Phenyl-2',6'-dichlor-oxaniloylchlorid,
Smp. 107-109° (aus Aether-Petroläther), ausgehend von 50 g
2,6-Dichlor-diphenylamin, Kp. lll°/0,003 Torr.
Man erhält 42 g N-Phenyl-2',6'dichlor-3'methyl-oxaniloylchlorid,
Smp. 102-103° (aus Aether-Petroläther), ausgehend von 34 g N-Phenyl-2,6-dichlor-m-toluidin, Smp. 76-79°.
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Man erhält 82 g N-Phenyl-6'-methoxy-3"-methyl-oxaniloylchlorid
(OeI), ausgehend von 76 g N-Phenyl-6-methoxy-m-toluidin,
Kp. 122°/0,00ί Torr.
Man erhält 34 g N- (p-Tolyl)-2*,6!-dimethyl-oxaniloylchlorid
(OeI), ausgehend von 22 g N-(p-Tolyl)-2,6-xylidin,
Kp. 115-120°/0,001 Torr.
Die Ausgangsstoffe für Beispiel la) werden wie folgt hergestellt:
a,) N-(2,6-XyIyI)-anthranilsäure
a,) N-(2,6-XyIyI)-anthranilsäure
Ein Gemisch aus 525 g o-Chlorbenzoesäure und 195 g 85%igem Kaliumhydrostyd in 1500 ml n-Pentanol wird unter Rühren
auf 160° erhitzte Innerhalb 30 Minuten werden ca. 400 ml
n-Pentanol abdestll. " '"**, Dann setzt man 1000 g 2,6-Xylidin
und 12,5 g Kupferpulver su und kocht die Mischung 15 Stunden unter RUckfuss. Hierauf kühlt man ab, glesst die Mischung in
eine Lösung aus 180 g Natriumcarbonat in 600 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige
2,6-Xylidin abdestllliert ist, filtriert man den wässrigen Rückstand
über Hyflo und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an.
Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Aethanol-Wasser kristallisiert. Man erhält 460 g N-(2,6-xylyl) anthranilsäure
vom Smp. 205-208°. Die Ausbeute beträgt 57%.
Analog werden hergestellt:
Man erhält 180 g N-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthranilsäure,
Smp 183-185° (aus Aethanol), ausgehend von 450 g ο-Chlorbenzoesäure.
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Man erhält 376 g N-(6-Chlor-ο-tolyl)-anthranilsäure,
Smp. 216-217° (aus Aethanol), ausgehend von 5SO g o-Chlorbenzoesäure.
Man erhält 310 g N-(2,6-Dichlor-phenyl)-anthranilsäure,
Smp 212-213° (aus Aethanol), ausgehend von 960 g O-Chlorbenzoesäure.
Man erhält 93 g N-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-anthranilsäure,
Smp. 247-249° (aus Aethanol), ausgehend von 168 g o-Chlorbenzoesäure.
Man erhält 140 g N-(6-Methoxy-m-tolyl)-anthranilsäure, · Smp. 141-142° (aus Aether-Petroläther), ausgehend von 168 g
o-Chlorbenzoesäure.
Man erhält 65 g N-(2,6-xylyl)-5-methyl-anthranilsäure,
Smp. 220-225° (aus Aethanol), ausgehend von 110 g o-Chlorbenzcesäure.
a2) N-Phenyl-2,6-xylidin
a2) N-Phenyl-2,6-xylidin
370 g N-(2,6-xyIyI)-anthranilsäure werden 2 1/2 Stunden
auf 280° erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 1500 ml Aether gelöst. Die Aetherlösung wird zweimal mit 300 ml 2-n.
Natriumcarbonatlb'sung und 300 ml Wasser gewaschen. Dann trennt man die Aetherlösung ab, trocknet sie Über Natriumsulfat und
engt sie unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-2,6-xylidin als gelbes OeI
erhalten wird, Kp. 125°/0,01 Torr. Das Destillat wird aus Petroläther kristallisiert. Man erhält 230 g N-Phenyl-2,6-xylidin,
Smp. 52-54°.
