DE1925994B2 - Phenyl-imidazolyl-fettsaeurederivate - Google Patents

Phenyl-imidazolyl-fettsaeurederivate

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Description

-N
CH
CH CH
C-(CH2I1n-X R5
(III)
in der R4, R5, X und m die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit Imidazol unter Wasserabspaltung reagieren läßt.
3 Chemotherapeutisches Mittel, bestehend aus einem Phenyl-imidazolyl-fettsäure-derivat gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
R5
in der X eine N^
ΊΙ
R1OC-O
Ii
R2R3N- C-Gruppe
und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R2 und R3 entweder je ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest mit 1—3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R2 und R3 auch zusammen mit dem Stickstoffatom einen 6-Ring bilden können, in dem in p-Stellung auch ein Sauerstoffatom oder ein durch eine niedere Alkylgruppe mit 1—4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoffatom stehen kann, R4 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe, R5 einen durch einen Rest R4 substituierten Benzolring oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen und m die Zahl 0 oder 1 bedeutet, sowie deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung von Phenyl-imidazolyl-fettsäure-derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder
a) ein Halogenderivat der allgemeinen Formel II
(H)
in der R4, R5, X und m die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und Hai Halogen bedeutet, mit Imidazol in Gegenwart einer säurebindenden Base oder eines Imidazolüberschusses umsetzt, oder
b)ein Halogenderivat der allgemeinen Formel Il mit einem Alkali- oder Silbersalz des Imidazole in einem inerten I lösungsmittel bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200 C umsetzt, oder -o' Die Erfindung betrifft Phenyl-imidazolyi-fettsäurederivate, deren Salze sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel aus diesen Verbindungen. Es wurde gefunden, daß Phenyl-imidazolyl-reU-säure-derivate der allgemeinen Formel (I) eo«ie deren
Salze gute antimykotische Eigenschaiten aufweisen.
35
40
In Formel I bedeutet X eine N=C-, O
Il
R1OC-
oder
45
ii
R2R3N- C-Gruppe
und R1 Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1—10 Kohlenstoffatomen oder einen Benzylrest und R2 und R; entweder je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylresi mit 1—3 Kohlenstoffatomen, wobei R2 und R3 aurf zusammen milt dem Stickstoffatom einen 6-Rinj bilden können, in dem in p-Stellung auch ein Sauer stoffatom oder ein durch eine niedere Alkylgruppf mit 1—4 Kohlenstoffatomen substituiertes Stickstoff atom stehen kann, R4 ein Wasserstoff- oder Halogen atorrn, eine Methyl-, Methoxy- oder Nitrogruppe
R5 einen durch einen Rest R4 substituierten Benzolrins oder einen Alkylrest mit 1—4 Kohlenstoffatomen uiu m die Zahl 0 oder 1.
Als Salze der Imidazolyl-verbindungcn der allge meinen Formel I seien bevorzugt solche mit physiolo
fts gisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele der artiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren Phosphorsäuren, mono- und bifunktionclle Carbon säuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z. B. Essig
;äure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Funaarsäure,Weinäure, Zitronensäure, Salicylsäure, Sorbinsäure, Milchäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.
Die Herstellung der erfindungsgeniäßen Verbindungen erfolgt dadurch, daß man in an sich bekannter Weise entweder ein Halogenderivat der allgemeinen Formel Il
R.
Hai
R5
(M)
in der X, R4, R5 und m die oben angegebene Bedeutung besitzen und Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, mit Imidazol in Gegenwart einer säurebindenden Base oder eines Imidazolüberschusses zweckmäßig in einem indifferenten polaren Lösungsmittel wie z. B. Acetonitril, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Cyclohexan, Aceton, Diäthyl-keton, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd, bei Temperaturen von ca. 20 bis 1800C, vorwiegend von ca. 50 bis 10O0C, umsetzt, oder indem man ein Halogenderivat der allgemeinen Formel Il mit einerr, Alkali- oder Silbersalz des Imidazols in einem inerten Lösungsmittel wie z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Cyclohexan bei Temperaturen zwischen etwa 20 und 200° C, bevorzugt zwischen 50 und 120° C, umsetzt, oder indem man eine Oxyverbindung der allgemeinen Formel III
OH
C-(CH2L-X
R5
π Ν
N
\~\- C-COOCH3
18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester in farblosen Kristallen vom Schmp. 155° C (unter Zersetzung).
