DE1933523C

DE1933523C - 3-Benzal-thiochroman-4-on-l-oxide

Info

Publication number: DE1933523C
Authority: DE
Inventors: Motohiro Kanagawa; Ito Teiichiro Tokio; Koeda Takemi; Shibata Uichi; Kanagawa; Nishio (Japan)
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Publication date: 1972-05-31

Description

Gegenstand der Erfindung sind 3-Benzal-thiochroman-4-on-loxide der allgemeinen Formel

V=CH

-Ο-

dienenden 3-Benzal-thiochromane können durch Kondensation eines Thiochromans der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine CH₃-Gruppe bedeutet, sowie 3-Benzal-thiochroman-4-on-l-oxide der allgemeinen Formel

in der R' ein Chlor- oder Bromatom oder eine CHj- oder NC-Gruppe darstellt.

Von diesen erfindungsgemäßen Verbindungen haben sich insbesondere 3-Benzal-6-chlorthiochroman-4-on-1-oxid. 3-(p-Methylbenzal)-thiochroman-4-on-l-oxid, 3 - (o - Chlorbenzal) - thiochroman - 4 - on - 1 - oxid, 3-(m-Chlorbenzal)-thiochroman-4-on-1 -oxid und 3 - (p - Chlorbenzal) - thiochroman - 4 - on -1 - oxid als wirkungsvoll zur Hemmung von Ödemen herausgesteht. Außerdem sind diese Verbindungen außerordentlich wertvolle Antiphlogistica.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können durch Oxydation entsprechender 3-Benzal-thiochrornanc hergestellt werden.

Dabei werden die als Ausgangsstoffe angewandten 3-Benzal-thiochroman-derivate vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Essigsäure. Ameisensäure oder Aceton gelöst oder in Suspension gebracht. Die Oxydation wird vorzugsweise mit Hilfe von Wasserstoffperoxid oder mit Hilfe von Perbcnzocsäurc oder m-Chlorperbcnzoesäure durchgeführt. Man arbeitet bei Temperaturen bis zu 35"¹C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperatur. Der dabei angewandte Druck ist nicht kritisch. Vorzugsweise führt man die Oxydation derart durch, daß eine lösung oder Suspension des Ausgangsstoff in wäßriger Essigsäure bei Raumtemperatur mehrere Stunden unter Umrühren gemischt und so zur Reaktion gebracht wird. Nach Beendigung der Umsetzung wird das erzeugte 3-Bcnzal-thiochrc>maii-4-on aus dem Reaktionsgemisch, vorzugsweise durch Zusatz von Wasser, abgeschieden, das dann abgefiltert, mit einem Lösungsmittel, insbesondere Essigsaure gewaschen und inischlicHcnd getrocknet wird. Das so erhaltene Chromanon kann durch Umkristallisieren •us gegebenenfalls Wasser enthaltendem Äthanol •der wäßriger Essigsäure gereinigt werden.

Die als Ausgangsstoffe benötigten 3-Benzal-thio-•hromatie lassen sich durch die allgemeine Formel

darstellen, wobei R bzw. R' die gleiche Bedeutung Ilaben wie bereits definiert. Diese als Ausgangsstoffe

in der R die bereits erwähnte Bedeutung hat, mit einem Überschuß eines Benzaldehyds der allgemeinen Formel