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Analog werden hergestellt;
Man erhält 57 g 6 -Chlor -α, a „a -tr if luor -N -phenyl -m=
toluidin, Kp. 85-88°/O3001 Torr, ausgehend von 100 g N-(6-Chloret,
a,a-trif luor-m-tolyl)-anthranilsäure, Smp. 183-185°.
Man erhält 125 g N-Phenyl-6-chlor-o-toluidin,
Kp. 88°/0,05 Torr ausgehend von 180 g N-(6-chlor-o-tolyl)-anthranilsäure,
Smp. 216-217°.
Man erhält 97 g 2,6-Dichlor-diphenylamin, Kp. lll°/0,003
Torr, ausgehend von 141 g N~(2,6-Dichlor-phenyl)-anthranilsäure,
Smp. 212-213°.
Man erhält 55 g N-Phenyl-2,6-dichlor-m-toluidin,
Smp. 76-79° (aus Petroläther), ausgehend von 70 g N-(2,6-Dichlorm-tolyl)-anthranilsäure,
Smp 247-249°.
Man erhält 120 g N-Phenyl-6-methoxy-m-tolinidin,
Kp. 122°/0,001 Torr, ausgehend von 145 g N-(6-Methoxy-m-tolyl)-anthranilsäure,
Smp. 141-142°.
Man erhält 67 g N-(p-Tolyl)-2,6-xylidin, Kp. 115-120°/
0,001 Torr, ausgehend von 82 g N-(2,6-xyIyI)-5-methyl-anthranilsäure,
Smp. 195-200°.
b) 1-(2,6-XyIyI)-indol-2,3-dion
Zu einer Lösung aus 124 g N-Phenyl.-2 ' ,6' -dimethyloxaniloyl-chlorid
in 900 ml Tetrachloräwhcin setzt man portionenweise
58,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu. Die Mischung wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf
giesst man sie auf eine Mischung aus 1000 g Eis und 200 ml 2-n. Salzsäure. Man setzt 500 ml Chloroform zu und schüttelt
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gut durch. Die TetrachlorMthan-Chloroformlösung wird abgetrennt,
mit 300 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und anschliessend mit 300 ml Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und unter
0,1 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aether-Petroläther kristallisiert, Das 1-(2,6-XyIyI)-indol-2,3-dion
schmilzt bei 157-159°. Die Ausbeute beträgt 95% der Theorie.
Analog werden hergestellt:
Man erhält 76,5 g l-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m~tolyl) indol-2,3-dion,
Smp. 134-136°(aus Aether), ausgehend von 110,0 g N -Phenyl -6' -chlor -3f-trif luormethyl-oxaniloyl-chlorid (OeI) .
Man erhält 48,7 g 1-(6-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion,
Smp. 163-165° (aus Aether), ausgehend von 65,0 g N-Phenyl-6'-chlor-2'-methyl-oxaniloylchlorid
(OeI).
Man erhält 42,3 g l-(2,6-Dichlorphenyl)-indol-2,3-dion,
Smp. 175-176° (aus Aethanol), ausgehend von 85,0 g N-Phenyl-2',6'-dichlor-oxaniloylchlorid,
Smp. 107-109°.
Man erhält 38,8 g l-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-indol-2,3-dion,
Smp. 162-165° (aus Aethanol), ausgehend von 57,0 g N-Phenyl-2',6'-dichlor-3'-methyl-oxaniloylchlorid, Smp. 102-103°.
Man erhält 16,2 g l-(6-Methoxy-m-tolyl)-indol-2,3-dion,
Smp. 168-169° (aus Aethylacetat) , atisgehend von 31,0 g N-Phenyl«
6'-methoxy-3'-methyl-oxaniloyl-chlorid (OeI).