IO
Beispiel 2
Durch Verseifung des in Beispiel 1 erhaltenen Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylesters mit alkoholischer Kalilauge erhält man die zugehörige Carbonsäure, Schmp. 81° C.
In dem Beispiel 1 völlig analoger Weise werden die Beispiele 3—8 aus 13,7 g Diphenyl-chloressigsäure-äthylester (0,05 Mol) (Ber. 22, 1537) der Diphenyl-imidazolyi-cssigsäure-äthylester vom Schmp.
104° C, aus 14,4 g Diphenyl-chloressigsäure-propylester (Kp^3 155°C) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-propylester vom Schmp. 71°C, aus 15,1 g Diphenyl-chloressigsäure-isobutylester (Kp-Q-2 150° C) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-isobutylester als öl, aus 16,0 g Diphenyl-chloressigsäuie-octylester (Kp.0,3 195° C) der Diphenyl-imidazolyl-essigsäuren-octylcstei als öl, aus 19,3 g Diphenyl-chloressigsäure-decylester der Diphenyl-imidazolyl-essigsäuredecylester vom Schmp. 48° C und aus 16,8 g Diphenylchloressigsäure-benzylester der Diphenyl-imidazolylessigsäure-benzylester als öl erhalten. Als zweite Reaktionskomponente bei diesen Beispielen diente Imidazol.
35
55
13 g Diphenyl - chloressigsäure - methylester (0,05 Mol) (Kp.o., 14O0C, dargestellt aus Diphenylchloressigsäurechlorid und Methanol nach Bcr. 22, 1537). werden mit 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril
Beispiel 9
in der X, R4, R5 und m die oben angegebene Bedeutung haben mit Imidazol unter Wasserabspaltung reagieren läßt. Hierbei können die Umsetzungen nach den üblichen Methoden wie z. B. in der Schmelze oder mit Hilfe der azeotropen Wasserabspaltung in Gegenwart höhersiedender Lösungsmittel wie z. B. Xylol, Chlorbenzol etc. beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt werden. Gegebenenfalls kann es weiterhin zweckmäßig sein, zur Erleichterung der Wasserabspaltung wasserentzichende Mittel wie z. B. Erdalkalioxyde (MgO, BaO, CaO) sowie Al2O3 zuzusetzen.
Beispiel 1
5,9 g Diphenyl-chlor-acetonitril (dargestellt aus Diphenyl-chlor-acetamid [Ber. 41, 3593] durch Erhitzen in Phosphoroxychlorid; Kp.O4 1300C) werden mit 5 g Imidazo! in 50 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Nach Behandeln mit 20 ml Wasser wird mit Methylenchlorid ausgezogen. Das Lösungsmittel wird nach Trocknen im Vakuum abdestilliert. Der feste Rückstand wird aus Essigester—Petroläther umgelöst. Man erhält so das Diphenyl-imidazolyl-acetonitril vom Schmp. 98°C.
Beispiel 10
13,7 g Phenyl-p-to^l-chloressigsäurcmclhylester (dargestellt aus p-Toluyl-magnesiumbromid und Benzoylameisensäure-methylester und Behandeln mit PCl5; Kp.0,3 150"C) werden mit 10g Imidazol in 100 ml Acetonitril 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird nach Behandeln mit 50 ml Wasser mit Methylenchlorid ausgezogen. Die Methylenchlo-
ridlösung wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus wenig Essigester umkristallisiert. Man erhält so den Phenyl-p-tolyl-imidazolyl-essigsäuremethylester vom Schmp. 146''C.
Beispiel 1!
In analoger Weise wird aus Phenyl-o-toluyl-chloressigsäure-methylester (Kp^4 160') der Phenylo-toluyl-imidazolyl-essigsäure-methylester erhalten (Schmp. 148"C).
Beispiel 12
14,4 g (0,05 Mol) /*-Chlor-/f,//-diphenyl-propionsäure-äthylester (dargestellt aus /*-Oxy-/i,/f-diphenyI-propionsäure-äthylester; Ber. 40, 4538) durch Behandeln mit Phosphorpentachlorid werden in 100 ml Acetonitril mit 10 g Imidazol 16 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 50 m( Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den ji -1 midazolyl - /?,/?- diphenyl - propionsäure- äthylester, Schmp. 75° C.
