DE1924801A1

DE1924801A1 - Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-oxo-14beta-hydroxy- bzw. 4-Chlor-3,14beta-dihydroxy-carda-4,20(22)-dienoliden

Info

Publication number: DE1924801A1
Application number: DE19691924801
Authority: DE
Inventors: Radscheit Dr Kurt; Prof Dr E Lindner; Stache Dr Ulrich; Fritsch Dr Werner; Haede Dr Werner
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1969-05-14
Filing date: 1969-05-14
Publication date: 1970-11-19
Also published as: GB1308656A; CA919168A; US3674779A; BE750418A; DK126190B; AT315388B; FR2051529B1; NL7006927A; FR2051529A1

Description

FARBWERKE HOECHST AG, vormals Meister Lucius & Brüning Aktenzeichen: - Fw 6o65

15.April 1969 - Dr. Tg/Ha

Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-oxo-14ß-hydroxy- bzw. 4~Chlor-3,14ß-dihydroxy-carda-4,2o(22)- dienoliden

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind 4-Chlor-3^oxo-14ßhydroxy- bzw. 4-Chlor-3,14ß-dihydroxy-carda-4,2o (22)-dienolide, die gegebenenfalls in 1-, 2-, 6-, 7-, 11-, 12-, 16-, 17- und/ oder 19-Stellung weitere Hydroxyl-, niedere Acyloxy- Alkyl-, Acyl-, Acetal- oder Ketalgruppen enthalten können.

Gegenstand der Anmeldung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man entsprechend substituierte 3-0xo-carda-4,14,2o (22)-trienolide in an sich bekannter Weise zunächst in Gegenwart einer organischen Base mit Chlor oder Chlor abspaltenden Agenzieh zu den entsprechenden 3-Oxo-4,14,15-trichlor-carda-4,2o (22)- dienoliden umsetzt, diese hydrogenolytisch" in die 3-Oxo-4-chlor-carda-4,14,2o(22)-trienolide überführt, diese dann mit N-Brom-säure-amiden behandelt, die erhaktenen 3-Oxo-4-chlor-14ß-hydroxy-15 -brom-carda-4,2o(22)-dienolide mit Raney-Nickel behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltenen 3-Oxo-4-chlor-14ß-hydroxy-carda-4,2o (22)-dienolide reduziert.

Das erfindungsgemäße Verfahren verläuft z.B. bei Verwendung von 3-Oxo-carda-4,14,2o (22)-trienölid als Ausgangssubstanz nach folgendem Schema:

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CH

S0«Cl_o/Pyridin

-^—- y

Cl

CH3

U-Bromacylamid

III

0 Cl

Raney-ÜFickel

Metallhydrid OH CH3

HO Cl

O O

Palls die Ausgangsstoffe in 1-, 2-, 6-, 7-, 11-, 12-, 16-, 17- und/oder 19-Stellung Keto- oder Aldehydgruppen besitzen, so können diese₃falls sie nicht durch geeignete Schutzgruppen wie z.B. Ketal-bzw. Acetalgruppen geschützt sind, "bei der Reduktion mit Metallhydridkomplexen zu Hydroxylgruppen reduziert werden. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidverbindungen können beispielsweise nach dein Verfahren des belg. Patents Nr. 695 311 hergestellt werden.

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Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens lagert man in erster Rekationsstufe in Gegenwart einer organisclien Base Chlor an died ^- '-Doppelbindung der 3-Oxo-2l eardenolide an, wobei an die A '-Doppelbindung in der Regel ebenfalls Chlor addiert wird. Dabei wird aus der intermediär gebildeten 4,5DiChlorverbindung unter dem Einfluß der benachbarten, in Konjugation zur 4(5)-Stellung stehenden 3-Ketogruppe spontan unter Abspaltung von Chlorwasserstoff die^ '^-Doppelbindung mit Chlorsubstitution in 4-Stellung regeneriert, ohne daß jedoch die Chloratorae in 14- und 15-Stellung gleichfalls teilweise oder vollständig eleminiert werden.

Als überraschend muß gelten, daß bei dieser Reaktion nicht ebenso Chlor an die^fl ^v '-Doppelbindung des Butenolidringes addiert bzw. in 22-Stellung substituiert wird,

1 20(22}

obgleich man annehmen müßte, daß dieZJ ^v '-Doppelbindung durch die benachbarten 23-Oxofunktion in ähnlicher Weise polarisiert wird, wie die^l ^ -Doppelbindung durch die 3-Oxofunktion.