Man erhält 18,0 g 1-(2,6-XyIyI)-5-methyl-indol-2,3-dion,
Smp. 158° (aus Aether), ausgehend von 34,0 g N-(p-Tolyl)-21,6'-■
dimethyl-oxaniloylchlorid (OeI);
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c) [ο-(236-Χγϋάιηο) -phenyl] -essigsaure
Zu einer Lösung von 3 g 1-(2,6-XyIyI)-indol-2,3-dion in
20 ml Diäthylenglykol-monomethylather setzt man 1,56 g Hydrazinhydrat
zu. Dabei erwärmt sich die Lösung. Nach 15 Minuten setzt man 1,34 g pulverisiertes Kaiiumhydroxid zu. Die Lösung wird im
Oelbad langsam auf 150° erwärmt und dann eine Stunde bei dieser Temperatur erhitzt= Dann kühlt man die Lösung ab und giesst sie
auf Eis» Die entstandene Mischung säuert man mit konz. Salzsäure an und extrahiert sie mit Aethe"r. Die Aether lösung ,wird abgetrennt
und zweimal mit 2~n0 Natriumcarbonatlösung extrahiert.
Die Natriumcarbonatlösungen werden vereinigt und mit 2-n. Salzsäure
angesäuerte Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert.
Die Aethe,.lösung wird mit Wasser gewaschen, Über
Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Aether-Petroläther.
Die lo-(2,6-Xylidino)-phetiyl]-essigsäure schmilzt bei 120-127° unter Zersetzung„
Analog werden hergestellt:
Man erhält 655 g l6-(2,6--Xylidino) -m-tolyl] -essigsäure,
Smp» 88=89° (aus Aethylacetat-Petroläther), ausgehend von 9,2 g
1-(2,6-XyIyI)=5-methyl-indol-2,3-dion, Smp. 158°.
Man erhält 12,0 g [ο-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure«,
Smp, 156-158° (aus Aether-Petröläther), ausgehend
von 2O55 g l-(2s6-Dichlorphenyl)-indol-2,3-dion, Smp. 175-176°.
Man erhält 2,5 g [o-(6-Methoxy-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 98-99° (aus Aether-Petröläther), ausgehend von
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5,4 g l-(6-Methoxy-m-tolyl)-indol-2,3-dion, Smp. 168-169°.
a) [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-glyoxylsäure
Eine Lösung von 7,3 g 1-(2,6-XyIyI)-indol-2,3-dion,
15 ml 2-n. Natronlauge und 100 ml Aethanol wird während 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird die Lösung abgekühlt
und unter 11 Torr bei 40° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 200 ml Wasser. Die wässrige.Lösung wird mit
Aether extrahiert, abgetrennt und durch Zugabe von 2-n. Salz- · säure angesäuert. Die ausgeschiedenen gelben Kristalle werden
in Aether gelöst. Die Aetherlösung wird abgetrennt, mit Wasser extrahiert, Über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei
40° eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether Petroläther. Die [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-glyoxylsäure schmilzt
bei 135-137°.
b) [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure
Zu einer Lösung von 1,5 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-glyoxylsäure
in 10 ml abs. Aethanol setzt man 2,25 g Hydrazinhydrat zu. Nachdem sich die Lösung wieder auf Raumtemperatur
abgekühlt hat, setzt man eine Lösung von 2,25 g Natrium in 55 ml abs. Aethanol zu. Die Mischung wird langsam auf 200° erhitzt,
wobei Aethanol, Wasser und Hydrazin abdampfen und ein kristalliner Rückstand verbleibt, der noch 15 Minuten bei 200°
belassen wird. Dann kühlt man ab und löst den Rückstand in 20 ml Wasser, filtriert die Lösung durch Hyflo und stellt sie mit
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2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene OeI wird in Aether gelöst.