Beispiel 13
5 g Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylester aus Beispiel 1 werden in Tetrachlorkohlenstoff gelöst und unter Kühlung Chlorwasserstoff eingeleitet. Von dem schmierig ausgefallenen Salz wird der Tetrachlorkohlenstoff abdekantiert und das Salz aus Aceton — Äther umgefällt. Man erhält so das Hydrochlorid obiger Base vom Schmp 131 "C (Zers.).
Beispiel 14
15,45 g Phenyl-p-chlorphenyl-chloressigsäure-äthylester (0,05 Mol) (dargestellt aus p-Chlorphenyl-magnesium-bromid und Benzoylameisensäure-äthylester, anschließende Behandlung mit Thionylchlorid; Kp.O2 160°C) werden mit 10 g Imidazol in 100ml Acetonitril 16 Stunden gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird mit 50 ml Wasser versetzt und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Phenyl-p-chlorphenyl-imidazclyl-essigsäure-äthylester als öl erhalten, das nach längerer Zeil erstarrt.
Beispiel 15
In analoger Weise wird Phenyl-p-chlorphenylimidazolyl-essigsäure-methylester vom Schmelzpunkt 135"C (Essigester) erhalten.
Beispiel 16
In der in Beispiel 14 beschriebenen Weise wurde der Phenyl - ο - chlorphenyl - imidazolyl - essigsäuremeihylesler vom Schmelzpunkt 78"C (Essigester) erhalten.
Beispiel 17
12 g Phenyl-isopropyl-chloressigsäurc-älhyles'.cr (Kp.Oj 95 C) (0,05 Mol) werden mit 10g Imidazol und 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 50 ml Wasser behandelt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Man erhält so den Phenyl-isopropyl-imidazolyl-essigsäurc-äthylnsler ills ΠΙ.
Beispiel 18
12,27g Diphenyl-chlorcssigsäure-nmid (0,05 Mol) (Ber. 41, 3593) werden mit 11,8 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle in Wasser abgeschlämmt und gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man Jas Diphenyl-imidazolylessigsäure-amid vom Schmp. 218 C.
Beispiel 19
13 g Diphenyl - chloressigsäure - methylamid (0,05 Mol) (dargestellt aus Diphenyl-chloressigsäurechlorid und Methylamin analog Ber. 41,3593; Schmp.
108'C) werden mit 11,5 g Imidazol in 100 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abkühlen werden die Kristalle abgesaugt, mit Wasser digeriert und gewaschen. Aus Methanol umkristallisiert erhält man das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-methylamid vom Schmp. 237rjC.
Beispiel 20
18,1 g Diphenyl - chloressigsäure - dimethylamid (Schmp. 128"C, analog Beispiel 19 hergestellt) werden
mit 15,6 g Imidazol in 120 ml Acetonitril 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert. Nach Zusatz von 70 rr.l Wasser wird mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und
der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so das Diphenyl-imidazolyl-essigsäurcdimethylamid vom Schmp. 202C in farblosen Kristallen.
Beispiel 21
Analog Beispiel 20 wird aus 15,5 g Diphenyl-chloressigsäure-morpholid (Schmelzpunkt 113 C) und 11 g Imidazol in 100 ml Acetonitril das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpholid als öl erhalten.
Durch Zugabe von ätherischer Salzsäure zu einer Lösung von Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-morpho-Hd in Essigester wird das Hydrochlorid des Diphenylimidazolyl-essigsäure-morpholids vom Schmelzpunkt 118° C erhalten.
Beispiel 22
In analoger Weise wie in Beispiel 20 wird aus 15,4 g
Diphenyl-essigsäure-pipcridid (Schmelzpunkt 82"C)
und 10 g Imidazol in 100 ml Acetonitril das Diphenyl-
imidazolyl-essigsäure-piperidid vom Schmelzpunkt 160° C erhalten.
Beispiel 22a
In analoger Weise wie in Beispiel 20 wird das Diphenyl-imidazolyl-essigsäure-N-mcthylpiperazid, F. 173 C, erhalten.