Als organische Base verwendet man vorzugsweise Pyridin, Picolin, N-Dimethylanilin, Chlnolin, Collidin oder Lutidin, wobei ggf. ein indifferentes Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Benzol, Toluol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, zugesetzt werdenkann. Die Chlorierung erfolgt entweder mit elementarem Chlor oder mit einem Mittel,das unter den Reaktionsbedinungen Chlor abgibt, beispielsweise"SuIfurylchlorid, das ggf. in einem der eben angeführten organischen indifferenten Lösungsmittel gelöst sein kann. Die Reaktionsbedinungen können in weiten Grenzen variieren, üblicherweise arbeitet man bei 0 bis 60 C, vorzugsweise bei Zimmertemperatur mit 1-15 Äquivalente,, vorzugsweise 2 - 8 Äquivalente Sulfurylchlorid.. Bei der Aufarbeitung erhält man die entsprechenden 3-0xo-4,14,15-trichlor~carda~4,20(22)-dienolide.

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Zur Darstellung der 5-0xo-4-chlor-14ß-?-hydröxy-carda-4, 20(22)-dienolide behandelt man die 5-Oxo-4»Hf15-tric]ilorcarda-4,20(22)-dienolide·vom Typ der Verbindung II zunächst mit aktivem Wasserstoff, wobei die beiden Chloratome in

ι 14 14- und 15-Stellung reduktiv unter Rückbildung der£ Doppelbindung eleminiert werden. Hierzu verwendet man beispielsweise Zink in Eisessig oder arbeitet mit wasserstoffbeladenem Raney-Nickel in einem indifferenten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei Temper;
Zimmertemperatur.

Dioxan bei Temperaturen von ca. 0° bis 5O⁰C, vorzugsweise

Die erhaltenen J-Oxo-^-chlor-carda^, 14,20 (22)-trienolide vom Typ der Verbindung III· werden anschließend durch Umsetzung mit einem N-Bromsäureamid in schwach saurer Lösung, z.B. in Gegenwart von Essigsäure, in indifferenten Lösungsmitteln, z.B. Äther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Diglyme, in die 3-0xo-4-chlor-14ß-hydroxy-15c^-brom-carda-4,20(22)-dienolide vom Typ der Formel IV überführt. Als N-Brom-sä-ureamide verwendet man Brom-acylamide wie K-Bromacetamid oder N-Bromsuccinimid oder N-Brom-sulfonamide, vorzugsweise solche von aromatischen Sulfonsäuren, beispielsweise Ν,Ν-DJbrombenzolsulfonamid.

Die so entstandenen rohen Bromhydrine bedürfen keiner weiteren Reinigung, sondern werden- unmittelbar mit einem Raney-Nickel-Katalysator in Alkoholen, wie z.B. Methanol oder Äthanol, bei Temperaturen zwischen 0° und 3O⁰C behandelt. Dabei empfiehlt es sich, von der Herstellung des Katalysators her anhaftendes überschüssiges Alkali vor seiner Verwendung durch mehrmaliges kurzes Digerieren mit Wasser zu entfernen und anschließend mit Alkohol nachzuspülen, um auch den größten Teil des Wassers zu beseitigen. Es empfiehlt sich ferner, den Raney-Nicke! vor seiner Verwendung mit Wasserstoff zu sättigen, um seine Aktivität zu erhöhen-r Bei diesem Verfahren wird überraschenderweise nur das Brom in

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i -

15-Stellung reduktiv entfernt, aber nicht das vinyloge '4-Chloratom.

Die so erhaltenen 3-0xo-4-chlor.-14ß-hydroxy-carda-4,20(22)-dienolide vom Typ der Verbindung V werden anschließend der Reduktion mit Metallhydridkomplexen unterworfen. Vorzugsweise arbeitet man mit lithium-aluminium-tri-tert.-Butoxyhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. einem Äther wie Tetrahydrofuran, .vorzugsweise bei Temperaturen um O⁰C, oder mit lithium- oder Natriumborhydrid in lösungsmitteln, wie Alkohol oder Dioxan, denen auch Wasser zugesetzt v/erden kann, vorzugsweise bei Zimmertemperatur.

Die so erhaltene9Ä-Chlor-3|14ß-dihydroxy-carda-4f20(22)-dienolide stellen neuartige herzwirksame Genine dar und besitzen insbesondere eiste stark positiv inotrope und cardiovasculäre Wirkungen, Infolge der Chlorsubstitution in 4-Stellung zeigen die Verfahrensprodukte bzw. deren 3-Glykoside bzw. 3-Acylate eine wesentlich größere Säurestabilität als die entsprechenden, nicht in 4-Stellung durch Chlor substituierten & ^^-Cardenolide. Die Verfahrenserzeugnisse eignen sich daher besonders zur oralen Behandlung von Herz- und Kreislauferkrankungen.