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CHO

in der R' ebenfalls die schon erwähnte Bedeutung hat, in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Chlorwasserstoff hergestellt werden. Diese Kondensationsreaktion kann gewöhnlich ohne Mitverwendung eines Lösungsmittels für die Reaktionsteilnehmer durchgeführt werden; gegebenenfalls kann jedoch ein Lösungsmittel, z. B. Benzol, benutzt werden. Der Benzaldehyd kann vorzugsweise, bezogen auf das äquimolare Verhältnis, in schwachem Überschuß gegenüber dem Thiochromanon verwendet werden.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Einer Suspension von 2,5 g 3-Benzal-thiochromanon (Schmelzpunkt bei 106⁰C) in 30 ml Essigsäure wurden unter Rühren bei Raumtemperatur langsam 1,5 ml einer 30%igen wäßrigen Wasserstoffperoxidlösung zugesetzt. Bei weitcrem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle des 3-Benzal-thiochromanons allmählich gelöst und die Reaktionslösung langsam klar. Nach 5 Stunden war die Umsetzung beendet. Anschließend wurden dem Reaktionsgemisch 30 ml Wasser zugesetzt und das Gemisch in Bewegung gehalten, um 3-Benzal-thiochroman-4-on-1-oxid in Form von Kristallen abzuscheiden, welche abfiltriert, mit einem Gemisch aus Essigsäure und Wasser (1:1) gewaschen und getrocknet wurden. 1.7 g des so erhaltenen Endprodukts wurden aus einem Äthanol-Wasyr-Gcmisch (1:1) umkristallisiert, wobei farblose Kristallnadeln mit eiviom Schmelzpunkt von 99 C erhalten wurden. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₆H₁₂O₂S:

Berechnet ... C 71.6, H 4,48. S 11,9%;
gefunden .... C 71.28, H 4.51. S 12.38%.

Beispiel 2

Einer Suspension von 2,9 g 3-Benzal-6-chlorthiochromanon (Schmelzpunkt bei 124° C) in 50 ml Essigsäure wurden 1,5 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid bei Raumtemperatur unter Rühren zugesetzt. Bei fortgesetztem Rühren bei Raumtemperatur wurden die Kristalle allmählich gelöst; nach 6 Stunden wurde die Reaktionslösung allmählich klar und farblos. Bei weiterem Rühren setzte sich dann das 3-Benzal-ft-chlorthiochroman^-on-l-oxid langsam ab. Nach Beendigung der Oxydation wurden 20 ml Wasser zugesetzt, um die Abscheidung des Endproduktes zu Ende zu führen. Der erhaltene Nieder-

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schlag wurde abfiltriert, mit Essigsäure gewaschen und dann getrocknet. Durch Umkristallisieren der so erhaltenen 2,35 g des Endproduktes aus Äthanol wurde ein Reinprodukt in Form von farblosen Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 175°C erhalten. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C_1nH_nO₂SCl:

Berechnet ... C 63,4, H 3,64%;
gefunden C 63,5, H 3,93%.

eingesetzt wurden, Dabei wurden 2,25 g 3-(p-Chlorbenzal)-thiochroman-4-on-l-oxid erhalten. Dieses wurde dann aus Äthanol umkristallisiert, wobei ein Reinprodukt in Form von farblosen Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 148⁰C erhalten wurde. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₆H₁₁O₂SCl:

Berechnet ..
gefunden ..

C 63,04, H 3,64%;
C 63,42, H 3,72%.

Beispiel 3

Einer Lösung von 2,7 g 3-Benzal-6-methylthiochromanon (Schmelzpunkt bei 122° C) in 30 ml Essigsäure wurden bei Raumtemperatur unter Rühren 1.5 ml 30%iges wäßriges Wasserstoffperoxid zugesetzt. Nach 5 Stunden wurden der erhaltenen klaren Reaktionslösung 30 ml Wasser zugesetzt, wobei das entstandene 3 - Benzal - 6-methylthiochroman- 4- on-1-oxid abgeschieden wurde. Dieses wurde abfiltriert, niit Essigsäure gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute betrug 2,25 g. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde ein Reinprodukt in Form von farblosen Kristallnadeln vom Schmelzpunkt 154°C erhalten. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₇H₁₄O₂S:

Berechnet
gefunden .

C 72,04, H 4,97, S 11,04%;
C 72,61, H 5,22. S 11,57%.

