DE1793732A1

DE1793732A1 - Verfahren zur herstellung von gonahexaenen

Info

Publication number: DE1793732A1
Application number: DE19661793732
Authority: DE
Inventors: Gordon Alan Hughes; Herchel Dr Smith
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1966-06-07
Publication date: 1973-02-08
Also published as: US3551459A; DE1793732C3; US3478106A; FR1503559A; DE1593382A1; US3391169A; US3407217A; DE1793732B2; GB1141772A; US3442920A

Description

DR. BERG DIPL.-ING, STAPF

PATENTANWÄLTE 8 MÜNCHEN 8O, MAUERKIRCHERSTR. 48

Pr. Berg ΡΓρΙ.-lng. Stopf, 8 MOnchen 80, Mauerkircherstrofi» 45 · Ihr Ztichcn Ihr Schralbin

Um»rZ«ch·« 21

Datum

23, Dez, 1971

Anwaltsakt en-ϊίν . 21 727

Dr. Herchel Smith Bryn Mawr, Pennsylvania / USA

''Verfahren zur Herstellung von G-onahexaenen^!l

Die vorliegende Erfindung betrifft die Herstellung von 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-polyungesättit;ten öonan- oder

209886/1247

- 2

(918272) «■■■ (987043) «■■» (983310) Telagramtnci BERGSTAPFPATENT MOndiw TELEX 05 24 MO IERG d -ö Bank· Baytriich· V.r.inibank MOnch.n 453100 Poihditcki MOnch.n i5343

1703732

-8-Isogonan-Steroidderivaten der'allgemeinen Formel I

R R

worin R eine Alkylgruppe. ist mit vorzugsweise bis zu 5

2 3

Kohlenstoffatomen, R und R Alkoxy sind, zum Beispiel Methoxy oder Ä'thoxy oder Acyloxy, vorzugsweise Alkanoyloxy, zum Beispiel Acetoxy, und jedes R Wasserstoff oder Alkyl ist und die punktierten Linian drei Doppelbindungen in den Ringen G und D, sofern das Derivat ein ^-(Acyloxy- oder Aikoxy)-gona-1,5,5(10),8,14»16-Hexaen oder eine Doppelbindung in der 8-Stellung, sofern das Derivat ein

•i

i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10),8-tetraen oder keine Doppelbindungen bedeuten, wenn das Derivat ein. i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10)-trien oder i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-8-isogona-1,3,5(iO)-trien ist.

Die gemäß Erfindung hergestellten 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-i,3,5(10),8,H,16-hexaene haben vor allem als Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen

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BAD ORIGINAL

;-₃ _ ; ; 1733732

mit ph.armakologiscb.er Aktivität Bedeutung. Sie können, wie dies beispielsweise in den Unterlagen beschrieben ist, in 17-(-A-CyIoXy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10) ,8-tetraene, i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3»5(tO)-triene oder i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-8-isogona-1,3,5(1O)-triene umgewandelt werden. Das Produkt aus Beispiel 6, nämlich (±) -13j3-Äthyl-3-methoxy-17ß-acetOxy-8-isogona-1,3, 5 (1O)-trien, zeigt in piiarmakologiscnen Standard-Untersuchungen einen Vf-ert von 400% der Blutlipid-absenkenden Aktivität A

von Östron, jedoch, lediglich einen Wert von 12^o von dessen feiiiinisierender Wirkung. Das Produkt aus Beispiel 8, nämlich (ί) -17 J3-Äthoxy-13p-äthyl-3-methoxy-8-isogona-1 ,3,5(10 )-trien, zeigt einen Wert von 100$ der Blutlipid-absenkenden Wirkung von Östron und lediglich einen Wert von 10φ von dessen feminisierender Wirkung.