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Beispiele w, .

. Bei den IR-Spektren werden im folgenden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt.

4-Chlor-3,14ß-dihydroxy-carda-4,20(22)-dienolid ( = 4-Chlor-canarigenin)

a) 3-0x0-4,14,15-trichlor-carda-4,20(22)-dienolid

, Zu einer Lösung von 3 g 3-0xo-carda-4,14,20(22)-trieno3id in 75 ml abs öl·.· Methylenchlrid und 75 ml absol. Pyridin läßt man bei 0° unter Rühren eine Lösung von 3 ml Sulfurylchlorid in 12 ml absolutem Benzol zutropfen. Nach einstündigem Rühren bei 20° rührt man das Reaktionsgeinisch in eine wässrige Lösung von iiatriumhydrogencarbonat ein, extrahiert mit Chloroform, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie und destilliert das Lösungsmittel ab. Man erhält 2,5 g Rückstand (TJVrA ^max-j = ²50 ^mP-(£=16 100),/^max₂ = 212 ταμ '(£ = 14 500), der, mit wenig Aceton bei 0° digeriert, 1,7 g rohes 3-0xo-4,14,15-trichlor-carda-4,20(22)-dienolid ergibt, das nach ψ mehrmaligem Umkristallisieren aus Aceton/Äther bei ca. 223° unter Zersetzung schmilzt.

IR-Banden: 1775, 1730 - 1750 (breit), 1680, 1630, 1580, 805, 690, 660, 640, 570 cm"¹.

b) 3-0xo-4-chlor-carda-4,14,20(22)-trienolid

1. Herstellung des Raney-Nickel-Katalysators

75 g wasserfeuchtes Raney-lTickel werden dreimal mit je 750 ml Wasser einige Sekunden lang gut aiigewirbelt und das überstehende Wasser abdekantiert. Dasselbe wird anschließend dreimal mit je 100 ml Methanol wiederholt.

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Man erhält so 95 g eines methanolfeuchten Raney-Nickel-Breies, der ein Volumen von etwa 55 ml einnimmt, entsprechend einer Menge von etwa 40 g trockenem Raney-Nickel.

Diese Suspension wird mit 300 ml Methanol in ein Rührgefäß gespült, das sich unter Stickstoff "befindet. Danach wird unter gutem Rühren 1 1/2 Std. lang Wasserstoff eingeleitet. Dann wird der Rührer abgestellt, das Reaktionsgefäß mit Stickstoff durchspült, das überstehende Methanol abgehebert und schließlich nach Zugabe

/chlorid
von 75 ml reinem Methylen- nochmals einige Sekunden durchgerührt. »Nach dem Abhebern des überstehenden Methylenchlcrids ist der Katalysator fertig und soll bald verwendet werden.

2. Durchführung der Reaktion

Eine Lösung von 2,1 g 3-Oxo-4,14,15-trichlor-carda-4, 20(22)-dienolid in 60 ml reinem Methylenchlorid wird unter Rühren zu einer Suspension von etwa 50 g des in der beschriebenen V/eise vorbehandelten Raney-Nickels in 35 ml leLnem Methylenchlorid gegeben. Nach 3 i/2-stündigem Rühren bei 20 filtriert man vom Katalysator ab und dampft das Piltrat zur Trockne ein. Der Rückstand wird mit Äther angerieben und ergibt nach dem Abfiltrieren 1,65 g 3-0xo-4-chlor-carda-4,14,20(22)-trienolid. Nach dem Umkristallisieren aus Methylenchlorid/Äther beträgt der

Schmelzpunkt 258 - 259°.

IR-Banden: 1780, 1740, 1675, 1625, 1575, 805, 690, 605, 570 cm""¹.

UV-Spektrum: A max ₁ = 253'mn (£=12 600), Axp = 216 ταμ (£.= 15 200)

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c) 3-0xo-4-chlor-14ß-hydroxy-carda-4,20(22)-dienolid

