DE2614138C2

DE2614138C2 - Benzo[b]thienylcarbonylpropyl- bzw. Butylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2614138C2
Application number: DE2614138A
Authority: DE
Inventors: Michel Prof. 75014 Paris Aurousseau; Max Fernand Prof. Robba
Original assignee: Laboratoires Innothera SAS
Current assignee: Laboratoires Innothera SAS
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1976-04-01
Publication date: 1983-02-03
Also published as: FR2305982B1; FR2305982A1; CA1091666A; GB1496645A; US4186136A; US4249014A; DE2614138A1; JPS6114149B2; JPS51143661A

Description

ro

einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Azacycloheptano- oder Morpholinorest bilden; HX Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Oxalsäure, Zitronensäure oder p-Chlorphenoxyisobuttersäure oder Methyljodid darstellt; m = 3 oder 4 und η = 0 oder 1 ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann in an sich bekannter Weise durch die nachstehend aufgeführte Prozeßfolge dargestellt werden:

Umsetzung von Brombenzo[b]thiophen der Formel (II):

inderR¹ und R²jeweils einen gesättigten oder unge- is sättigten Cp bis C₄-Alkylrsst bedeuten oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidino-, Piperidino-, Azacycloheptano- oder Morpholinorest bilden, HX Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff, Oxalsäure, Zitronensäure, p-Chlorphcnoxyisobuttersäure oder Methyijodid darstellt, m = 3 oder 4 und η = 0 oder 1 ist.

2. Benzo[b]thien(2)-yl-l-N-morpholino-4-butanon, dessen Hydrochlorid, Zitrat oder p-Chlorphenoxyisobutyrat.

3. Benzo[b]thien(2) - yl - 1 - N,N - diallylamino-4-butanonoxaIat.

4. Benzo[b]thien(2)-yl-1 -dimethylamino-4-butanonhydrochlorid.

5. Benzo[b]thien(2)-yl-1 -N-piperidino-4-butanonhydrochlorid.

6. Benzo[b]thien(2)-yl-1 -dipropyiami no-5-pentanonmethyljodid.

7. Benzo[b]thien(3)-yl-1 -diäthylamino-butanonhydrobromid oder p-Chlorphenoxyisobutyrat.

8. Benzo[b]thien(3)-yl-l-dipropylamino-4-butanonhydrobromid.

9. Benzo[b]thien(3)-yl-l-N-pyrro!idinij-4-butanonhydrobromid.

10. Benzo[b]thien(3)-yl-I-N-piperidino-4-butanonhydrnbromid.

11. Benzo[b|thien(3)-yl-1 -N-azacycloheptano-4-butanonhydrobromid oder -zitrat.

12. Benzo[blthien(3)-y!-l-N-morpholino-4-butanonhydrobromid. 4ί

13. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß den Ansprüchen I bis 12.

(UI)

(IV)

Versetzen mit einem Aminoalkylnitril der allgemeinen Formel (V)

mit n-Butyllithium der Formel (III):

π- C₄H₉—Li
zum EcnzoibjthicriyilithJüiB der Formel (IV):

R¹

N—(CH₂)_ro — C =

(V)

in der R¹, R* und m die bereits angegebene Bedeutung haben, mit dem vorher erhaltenen Benzo[b]thienyllithium zu einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

R¹

C-(CH₂L-N'

(VI)

die man hydrolysiert, um direkt zu eirism Keton der allgemeinen Formel (I)

Die Erfindung betrifft Benzo[b]thienylcarbonylpropy£- bzw. butylamine. Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen folgender allgemeiner Formel

R¹

- C-ICH₂J₁₁₁-N (HXj_n

Il \

O R¹

R¹

C-(CH₂L-N

Il ο

zu gelangen, welches man gegebenenfalls einer Salzbildungsreaktion unter Verwendung einer vorstehend aufgeführten Säureverbindung der Formel HX unterwerfen kann* worauf man die Salze folgender allgemeiner Formel erhält:

in der R¹ und R² jeweils einen gesättigten oder ungesättigten C,-C₄-Alkylrest bedeuten, oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind.