Die erfindungsgemäi3 hergestellten i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10),6,14,16-hexaene besitzen das charakteristische Merkmal, d<.h., die 17-(Acyloxy- oder Alkoxy)-Gruppe ist in den aktiven Endprodukten vorhanden. Außerdem zeigen einige: dexr Hexaene ein;e ähnHche .Aktivität wie das Endprodukt, Beispielsweise besitzt das Produkt der Beispiele 1 und 2, nämlich (±)-i3(3-Äthyl-i7-acetoxy-3-methoxygona-1,3» 5 (■ 10),8,14,16-hexaen einen Wert von 100$ der Blutlipid-absenkenden Aktivität von Östron, ist je-

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Λ_ «κ

BAD ORIGINAL

doch, als feminisierendes Mittel inaktiv.

Das Verfahren zur Messung der Blutlipid-absenkenden und feminisierenden Aktivität wurde wie folgt durchgeführt:

Erwachsene männliche Ratten erhielten täglich während neun Tagen die zu untersuchende Verbindung. Bei der Autopsie am zehnten Tag wurden die Gewichte der Körper und der Hoden bestimmt und eine Blutprobe für eine Cholesterin-Analyse entnommen. Verbindungen, welche eine Herabsetzung des Blutlipids bei einer Dosierung bewirken, welche nicht

feminisierend ist, sind von besonderem Interesse.

Der Ausdruck "Alkylgruppe" ist in dieser Beschreibung in weitem Sinne angewandt und umfaßt geradkettige oder verzweigte Gruppen. Beispiele von Alkylgruppen sind Methyl, Äthyl,■ -n-Propyl-und Isopropyl.

Der Ausdruck "Alkoxy" umfaßt ganz allgemein Ä'thergruppen, d.h.. Gruppen, die von Alkoholen durch. Ersatz des Hydroxylwasserstoffs abgeleitet sind, beispielsweise Methoxy, Äthoxy und Benzyloxy. . .

Der Ausdruck "Acyl" umfaßt von organischen Carbonsäuren, beispielsweise Alkansäuren, abstammende Aoylgruppen.

209886/1247 _c

Beispiele hierfür sind Acetyl, Propionyl und n-Heptanoyl.

Die Herstellung Von Verbindungen, in welchen H eine Acyloxygiruppe ist» kann erfindungsgemäß durch Umsetzung eines Grona-1,3 y 5 (1Ö), 8,14-pentaen-17-ons der Formel II

ι ■■■

R R

mit einem EnolaoyIierungsmittel, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, erfolgen. Geeignete Bnolaeylierungsmittel sind die Enolester solcher aliphatischer Ketone» die ziemlich flüchtig sind. Die Notwendigkeit, die Gleichgewichtsreaktion zu Gunsten der Bildung des Hexaens zu verschieben, hat zur Folge, daß es wünschenswert ist, das als Iebenprodukt gebildete Keton abzudestillieren. Die Enolacylierungsmittel haben vorzugsweise die Formel RR 0 »

GR^(R²),' worin'R⁴" Wasserstoff, Methyl oder Äthyl ist, R⁵

6 2 "

und R Wasserstoff oder Methyl sind und R Aesyloxy ist» Besonders geeignete Enolacylierungsmlttel sind die Isopropenylester von Öar'bonsäuren, wie Essigsäure und Fiö-

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SAD

pionsäure. In diesem Fall wird das sich leicht verflüchtigende Aceton durch die Reaktion gebildet. Die sauren Bedingungen werden üblicherweise durch Verwendung einer starken organischen Säure, beispielsweise von p-Toluolsulfonsäure, erreicht.

In einer typischen beispielhaften Ausführungsform wird Gona-1,3i5(1O),8,14-pentaen-17-on mit Isopropenylacetat und p-Töluolsulfonsäure 3 bis 4- Stunden lang unter Rückflußbedingungen gehalten, wobei man während dieser Zeit eine bestimmte Menge an Lösungsmittel überdestillieren läßt. Die sich ergebende Lösung wir# nach dem Verdünnen mit Äther, Waschen mit Wasser und trocknen, bis zur Trokkene eingedampft und anschließend der Rückstand durch eine kleine "Florisil" (Warenzeichen, ein Fluorsilikat-Adsorptionsmittel)-Säule vor der Umkristallisation aus Äthanol/Hexan filtriert.