Eine Lösung von 1,5 g' 3-0xo-4-chlor-carda-4,14,20(22)-trienolid in 10 ml Methylenchlorid, 48 ml Dioxan und 9 ml Wasser -wird bei 0° mit 1,08 ml Eisessig versetzt; dann werden 1,36 g Ν,Ν-Dibrom-benzolsulfonamid in das gut gerührte Gemisch eingetragen. Nach 1-stündigem Rühren unter Eiskühlung wird das Gemisch in Wasser gegossen, das überschüssiges Natriumbisulfit enthält. Man extrahiert mit etwa 120 ml Methylenchlorid, wäscht den Extrakt mit Wasser und trocknet ihn mit Natrium— sulfat. Diese Lösung (etwa 120 ml), die das 15,14-Bromhydrin enthält, wird zu einer in der oben beschriebenen Weise bereiteten Raney-lTickel-Suspension, die etwa 45 g Raney-Mckel enthält, gegeben und das Gemisch 3 1/2 Std. bei etwa 20° gerührt. Danach filtriert man den Katalysator ab, engt das Filtrat zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Aceton/Äther um. Das Kristallisat (980 mg) wird an einer Kieselgelsäule (Höhe 25 cm, Durchmesser 3 cm) chromatographiert und nacheinander mit 300 ml Benzol, 700 ml Chloroform und 500 ml Chloroform/Methanol =99:1 eluiert. Aus der letztgenannten Fraktion erhält man nach dem Abdestillieren des Eluierungsmittels 690 mg 3-0xo-4-chlor-14ß-hydroxycarda-4,20(22)-dienolid, das nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 220 - 221° zeigt.

IR-Banden: 3515, 1770, 1740, ,1670, 1615 (breit), 1570, 800, 560 cm"*¹.

d) 4-Chlor-3ß,14ß-dihydroxy-carda-4,20(22)-dienolid (= 4-Chlor-canarigenin)

Zu einer Lösung von 240 mg 3-0xo-4-chlor-14ß-hydroxycarda-4,20(22)-dienolid in 20 ml absolutem Tetrahydrofuran

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_ 9 —

werden unter Stickstoff innerhalb 20 Min. unter Rühren 1,51 g lithium-aluminium-tri-tert.butoxy-hydrid in 11 ml absolutem Tetrahydrofuran bei -10° zugetropft. Uach 2-stündigem Rühren bei -TO⁰ wird das Reaktionsgemisch in Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 270 mg eines schaumigen Rückstands, der an Kieselgel chromatographiert und nacheinander mit Benzol (300 ml), Benzol/Methylenchlorid 1:1 (100 ml), Methylenchlorid (100 ml) und Methylenchlorid/ Essigester 8:2 (250 ml) eluiert wird. Beim Eindampfen des zuletzt genannten Lösungsmittelgemisches erhält man 207 mg 4-Chlor-3ßs14ß-dihydroxy-carda-4,20(22)-dienolidj Schmelzpunkt 163 - 165°(aus Methanol/Äther).

IR-Banden: 3485 (Schulter), 3390, 1780, 1745 (Schulter), 1730, 1615 cm"¹.

:Ji

UV-Spektrum:Ji max = 215 -217 m (^= 19100)

984?/1

Claims

entansprüche

1/ 4-Chlor-3-oxo-14ß-hydroxy- bzw. 4-Chlor-3,14ß-dihydroxycarda-4,2o(22)-dienolide, die gegebenenfalls in 1-, 2-, 6-,
7-, 11-, 12-, 16-, 17- und/oder 19-Stellung weitere Hydroxy-, niedere Acyloxy-, Alky- Acyl-, Acetal- oder Ketalgruppen enthalten können.
2. Verfahren zur Herstellung von 4-Chlor-3-oxo-14ß-hydroxy- bzw. 4-Chlor-3,14ß-dihydroxy-carda-4,2o(22)-dienoliden, die
gegebenenfalls in 1-, 2-, 6-, 7-, 11-, 12-, 16-, 17- und/oder 19-Stellung weitere Hydroxyl-, niedere Acyloxy-, Alkyl-, Acyl-, Acetal- oder Ketalgruppen enthalten können, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechend substituierte 3-Oxo-carda-4,14,. 2o (22)-trienolide in an sich bekannter Weise zunächst in Gegenwart einer organischen Base mit Chlor oder Chlor abspaltenden Agenzien zu den entsprechenden 3-Oxo-4,14,15-trichlor-carda-4,2o (22)-dienoliden umsetzt, diese hydrogenolytisch in die 3-Oxo-4-chlor-14ß-hydroxy-15 -brom-carda-4,2o(22)-dienolide mit
Raney-Nickel behandelt und gewünschtenfalls die so erhaltenen 3-0xo-4-chlor-14ß-hydroxy-carda-4,2o(22)-dienolide reduziert.
3. 4-Chlor-3ß-14ß-dihydroxy-carda-4,2o(22)-dienolid
4. 4-Chlor-3oxo-14ß-hydroxy-carda-4,2o(22)-dienolid

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