Man wäscht die Aetherlösung mit 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trennt die wässrig-alkalische Lösung ab und
stellt sie mit 2-n. Salzsäure sauer. Das ausgeschiedene OeI wird mit Aether extrahiert. Die Aetherlösung wird mit Wasser gewaschen,
Über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus
Aether-Petroläther. Die [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 120-127° unter Zersetzung.
Analog werden hergestellt:
Man erhält 42 g [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 147-149° (aus Aether-Petroläther), ausgehend
von—?'g [ο-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure,
Smp. 153-158°.
a) Natriumsalz der [o-(6-Chlor-a,a,a-trifluor-m toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure
Eine Lösung von 32,5 g l-(6~Chlor-a,a,a-trifluor-mtolyl)-indol-2,3-dion
in 100 ml Aethanol und 100 ml 1-n.Natronlauge wird eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Dann kühlt man
die Lösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei 50° zur Trockene ein. Zum Rückstand setzt man zweimal je 50 ml abs. Benzol zu
und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40° zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [ο-(6-Chlor-α,α,a-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure
erhält.
909828/170A
Das Natriumsalz der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure
wird ganz analog erhalten.
b) [o-(6-Chlor-a ,α ,α-trif luor-m-toluidino) -phenyl ] - essigsäure
Zu einer Lösung von 36,6 g Natriumsalz der [o-(6-Chlor α,α,α-trifluor-tn-toiuidino)
-phenyl] -glyoxylsäure in 200 ml abs. Aethanol setzt man 37 g Hydrazinhydrat zu. Man erwärmt die
Lösung 15 Minuten auf 40° und fügt dann eine Lösung von 36,5 g · Natrium in 1500 ml abs. Aethanol zu. Man erhitzt die Lösung auf
dem siedenden Wasserbad und destilliert dabei ca. 1000 ml Aethanol ab. Hierauf erhitzt man den Rückstand im Oelbad bei
einer Badtemperatur von 170°, wobei das restliche Aethanol sowie Wasser und Hydrazin abdampfen. Den kristallisierten Rlick-.stand
löst man in 2000 ml Wasser. Die wässrige Lösung wird mit Aether extrahiert, abgetrennt und durch eine Schicht Hyflo
filtriert. Dann säuert man die wässrige Lösung durch Zugabe von 2-n. Salzsäure an. Das ausgefallene OeI extrahiert man mit
Aether. Die Aetherphase wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat
getrocknet und unter 11 Torr bei 40° eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Aether-Petroläther. Die
[o-(6-Chlor-α,α,α-trifluor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure
schmilzt bei 94-96°.
Analog werden hergestellt:
Man erhält 8,5 g [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure,
Smp. 140-147° (aus Aether), ausgehend von 14,2 g
909828/ 1704
[o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure-Natriumsalz.
Man erhält 11,0 g [o-(2,6-Dichlor-phenyl) -5-chlorphenyl!-essigsäure,
Smp. 181-183° (aus Methanol), ausgehend von 18,5 g [o-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-glyoxyIsäure·
Natriumsalz.
909828/ 1704
[ο-(2,6-Xylidino) -m-tolyl] -essigsäure-Na-salz
26,9 g [o-(2,6-Xylidino)-m-tolyl]-essigsäure (siehe Beispiel 2) werden in 100 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung
wird unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50° zur Trockene eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 40 ml abs. Benzol,
dampft nochmals zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Dioxan. Das Natriumsalz der [o-(2,6-Xylidino)-m-tolyl]-
essigsäure schmilzt bei 341-343°.
Analog werden hergestellt:
Man erhält [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-K-salz,
Smp. 287-295°, unter Zersetzung (aus Aethanol-Aether).
Man erhält [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz,
Smp. 281-283° (aus Aethanol-Wasser).
Man erhält [o-(2,6-Dichlor-m-tοluidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz,
Smp. 287-289° (aus Wasser.).