Beispiel 23
162,6 g (0,434 Mol) 4,4'-Dichlor-diphcnyl-bromcssigsäurc-mclhylcsler (dargestellt aus 4,4'-Dichlorbcnzilsäurc-mcthylester) und Phosphorpentabromid (Kp.o, 190 ) werden mit 90g (1.32 Mol) Imidazol in 1 Liter Acetonitril 14 Stunden unter Rühren zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum ds abdestilliert. Der Rückstand wird zur Entfernung von Imidazol zweimal mit je 1,3 Liter Wasser geschüttelt, dann in 950 ml Mcthylcnchlorid aufgenommen und erneut mit 1,8 Liter Wasser ausgeschüttelt. Nach
Trocknen mit Natriumsulfat wird das Mcthylcnchlorid im Vakuum abdcstilliert. Der Rückstand wird viermal mit je 250 ml Äther ausgekocht, die ätherische Lösung wird nach Klären mit Kohle mit ätherischer Salzsäure gefällt. Die Fällung wird mit absolutem Äther digeriert, in Methylenchlorid aufgenommen, nach Filtrieren mit Essigester versetzt. Beim Abdampfen des Mcthylenchlorids auf dem Wasserbad kristallisiert das Hydrochlorid des Bis-(4-chlorphcnyl)-imidazolyl-essigsäure-melhylestcrs vom Schmelzpunkt 150 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen aus. Wenn man das Hydrochlorid mit Methylcnchlorid und Sodalösung schüttelt, erhält man eine Lösung der Base. Nach Trocknen dieser wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand aus trockenem Äther umkristallisiert. Man erhält so die farblosen Kristalle des Bis - (4 - chlor - phenyl) - imidazolyl - essigsäurcmethylcsters vom Schmelzpunkt 132 C.
15
Beispiel 27
In gleicher Weise wie in Beispiel 23 erhält man aus 4,4'-Dimcthoxy-benzilsäurc-mcthylcslcr (Fp. 110 C) mit PhosphorpcnUichlorid über 4,4'-Dimethuxy-phenyl-\-chloressigsäurc-methylesler mit Imidazol in Acetonitril den Bis-(4-methoxy-phcnyl)-imidazolylessigsäure-melhylestcr vom Schmelzpunkt 131' C.
Beispiel 28
In gleicher Weise wie in Beispiel 23 mit analoger Aufarbeitung erhält man aus 10,25 g 4,4'-Dinitrodiphenyi-bromessigsäure-äthylester (F. 130', dargestellt aus 4,4'-Dinitro-diphenyl-essigsäure-äthylester und N-Bromsuccinimid) und 5 g Imidazol in 70 ecm Acetonitril das Hydrochlorid des Bis-(4-nitro-phenyl)-imidazolyl-essigsäure-äthylesters vom Schmelzpunkt 130 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen.
Beispiel 24 Beispiel 29
Analog Beispiel 23 erhält man aus 13,3 g4,4-Ditolyl- Analog Beispiel 12 wird der Phenyl-isopropyl-imid-
x-brom-cssigsäurc-methylcster und 10 g Imidazol in azolyl-propionsäure-äthylester als öl und daraus mit
100 ml Acetonitril das Hydrochlorid des Bis-(4-tolyl)- ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Schmelz-
imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 25 punkt 194 C erhalten. 140 C (unter Zersetzung) in farblosen Kristallen.
Beispiel 25
19,4 g 4,4' - Dibrom - diphenyl - bromessigsäurcmethylester (dargestellt aus 4,4'-Dibrom-diphenylcssigsäurc-mcthylcster und Bromsuccinimid) werden mit 8,4 g Imidazol in 8,5 ml Acetonitril 15 Stunden zum Sieden erhitzt. Das Acetonitril wird im Vakuum abdcstilliert. Der Rückstand wird zweimal mit je 110 ml Wasser geschüttelt und dekantiert. Der Rückstand wird dann in ca. 100 ml Methylenchlorid aufgenommen und erneut mit 80 ml Wasser ausgeschüttelt. Nach Trocknen des Methylenchlorids wird dasselbe im Vakuum abdectilliert. Der Rückstand wird viermal mit je 100 ml absolutem Äther ausgekocht. Der Äther wird mit Kohle geklärt und mit ätherischer Salzsäure gefällt. Das klumpig ausfallende Hydrochlorid wird zweimal mit absolutem Äther digeriert, dann in Methylenchlorid aufgenommen. Nach FiI-tricren wird mit Essigester versetzt und das Methylenchlorid auf dem Wasserbad abgedampft. Nach dem Abkühlen kristallisiert das Hydrochlorid des Bis-(4- bromphenyl) - imidazolyl - essigsaure - methylesters vom Schmelzpunkt 140 C in farblosen Kristallen aus.