Die Verbindungen des erfindungsgemäßen Verfahrens, in welchen R Alkoxy ist, können durch IMsötzen einer Verbindung der Formel II unter im wesentlichen wasserfreien sauren Bedingungen mit einem Alkohol, beispielsweise einem niederen Alkohol, erhalten werden. Die im wesentlichen" wasserfreien Bedingungen und die Gegenwart eines Alkohols können gleichzeitig durch Verwendung eines

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SAD

Alky lor tiioformi ats, beispielsweise Athylortlioformiat, erzielt w.erden. Die sauren Bedingungen werden vorzugsweise durch Verwendung einer starken Säure, beispielsweise Schwefelsäure, erhalten. ,

In einem typischen Beispiel wird das in einem Gemisch aus Äthanol und Äthylorthoformiat gelöste Gonapentaen mit Schwefelsäure behandelt und 1 Stunde lang auf ungefähr 50⁰G erhitzt, alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Filtration durch eine "Florisil"-Säule. und Umkristallisation aus einem geeigneten lösungsmittel, beispielsweise Äthanol, ergibt das gewünschte Hexaen.

Die Verbindungen der Erfindung können ebenso aus dem ent sprechenden 8,14-seco-Steroid der Formel III

R R

1 5

worin R, R und Br die obige Bedeutung haben, hergestellt werden. Das 8,Ή-seco-Steroid kann zu dem entsprechenden

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1 ,3,5(10),8,H-Pentaen cyclisiert und dann mit dem Enolaoylierungsmittel unter sauren Bedingungen umgesetzt wer-

2
den, falls ein Produkt, in dem R Acyloxy ist, erwünscht ist, oder mit einem Alkohol unter im wesentlichen wasser-

2 freien sauren Bedingungen, falls ein Produkt, wo R Alkoxy 1st, erwünscht ist. Geeignete cyclisierende Mittel sind saure Substanzen, beispielsweise p-Toluolsulfonsäure und Polyphosphorsäure. Palis gewünscht, kann die Penxaenzwischenstufe durch Durchführung der Cyclisierung unter Enolaoylierungs- oder Verätherungsbedingungen vermieden werden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen sind - wie bereits oben erwähnt - auch wertvolle Zwischenverbindungen für die Herstellung anderer Steroidverbindungen mit pharmakologisehen Eigenschaften. So können beispielsweise die Gonahexaene einer selektiven katalytisehen Hydrierung zur Bildung des entsprechenden 1,3,5(10),8-Tetraens unterworfen werden, welches seinerseits, falls gewünscht, in irgend ein anderes, pharmakologisch aktives Steroid überführt werden kann. Die selektive katalytisch^ Hydrierung wird vorzugsweise in bekannter Weise in der Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt, wobei die Katalysätoraktivität und die Natur des Lösungsmittels derart sind» daß die Bedingungen für die bevorzugte Reduktion lediglich der 14- und 16-Äthylen-Bindungen erzielt Wird. Die Hydrie-

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BAD

rung wird so lange fortgesetzt, Ms genügend Wasserstoff zur Sättigung von 2-Äthylen-Bindungen absorbiert ist. Geeignete Lösungsmittel sind nicht-protonische !lösungsmittel, beispielsweise Benzol, und ein geeigneter Katalysator ist. Palladium auf Galciumcarbonat als Träger.