65

R¹
C-(CH₂X_n-N ■ HX

Il \

O R²

Gleichermaßen ist es möglich, die Verbindungen der allgemeinen Formel (Γ) zu erhalten:

R¹

C—(CH₂)_ro — N ■ (HX)_n O R²

α¹)

ίο

in der R¹, R², ΗΧ,ηΐ oder λ vorstehend genannte Bedeutung haben, und zwar nach folgendem Reaktionsschema:

Kondensation eines chlorierten Säurechlorids derallge- is meinen Formel (VlI):

Cl-C-(CHJ_1n-Cl

Il ο

(VO)

in der m 3 oder 4 öedeutet, mit Benzo[b]thiophen der Formel (VIII):

25

(vm)

in Gegenwart einer Lewissäure unter Erhalt eines chlorierten Ketons der allgemeinen Formel (IX):

C-(CH₂L-CI

nachfolgende Kondensation eines Amins der allgemeinen Formel (X):

R¹

H-N

in der R' und R² die angegebene Bedeutung haben, mit der erwähnten Verbindung von Formel (IX) zwecks Bildung einer Base der allgemeinen Formel (I):

R¹

C-(CH₂),„ —

welche man gegebenenfalls einer Salzbildungsreaktion unter Zuhilfenahme einer der obengenannten SäureverLindung HX unterwerfen kann.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Benzo[b]thien(2)-yl-l-N-morpholino-4-butanon

Ausgehend von 14 g Lithium und 14 g n-Bjtyl-bromid, stellt man eine Lösung von n-Butyllithium in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther bei 0°C her. Unter Rühren versetzt man langsam in einer Stickstoffatmosphäre bei einer Temperatur von -20° mit einer Lösung von 13 g ßrom-2-benzothiophen in 50 ml Diäthyläther. Man rührt weiter im Verlauf von 2 Stunden. Daraufhin versetzt man langsam mit 15 g N-Morpholino-4-butyroniiril. Man rührt bei -20°C 16 Stunden, worauf man durch Ausgießen auf 150 g zerkleinertes Eis unter Rühren hydrolysiert. Danach dekantiert man den Äther und extrahiert die wässerige Phase mit Äther. Die vereinigten Ätherphasen werden auf Natriumbisuifat getrocknet, das Lösungsmittel eingdampft. Der Rest wird aus Cyclohexan umkristallisiert.

Auf diese Weise erhalt man bei einer Ausbeute von 60% farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 61°C.

Beispiel 2

Benzo[b]thien(2)-yl-^-:-N-morpholino-4-butanonhydrochlorid

Die Verbindung 1 wird als Base durch Sättigung mit Chlorwasserstoffgas, gelöst in Äthyläther, in das Hydrochlorid überführt.

Das Produkt wird in Form von farblosen Kristallen vom Schmelzpunkt 172°C erhalten.

Beispiel 3

Benzo[b]thien(2 )-yl-1 -Ν,Ν-dialIylamino-4-butanonoxaIat

Innerhalb von 10 Stunden erwärmt man unter Rück-(X) fluß ein Gemisch aus 4,6 g Benzothien(2)-yl-l-chlor-

4-butanon und 1,8 g Diallylamin.

Nach dem Abkühlen versetzt man das Reaktionsprodukt mit 250 ml Wasser, macht durch Zugabe von Soda alkalisch und extrahiert mit Diäthyläther. Den Äther trocknet man über Natriumbisuifat und dampft ein. Der ölige Rückstand wird in einem Minimum an Aceton gelöst, worauf man unter Rückfluß 30 Minuten zusammen mit einer Lösung aus 3 Äquivalenten Oxalsäure in Aceton erwärmt. Nach dem Abkühlen wird getrocknet und aus Acetonitril umkristallisiert.
(I) Auf diese Weise erhält man bei einer Ausbeute von

60% farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 172°C.
Die in den nachfolgenden Tabellen 1 und 2 aufgezählten Verbindungen sind auf gleiche Weise erhalten worden.

30

(LX)

35

Tabelle 1

R¹

C— (CH-O_n-N · HX O R³

Nr. der
Verbindung

—Ν

HX Sp.