Das Hydrochlorid wird mit Methylenchlorid und Sodalösung geschüttelt. Die Lösung der Base in Methylenchlorid wird getrocknet und im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus wenig absolutem Äther umkristallisiert. Man erhält so die farblosen Kristalle des Bis-(4-brom-phenyl)-imidazolyl-essigsäure-methylesters vom Schmelzpunkt 135 C.
Beispiel 26
In gleicher Weise wie in Beispiel 23 erhält man aus 40.1 g 4,4' - Di - fluor - diphenyl - bromessigsäuremethylester (KpH)4 143 , dargestellt aus 4,4'-Difluordiphcnyl-essigsUurc-methylester und N-Bromsuccinimid) und 23,6 g Imidazol in 236 ml Acetonitril das Hydrochlorid "des Bis-(4-fluor-phenyl)-imidazolyl- <>5 essigsäure-mcthyleslers vom Schmelzpunkt 147 C. Daraus erhält man mit Sodalösung in Methylcnchlorid die freie Base vom Schmelzpunkt 128 C.
Beispiel 30
12,7 g (0,05 Mol) Phenyl-tert.-butyl-chloressigsäurc-mcthyleste» (Kp.n, 96'C) werden mit 10 g Imidazol und 100 ml Acetonitril 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird mit 70 ml Wasser behandelt und mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Das Methylenchlorid wird im Vakuum nochmals mit 30 ml Wasser ausgeschüttelt, getrocknet und im Vakuum abdestilüert. Man ei hält so den Phenyl-tert.-butylimidazolyi-essigsäure-methylester als öl, der nach langer Zeit erstarrt.
Beispiel 31
Aus dem gemäß Beispiel 1 erhältlichen Diphenylimidazolyl-essigsäure-methylester und den entsprechenden Säuren werden folgende Salze des Diphenylimidazolyl-essigsäure-methylcsters erhalten:
Saures Tartrat.... Schmelzpunkt 135' C (Zcrs.) Saures Succinal .. Schmelzpunkt 107 C (Zers.)
Sulfat Schmelzpunkt 145 C (Zers.)
Methan-sulfonat.. Schmelzpunkt 154 C (Zers.) Saures Naphthalin-
1,5-disulfonat Schmelzpunkt 229 C (Zcrs.)
Die bisher bekannten Antimykotika sind entweder nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam. Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen des Typs! sowie deren Salze überraschenderweise auch bei oraler Applikation sowohl gegen humanpathogene als auch tierpathogene Fadenpilze und Hefen, insbesondere gegen die Candidosc, Blastomykose und Dermatomykoscn durch Trichophyton- und Mikrosporiumarlen. Ein weiterer Vorteil liegt in der guten Warmblütlerverträglichkcit dieser Substanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gleichermaßen im humanmedizinischen als auch im veterinärmedizinischen Bereich eingesetzt werden, wobei sie sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden können.
709 51/7489
10
Für den veterinärmedizinischen Sektor kommt vorwiegend die Behandlung von Haustieren in Frage, wobei beispielhaft Rind, Pferd. Schwein, Hund und Katze genannt seien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 20 mg bis etwa 50 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Veterinär- und/oder Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreidhungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere und Sirupe in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Darreichungsfoiinen wie z. B. Tabletten mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im "vorgenannten; Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosicrungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Nutriumcitrat, s Calciumcarbonal und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine enthalten. Weilerhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mil verwendet weiden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern, Farbstoffen, Emulgier- und/ oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Propylenglycol oder Glyzerin Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale und subkulane Injektionen. Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise. Die Applikation der erfindungsgemäßen Verbindungen kann sowohl in Form der freien Basen, als auch in Form derer Salze mit physiologisch verträgliehen Säuren erfolgen.