Man erhält [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-salz,
Smp. 298-305° (aus Aethylacetat).
Man erhält [ο-(2,6-Dichlor-phenyl)-5-chlor-phenyl]-essigsäure-Na-salz,
Smp. 295° zers. (aus Wasser).
909828/1704
1 Q 1 K Q (Πι *>
21 - S 6 S 5 ρ U1 <£.
2,6-Dichlor-4"-chlor-diphenylamin
Das 2,6-Dichlor-4'-chlor-diphenylamin, das als Ausgangsstoff
für die unter Beispiel 3 analog hergestellte [ο-(2,β-[ο-(2,β-Dichlorphenyl)5-chlor-phenyl]-essigsäure
dient, wird wie folgt hergestellt:
220 g 2,6 Dichlor-acetanilid werden in 1000 ml 4-Brom-chlorbenzol
gelöst. Man setzt 100 g geglühtes Kaliumcarbonat und 10 g Kupferpulver zu. Hierauf erhitzt man die Mischung während
4.Tagen am Rückfluss, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und
unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 2500 ml Aether. Man filtriert die
Aetherlb'sung durch Hyflo und engt unter 11 Torr zur Trockene ein. Dann löst man den Rückstand in 1400 ml 10%iger äthanolischer
Kaliumhydroxydlösung und erhitzt die Lösung während 16 Stunden am Rückfluss. Hierauf engt man die Lösung unter 11 Torr bei 50°
zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 150 ml Wasser und extrahiert mit 1500 ml Aethylacetat. Die Aethylacetatlösung
wird abgetrennt, mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand destilliert
man am Hochvakuum. Das 2,6-Dichlor-4'-chlor-diphenylamin siedet
bei 121°/0,01 Torr. Die Ausbeute beträgt 45% (bezogen auf 2,6-Dichlor-acetanilid).
909828/ 1704
Analog wird hergestellt:
Man erhält 13 g N-(p-Anisyl)-2,6-dichlor-p-anisidin,
Smp. 127-129° (aus Aethanol) ausgehend von 27 g N-Acetyl-2,6-dichlor-p-anis
idin.
909828/1704
Claims (1)
- Patentansprüche(^ Verfahren zur Herstellung von substituierten Phenylessigsauren der allgemeinen Formel I,- CO - OH(Din welcherR-. eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis einschliesslich Atomnummer 35 oder die Trifluormethylgruppe,R« undRo Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Halogenatom bis einschliesslich Atomnummer 35, und ^R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe, ein Halogenatom bis einschliesslich Atomnummer 35 bedeutet, wobei mindestens eine ο-Stellung von einem der Substituenten R,, R„ oder R3 besetzt wird und derselbe nicht Wasserstoff bedeutet,und ihren Salzen mit anorganischen und organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ringsubstituiertes Diphenylamin der909828/1704ORJGlNAL INSFECTiDallgemeinen Formel II,(H)in welcher Rj, R2, R3 und Ra die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Oxalylchlorid in einem geeigneten Lösungsmittel zu den ringsubstituierten N-Aryl-oxanilsäurechloriden der allgemeinen Formel III(III)in welcher R,, R„, R~ und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, dieselben in Gegenwart von Friedel-Crafts -Kondensationsmitteln bei Zimmertemperatur unter Ringschluss in die substituierten Indol-2,3-dione der allgemeinen Formel IV,(IV)in welcher R,, R2, R3 und R, die unter Formel 1 angegebene909828/1704Bedeutung haben, überfuhrt, gegebenenfalls umkristallisiert, mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder Alkalimetal!alkoholat bei erhöhter Temperatur, entsprechend der Reduktionsmethode von Wolff-Kishner, umsetzt, und gewünschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz einer substituierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I in die freie 'Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen oder organischen Base überführt.2» Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 1 erhaltene Indol-2,3-dion durch Hydrolyse in die entsprechende (o-Anilinophenyl)-glyoxylsäure oder deren Salze der allgemeinen Formel V,CO-CO- OR(V)in welcherR Wasserstoff, ein einwertiges Kation oder das Normaläquivalent eines mehrwertigen Kations bedeutet,