(Χι

Lösungsmittel zum Umkristallisieren

Ausbeute

— N

4 \

CH₃

CH₃ Chlorwasserstofisäure 180

Acetonitril

70

— N Chlorwasserstofisäure 186

Methanol

—N O Zitronensäure

Acetonitril (1)

+ Methanol (1)

3 —N

p-Chlorphenoxyisobuttersäure

— N(C₃H₇)₂ Methyljodid

159

142

Petroläther (1) Äthyläther (4)

Acetonitril

40

Tabelle 2

R¹

C-(CH₂J₃-K HX O R²

Nr der P'

Verbindung /

— N

HX Sp (⁰Cl

Lösungsmitte! zum Umkristallisieren

Ausbeute

io

C₂H₅

— N

QH₅

C₁H₅

—N

C₂H₅

BromwasserstofTsäure

p-Chlorphenoxyisobüttersäüre 138

180

abs. Äthanol

Petroläther

65

Fortsetzung

Nr der Verbindung

— N

HX

Sp.	Lösungsmittel zum	Ausbeule
	Umkristallisieren
rcj

11

— N

C,H,

"CjH,
CH(CHj)₂

BromwasserstolTsäure 167

13
14
15
16
17

-IN

CH(CHj)₂

— N

uromwassersioiisaure

BromwasserstofTsäure

Bromwasserstoffsäure

Zitronensäure

BromwasserstofTsäure ICD

178
227
146
162
186

Acetonitril

60

Acetonitril UJ + Methanol (3)	OU
Methanol	70
Methanol	70
Acetonitril	75
Acetonitril	75
Acetonitril (1) + Methanol (2)	65

Pharmakologischer Untersuchungsbericht

1. Es wurde die Aktivität auf Blutplättchenaggregation (Thrombozytenanhäufung) der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung mit der Aktivität von Verbindungen verglichen, die in der GB-PS 1 174411 beschrieben sind.

Die Thrombozyten, die für diese Untersuchung verwendet werden, waren entweder Thrombozyten von Kaninchen oder menschliche Thrombozyten, die in die Untersuchungen in Form von thrombozytenreichen Plasmen (plättchenreiche Plasmen P. R. P.) eingeführt worden sind. Letztere wurden als wasserabstoßendes Material durch langsames Zentrifugieren von menschlichen Blutproben erhalten.

Die I 'ntersuchungen über Thrombozytenanhäufungen wurden mit Hilfe eines Anhäufungsmessers bei kontinuirlichem Rühren und graphischer Aufzeichnung gemäß der üblichen Methode durchgeführt (Prost R. S . Souverain C. H., Doumec J.. Etude de Paggregation plaquettaire äl'aide de I'Agregametre de Mustard-Coagulation. 1971. 4 (2>. 145-151).

Die zur Verursachung der Aggregation verwendeten Substanzen waren Adenosindiphosphat (ADP) und Collagen für Plasma von Kaninchen und Adrenalin ί AD) für menschliches Plasma (Reaktar.i für den Aggregattest im Laboratoriumsmaßstab). Die Konzentration de- Agenzien bei der Untersuchung kann gemäß der AiTmität der Thrombozyten variieren.Es wurde eine optimale Konzentration deshalb durch schrittweise Untersuchung mit dem gleichen P. R. P. gesucht.

Die inhibierende Aktivität auf die Aggregation wurde durch Zusatz des zu untersuchenden Produktes zu P. Px. P. vor der Einführung des die Anhäufung verürsachenden Mittels ermittelt.

Jede Verbindung wurde wenigstens bei drei unterschiedlichen Konzentrationen des gleichen Plasmas untersucht, und zwar im Hinblick auf jede der drei Agenzien, die zur Induzierung von Aggregation verwendet wurden (ADP, Collagen und AD).

Auf diese Weise wunde der prozentuale Anteil der hemmenden Wirkung auf Thrombozytenaggregation für jede Konzentration der zu untersuchenden Verbindung im Hinblick auf ein Kontrollplasma erhalten, dem keine zu untersuchende Verbindung zugefügt worden war.

Auf diese Weise ist es möglich, auf halblogarithmischem Papier für jedes Produkt und im Hinblick auf jede der drei verwendeten Aggregierungsmittel, die zur so Verursachung der Aggregation angewendet wurden (ADP, Collagen und AD), die 50% wirksame Dosis (DE₅₀) zu ermitteln, d. h. die Konzentration ausgedrückt in g/ml, die die Thrombozytenaggregation auf 50% des Wertes reduziert, der mit dem Kontrollplasma erreicht wird, dem keine zu untersuchende Verbindung hinzugefügt worden war.