Aus der Tabelle ist die In-vitro-Wirksamkeit einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der Beispiele entsprechen, in denen ihre Herstellung beschrieben wird. Außerdem zeigt die Tabelle die gute in-vivo-Wirksarhkeit einer großen Anzahl der erSndungsgemäßen Verbindung. Als Vergleich wurde das bekannte Griseofulvin herangezogen.
Tabelle
Minimale Hemmkonzentrationen in ;■ ml Testmedium und Wirkung in vivo
Verbindung
Nr.		 Trichophyton
ment.		 Candida
albicans		 Penicillium
commune		 Aspergillus
niger		 Microsp.
felineum		 In vivo gegen Candida
1. .·.. ,
1' 		<4 .
4		 4
32		 <4
16		 <4
8		 <4
8		 sehr gute Wirkung
3
4
5
6 		<4
<4
<4
<4		 ■10
4
4
, 20		 <4
<4
10
<10G		 <4
<4
10
4		 <4 .
<4
<4
20		 sehr gute Wirkung
sehr gute Wirkung
sehr gute Wirkung
7 10 10 <H)0
8 <4 4 K) 4 <4
9 <4 20 <4 <4 <4
10 10 10 10
11
12
14		 10
4
<4		 10
4		 10
64
<4		 S
<4		 8
<4		 sehr gute Wirkung
Wirkung
15 <4 4 4 4 <4 Spur Wirkung
Fortsetzunu
Vcrbindiini!
Trichophylon
ment.
Candida
. 11 h ι c Li η s
Penieillium commune Aspcrgillus
niyer
Microsp.
fclincum
In vivo gegen Candida
Griseofulvin
4
4
<100
100
<4 4
4—10
4
10
< 100
<100
<100
4 4
100
<100
<100
<100
10
40—100 4—100
Wirkung
Wirkung
Wirkung
8 Spur Wirkung
sehr gute Wirkung
<4 sehr gute Wirkung
10 gute Wirkung
sehr gute Wirkung
4—10 keine Wirkung
Die bisher bekannten Anlimykotika sind, wie schon erwähnt, nur gegen Hefen, wie z. B. das Amphotericin B, oder nur gegen Fadenpilze, wie z. B. das Griseofulvin, wirksam.
Demgegenüber wirken die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei oraler Applikation sowohl gegen Hefen als auch gegen Fadenpilze.
Besonders ist hervorzuheben, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wesentlich untoxischer sind als das Amphotericin B.
Beim Griseofulvin ist die Resorption bei der Maus nach oraler Gabe gering und beträgt ca. 5% der Dosis. Beim Meerschweinchen ist die Resorption nach oraler Gabe sehr gut und liegt bei ca, 70% der oralen Dosis. Beim Menschen sind die Resorptionswerte unterschiedlich — sowohl inter- als auch intraindividuell — und schwanken zwischen 5% und 40% der Dosis. Bei einer DL50 oral von 400 mg/kg Körpergewicht beim Meerschweinchen und 2000 mg/kg Körpergewicht bei der Maus und unter Zugrundelegung einer effektiven Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht beim Meerschweinchen läßt sich für Griseofulvin bei oraler Gabe am Meerschweinchen ein relativ günstiger therapeutischer Index errechnen, der aber nur für Dermatophytosen durch Dermatophyten gilt. Da das Präparat gegenüber anderen Pilzen unwirksam ist, läßt sich ein therapeutischer Index für andere Pilzinfektionen — z. B. Candidosen der Haut — nicht errechnen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden bei Mäusen, Ratten und Hunden zu 40—70% der Dosis nach oraler Gabe resorbiert und zeigen bei Mäusen und Ratten eine DL50 von 500—1000 mg/kg Körpergewicht nach Litchfield und Wilcoxon. Ein therapeutischer Index für Ratten und Mäuse wäre errechenbar (Dosis effectiva 50 mg/kg Körpergewicht pro die), ist aber, da die Präparate nach oraler Gabe beim Menschen mit starken individuellen Schwankungen aus dem Intestinum resorbiert werden, von nur geringer Relevanz.

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    I. Phenyl-imidazolyl-fettsäure-derivate der allgemeinen Formel s
    c) eine Oxyverbindung der allgemeinen Formel III
    OH
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