Beispiel ·ί

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei 2,9 g 3-(o-Chlorbenzal)-thiochroman-4-on (Schmelzpunkt bei 108⁰C) verwendet wurde. Dabei wurden 2,3 g 3-(o-Chlorbenzal)-thiochroman-4-on-1 -oxid erhalten. Dieses wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei ein Reinprodukt in Form von farblosen prismaähnlichen Kristallen rpit einem Schmelzpunkt von 128° C erhalten wurde. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₇H₁₄O₂SCl:

Berechnet ... C 63,04. H 3.64%; gefunden .

Beispiel 7

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wesentliehen wiederholt, wobei jedoch 3,4 g 3-(o-Brombenzal)-thiochroman-4-on (Schmelzpunkt bei 108'"C) verwendet wurden. Dabei wurden 2,35 g 3-(o-Brombenzal)-thiochroman-4-on-1-oxid erhalten. Dieses bildet in seiner Form farblose prismenähnliche Kristalle, vom Schmelzpunkt 140⁰C. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₆H₁₁O₂SBr:

Berechnet ... C 55,04, H 3,17%;
gefunden .... C 56,29, H 3,24%.

Beispiel 8

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wesentliehen wiederholt, indem 3,3 g 3-(p-Brombenzal)-thiochroman-4-on (Schmelzpunkt bei 134³C) verwendet wurden. Dabei wurden 2,1 g 3-(p-Brombenzal)-thiochroman-4-on-l -oxid erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde ein Reinprodukt in Form von farblosen Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 134° C erhalten. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C 63,04. H 3.64%;
C 62,95, H 3.89%.

Beispiel 5

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wcscntliehen wiederholt, wobei jedoch 2.9 g 3-(m-Chlorbcnzal)-thiochroman-4-on (Schmelzpunkt bei 110"C) eingesetzt wurde. Dabei wurden 2.5 g 3-(m-Chlorbcnzal)-thiochroman-4-on-1 -oxid erhalten. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisicrt, wobei ein Reinprodukt in Form von farblosen Kristallnadeln mit einem Schmelzpunkt von 143"C erhalten wurde. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₆H₁₁O₂SCI:

Berechnet .
gefunden ..

C 63,04, H 3,64%;
C 62,98, H 3,57%.

Beispiel 6

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 2,9 g 3-(p-Chlorbenzal)-thiochroman-4-on (Schmelzpunkt bei 138⁰C) C₁₆H₁₁O₂SBr:

Berechnet ... C 55,04, H 3,17%;
gefunden .... C 54,82, H 5,29%.

Beispiel 9

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 2,8 g 3-(p-Cyanbenzal)-thiochroman-4-on (Schmelzpunkt bei 168° C) als Ausgangsstoff benutzt wurden. Daraus wurden 1,1 g 3-(p-Cyanbenzal)-thiochroman-4-on-1 -oxid gewonnen. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde ein Reinprodukt in Form von leicht gelbfarbenen prismenähnlichen Kristallen vom Schmelzpunkt 183°C (Zers.) erhalten. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₇H₁₁NO₂S:

Berechnet ... C 60,8, H 3,76. N 4.78, S 10.9%;
gefunden .... C 62,4, H 3,97, N 4,69, S 11,8%.

Beispiel 10

Das Verfahren gemäß Beispiel 3 wurde im wesentlichen wiederholt, wobei jedoch 2,7 g 3-(p-Methylbenza!)-thiochrornan«4-on (Schmelzpunkt bei 115° C) als Ausgangsstoff verwendet wurden. Dabei wurden 2,3 g 3-(p-MethyIbenzal)*thiochroman-4-on-l-oxid erhalten. Durch Umkristallisieren aus Äthanol wurde ein Reinprodukt in Form von farblosen Nadeln mit

einem Schmelzpunkt von I42°C erhalten. Die Elementaranalyse ergab folgende Werte:

C₁₇H₁₄O₂S:

Berechnet ... C 72,04, H 4,97, S 11,04%;
gefunden .... C 71,57, H 4,95, S 11,26%.

Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirkung zur Hemmung von ödem untersucht, das unter Benutzung von Karrageen an den Hinterfüßen von Ratten erzeugt worden war.