und R-j , R<7, Ro und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, nach der Methode von Wolff-Kishner durch Umsetzung mit Hydrazin oder Semicarbazid und mit einem Alkalihydroxid oder909828/1704Alkalimetallalkoholat bei erhöhter Temperatur reduziert, und ge· wlinschtenfalls das zunächst erhaltene Alkalisalz einer subs ti»
tuierten Phenylessigsäure der allgemeinen Formel I in die freie Säure oder in ein anderes Salz mit einer anorganischen od organischen Base Überführt.ES/gr/19.11.1968909828/1704
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Cited By (9)
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---|---|---|---|---|
US4166128A (en) * | 1977-06-23 | 1979-08-28 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted phenylglycolic acid and its pharmaceutically acceptable esters and salts, and processes for preparing the same |
FR2499980A1 (fr) * | 1981-02-16 | 1982-08-20 | Ciba Geigy Ag | Le (o-(2,6-dichloranilino))-phenylacetate de n-methyl-d-glucammonium, son obtention et les preparations pharmaceutiques le contenant |
FR2500751A1 (fr) * | 1981-02-24 | 1982-09-03 | Ciba Geigy Ag | Compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires topiques a base de sels d'acides carboxyliques, nouveaux sels d'acides carboxyliques et leur preparation |
EP0122219A2 (de) * | 1983-01-12 | 1984-10-17 | Ciba-Geigy Ag | Resinat einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate |
US5403958A (en) * | 1990-09-04 | 1995-04-04 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Electrophotographic member |
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Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4166128A (en) * | 1977-06-23 | 1979-08-28 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Substituted phenylglycolic acid and its pharmaceutically acceptable esters and salts, and processes for preparing the same |
FR2499980A1 (fr) * | 1981-02-16 | 1982-08-20 | Ciba Geigy Ag | Le (o-(2,6-dichloranilino))-phenylacetate de n-methyl-d-glucammonium, son obtention et les preparations pharmaceutiques le contenant |
WO1982002889A1 (en) * | 1981-02-16 | 1982-09-02 | Geigy Ag Ciba | Ammonium salts of a substituted carbonic acid,preparation method thereof,utilization and medicinal preparations containing them |
FR2500751A1 (fr) * | 1981-02-24 | 1982-09-03 | Ciba Geigy Ag | Compositions pharmaceutiques anti-inflammatoires topiques a base de sels d'acides carboxyliques, nouveaux sels d'acides carboxyliques et leur preparation |
EP0122219A2 (de) * | 1983-01-12 | 1984-10-17 | Ciba-Geigy Ag | Resinat einer substituierten Carbonsäure, Verfahren zu seiner Herstellung, seine Verwendung und dieses enthaltende pharmazeutische Präparate |
EP0122219A3 (en) * | 1983-01-12 | 1985-05-08 | Ciba-Geigy Ag | Substituted carboxylic-acid resins, process for their manafacture, use thereof and pharmaceutical compositions containing these resins |
AT391467B (de) * | 1983-01-12 | 1990-10-10 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung eines beladenen ionenaustauscherharzes sowie die herstellung pharmazeutischer praeparate hiemit |
US5403958A (en) * | 1990-09-04 | 1995-04-04 | Hitachi Chemical Co., Ltd. | Electrophotographic member |
WO2006058592A1 (en) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Merck Patent Gmbh | Novel specific caspase-10 inhibitors |
EP2756843A2 (de) | 2006-07-25 | 2014-07-23 | Techfields Biochem Co. Ltd | Positiv geladene, wasserlösliche Prodrugs von Diclofenac mit sehr schneller Hautpenetrationsrate |
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