Falls gewünscht, können die G-ona-1 ,3,5(10) ,8-Tetraene katalytisch unter Bildung des entsprechenden 8-Isogona-1 ,3>5(1O)-triens weiter hydriert werden. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium ^vauf Holzkohle und geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und Tetrahydrofuran. Durch Verwendung eines aktiveren Katalysators ist es möglich, die G-ona-1,3> 5(10),8-tetraen-Zwischenstufe zu vermeiden, so daß das G-ona-1,3,5(10) ,8,14,16-hexaen katalytisch direkt zu dem entsprechenden 8-Isogona-1,3, 5(10)-tri'en hydriert werden kann. Ein geeigneter Katalysator ist Palladium auf Holzkohle; geeignete Lösungsmittel sind Äthanol und Tetrahydrofuran. ■■'."' ·

Wenn gewünscht, können die obigen G-onatetraene zur Herstellung der entsprechenden G-ona-1,3,5(1 Ö)-triene in der 8-normalen Reihe der Britischen Patentschrift Nr. 1 010 reduziert werden, beispielsweise durch ein Alkalimetall in flüssigem Ammoniak.

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- 1o -

- 1ο

Beispiel 1

13ß-Äthyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,H-pentaen-17-on (3 g) wird mit Isopropenyl-acetat (45 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,5 g) 3 Stunden lang unter Destillation von ungefähr 20 ml des lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die abgekühlte Lösung wird mit Äther verdünnt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Lösung wird dann bis zur Trockene eingedampft, der feste Rückstand wird in Petroleum-Benzol aufgelöst und durch eine "I¹lorisil"-Säule filtriert (15 g). Das Produkt wird aus Äthanol/Hexan umkristallisiert unter Bildung von i3ß-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-1 j3,5(10) ,8,14» 16-hexaen (1,8 g), Schmelzpunkt 119 bis 120⁰O (Gefunden: 0 78,32? H 7,00. ^G ₂2^E2A-°3 ^erfor~ dert 0 78,43| H 1,19°/°).

Beispiel _ 2

13-Äthyl-3-methoxy-8,14-seco~1,3,5(10),9-tetraen-14,17-dion (1,5 g) wird mit Isopropenyl-acetat (25 ml) und p-Toluoisulfonsäure (25 g) 4 Stünden lang unter Destillation von ungefähr 10 ml des Lösungsmittels am Rückfluß behandelt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen und getrocknet. Der feste Rückstand wird durch eine kurze "I'lorisil^ll-Säule filtriert. Das Produkt wird aus Äthanol/

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Hexan umkristallisiert unter Bildung von i3j3-Äthyl-3-methoxyTi7-acetoxy-gona-1 ,3,5(10) ,8,14,1 6-hexaen, Schmelzpunkt 119 bis 120⁰G.

Beispiel 3

1 3ß-Methyl-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14-pentaen-17-on (0,5 g) wird mit p-Toluölsulfonsäure (0,1 g) in Isopropenyl-acetat (9 ml) 15 Stunden lang am Rückfluß behandelt. 5 ml Lösungsmittel werden während eines Zeitraums von einer Stunde überdestilliert. Die Lösung wird dann abgekühlt, mit Äther verdünnt, mit wässerigem Uatriumbicarbonat, dann mit Wässer gewaschen und schließlich getrocknet. Die Lösung wird bis zur Trockene eingedampft und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 3-Methoxy-1 3ß-methyl-17-acetoxy-1,3,5(10),8,14,16-hexaen (0,27 g),. Schmelzpunkt 133 bis 135°OJ Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 357 U ( £ 25 600). q

Beispiel 4

13-Methyl-3-methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraen-i4, i7-dion (1,5 g) wird mit Isopropenyl-acetat (25 g) und p—Toluolsulfonsäure (O,25 g) 4 Stunden lang unter/Destillation von ungefähr 10 ml Lösungsmittel am Rückfluß behan-

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delt.'Die Lösung wird abgekühlt, mit Äther verdünnt, gewaschen lind getrocknet. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Bückstand durch eine "Florisil"-Säule mit Petrolbenzol filtriert und das Produkt aus Äthanol umkristallisiert "unter Bildung von S-Metnoxy-^jS-methyl-IY-acetoxy-1,3»5(ΐσ)-,8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 133 bis 135⁰C; TJltraviolettabsorptionsmaximum bei 357 u ( £26 000).