Die Werte sind in der folgenden Tabelle 3 als DE₅₀-Werte für jede Verbindung und im Hinblick auf die drei

ίο

Mittel angegeben, die für die Verursachung der Aggregation verwendet wurden (ADP, Collagen und AD).

Die Untersuchungsergebnisse zeigen, daß die DE₅₀-Werte für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung weniger als etwa V₁₀ der DE₅₀-Werte für die Vergleichsvefbindüfigen bei Plasma von Kaninchen und noch niedriger bei menschlichem Plasma sind. Die beanspruchten Verbindungen sind somit wesentlich aM'ier als die Vergleichsverbindungen und können in wesentlich geringeren Mengen appliziert werden, um einen äquivalenten Antiaggregationseffekt zu erreichend

2. Eine andere Serie von Untersuchungen würde durchgeführt, um die antimicrobische Aktivität der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung zu ermitteln. Das Ergebnis dieser Untersuchung besteht darin, daß die Verbindungen als antibakterielles Mittel im Wesentlichen unwirksam sind.

3, Zusammenfassend folgt, daß die beanspruchten Verbindungen unerwartet bessere Eigenschaften (An'iaggregationseffekt) oder unterschiedliche Eigenschaften (antibakterielle Aktivität) im Vergleich mit

to den in der GB-PS 11 74 411 beschriebenen Verbindung gen aufweisen. Diese Tatsache ist von Bedeutung, weil sie zeigt, daß die beanspruchten Verbindungen nicht nahegelegt waren;

Tabelle 3

Untersuchte Verbindungen

DE₅₀

Plasma von Kaninchen

ADP

Collagen

menschliches Plasma

Adrenalin

gemäß GB-PS Il 74 411

/V^s·

CH,

CH₃

COCH₂N O

COCH₂

6,2 ■ 10"³ 2,7 · ΙΟ"³ 6,6 · 10

■1-3

8,4 · 10"³ 1,8 · 10~³ 9 · 10

-3

5,8 · 10"³ 1,4 · 10"³ . 1,3-10

gemäß vorliegender Erfindung

COGH₂CH₂GH₂N

COCH₂CH₂CH₂N

-5

2,7 -lÖ"⁴ 1,4 -ΙΟ"⁴ ^3-10

5,6 · ΙΟ"⁴ 3,8 - ΙΟ"⁵ 4,6 · 10"

/V

COCH₂CH₂CH₂N

2,2 -10"⁴ 1,2 · 10"⁴ 2,4 ■ 10

-5

Fortsetzung

Untersuchte Verbindungen

DE₅₀

Plasma Von Kaninchen

ADP

Collagen

menschliches Plasma

Adrenalin

gemäß vorliegender" Erfindung

"COCH₂CH₂CH₂N

/V^s

COCH₂CH₂CH₂N

COCH₂CH₂CH₂

Diese phärmakologischen Ergebnisse spiegeln die Nützlichkeit von Verbindungen der Formel I bei der Behandlung von Coronar- und CardialinsufTizienzen, 3Ö bei schmerzhaften Entzündungen verschiedenen Ursprungs und Krämpfen.

Die Verbindungen der Formel I werden Menschen oder Tieren oral, rektal oder parenteral im besonderen in Verbindung mit entsprechenden bei diesen Applikationsarten üblichen Lösungs- oder Füllmitteln verabreicht.

Diese Substanzen können z. B. als Tabletten, Kap-

2,8 · ΙΟ"⁴ 2,2 · ICT⁴ 5,6-10

3,4 · 10"⁴ 1,4 · ΙΟ"⁴ 1,5 · ΙΟ"⁵

2,4 · ICT⁵ 2,2 ■ 10"⁵ 4,8 · ICT⁶

sein, Gelatinekapseln, Suppositorien öder Injektionsjösungen vorliegen.

Sie können je nach Behandlungsfall täglich in einer Menge von 50 bis 600 mg verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel I wurden im Labor an Tieren getestet, wobei sie sich als aktiv gegen Thrombozytenanhäufung erwiesen. Gleichermaßen zeigten sie wertvolle spasmolytische analgetische; entzündungshemmende und die peripheren Coronar- und Cerebralgefäße erweiternde Eigenschaften.

Claims

Patentansprüche:

1. Benzo[b]thienylaminopropyl- bzw. -butylketone der allgemeinen Formel <;

R¹

C— (CH₁L₁-N · (HX)_n

Il \

O R²