Die Versuche bzw. Tests wurden gemäß dem Winters-Verfahren durchgeführt, indem sechs männliche Ratten der Donryu-Art verwendet wurden, die ein mittleres Körpergewicht von 140 bis 170 g je Ratte hatten und bei welchem die Füße durch Anwendung von Karrageen angeschwollen waren. Die Ratten wurden behandelt, indem 10 ml der Testverbindung je Ratte intraperitoneal injiziert wurden. Nach einer weiteren Stunde wurde Ο,Οιϊ ml l%iges Karrageen in den Hinterfuß der Ratte injiziert.

Das ödem wurde 4 Stunden nach der Karrageeneingabe mit Hilfe eines Mikrometers gemessen und mit der Kontrollgruppe verglichen. Es wurde beobachtet, daß jede getestete Verbindung eine beträchtliche Hemm- oder Unterdrückungswirkung beim Wachstum des Ödems aufwies. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:

Testbefund

Karrngccn-ödem-hcmmcndc Wirkung der Testverbindung

(Hemmung in %)
S-Benzal-o-methylthiochroman-

4-on-l-oxid 5,8

3-Benzal-6-chlorthiochroman-

4-oii-l-oxid 31.3

3-(p-Methylbenzal)-thiochroman-

4-on-l-oxid 30.4

3-(o-Chlorbenzal)-thiochroman-

4-on-l-oxid 17.0

3-(m-Chlorbenzal)-thioch.roman-

4-on-l-oxid 20.5

>(p-( hlorbenzal)-thiochroman-

4-(Mi-I-oxid 18.0

3-(o-Hrombcnzal)-thiochroman-

4-on-1 -oxid 4.2

Die Talsache, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ödeniiifimmendc Wirkung haben. zeigt an. daß die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eine entzündungshemmende Wirkung haben und niil/lich zur Behandlung von Entzündungen sind, die bei verschiedenen Geweben und Organen sowohl im tierischen als auch im menschlichen Körper auftreten,

Zur Untersuchung der akuten Toxizität wurden 500 mg/kg 3 - Benzal - 6 - chlorthiochroman - 4 - on-1-oxid, suspendiert in 5%igem Gummiarabikum, intraperitoneal männlichen Mäusen mit einem Gewicht zwischen 19,5 und 20,5 g eingegeben. Diese Verbindung war nahezu ungiftig. Als einziger EITekt nach der Injektion wurde eine geringfügige Abnahme

ίο der spontanen motorischen Aktivität beobachtet.

Nach dem im Beispiel 10 der Anmeldung beschriebenen Verfahren wurden die bekannten entzündungshemmenden Mittel 4-Dimethylamino-2,3-dimethyll-phenyI-3-pyrazolin-5-on und 1-(p-Chlorbenzoyl)-

5-methoxy-2-methylindol-3-essigsäure untersucht

und dabei festgestellt, daß mit 4-Dimethylamino-2,3-dimethyl-l-phenyl-3-pyrazolin-5-on eine Karageenödemhemmung von 20% erreicht wird.

Für l-(p-Chlorbenzoyl)-5-n:.;£hoxy-2-methylindol-3-essigsäure wurde eine Wirkung bestimmt, die der von l-Oxy-S-benzal-o-chlorthiochromanon entspricht. Diese Verbindung ist jedoch völlig ungiftig, während das 1 - (p - Chlorbenzoyl)- 5 - methoxy - 2- methylindol-3-esJgsäure eine LD₅₀ von 28 mg/kg bei intraperitonealer Injektion in einer Dosis von 500 mg/kg hat.

Claims

Patentansprüche:

1. 3-Benzal-thiochroman-4-on-l-oxide der allgemeinen Formel

in der R ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine CH₃-Gruppe bedeutet.

2. 3-Benzal-thiochroman-4-on-l-oxide der allgemeinen Formel

'Y=CH-

R'

in der R' ein Chlor- oder Bromatom oder eine CII,- oder NC-Gruppc darstellt.