Beispiel 5

i^-Methyl^Hnethoxy-H-acetoxygona-i ^^(ΐΟί,β,Η,Ιδ-Ιιβχαβη (1 g) in Tetrahydrofuran (20 ml) und Äthanol (30 ml) wird bei atmosphärischem Druck in Gegenwart von 10^-igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und, nach Eindampfen des Lösungsmittels, wird das Produkt aus Methanol umkristallisiert unter Bildung von 3-Methoxy-T7|3-acetoxy-1 3f3-rnethyl-8-isogona-1,3»5(1O)-trien.

Beispiel 6

1 3f3-Äthyl-3-methoxy-17-acetoxygona-1,3,5(10) ,8, 14, 16-hexaen (1,15 g) in Tetrahydrofuran (10 ml) und Äthanol (10 ml) werden bei atmosphärischem Driick in Gegenwart von

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SAD ORiQfNAL

10$-igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und nach Eindampfen des lösungsmittels wird der Rückstand an neutraler Tonerde (20 g) chromatographiert. Das Material wird dann aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von i3/3-Äthyl-3-methoxy-17/3-acetoxy~8-isogona-1,3,5(1O)-trien, Schmelzpunkt 94 bis 97°C,

Beispiel 7 ■ %

13{3-Äthyl-3-methoxygona-1 ,3,5(i0),8,H-pentaen-17-on (1g) in Ätnanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) werden mit konzentrierter Schwefelsäure (1 £ropfen) behandelt und das Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei 45°G gehalten. Dann wird Äthylorthüformiat (0,5 ml) zugesetzt und das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55 0 gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird dann in gesättigtes wässeriges E'atriumbicarbonat eingegossen und das Produkt mit Äther extra- ^

hiert. Dann wird das Produkt durch "Florisil" mit ^ Benzol enthaltendem Hexan filtriert und dann aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von 13j3-Äthyl-3-methoxy-i7-äthoxygona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen (0,42 g), Schmelzpunkt 79 bis 81⁰C*, Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 353 |i ( g 25 000).

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- 14 ßAD ORIGINAL

Beiapi el 8

13/3-Äthyl-i7-äth.oxy-3-methoxygona-1,3,5(10),8, H, 1 6-liexaen (1 g) in Tetrahydrofuran (15 nil) und Äthanol (15 ml) werden in Gegenwart von iO^igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator, bis die Aufnahme von Wasserstoff aufhört, hjdriext. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt und,-nach Eindampfen des Lösungsmittels, wird der Rückstand aus wässerigem Methanol xunkristallisiert unter Bildung von i7|3-Äthoxy-13(3-äthyl-3-methoxy-8-isogona-1 ,3,5(10)· trien, Schmelzpunkt 89 bis 91⁰G.

Beispiel 9

13(3-Äthyl-17-acetoxy-3-methoxygona-1,3,5(10),8,14,1 6-hexaen (0,25 g) in Benzol (25 ml) wird in Gegenwart von vorhydriertem 10^-igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator (0,1 g) hydriert, bis zwei Molekularäquivalente Wasserstoff absorbiert sind. lNach Filtration wird das Lösungsmittel durch Eindampfen abgetrennt und der Rückstand wird durch eine "Florisil"-Säule mit Benzol/Hexan (1:1) filtriert. Das Lösungsmittel wird durch Filtration von-dem Eluat entfernt und der Rückstand aus Äther/Methanol umkristallisiert unter Bildung von 17i3-acetoxy-i3|3-äthyl-3-methoxygona-1,3,5(iO)-8-tetraen, Schmelzpunkt 123 bis 126⁰O,

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- 10 -

BAD

B e i s p i el 10

13-Äthyl-5~methoxy-8,14-secogona-1,3,5(10),9-tetraeni4Y17-dion (1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat ( 1 ml) werden mit Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch wird eine halbe Stunde lang auf 45°0 gehalten. Nach der Zugabe von Äthylorthoformiat (0,5 ml) wird das Gemisch eine weitere halbe Stunde auf 55°C gehalten. Das abgekühlte Gemisch wird in gesättigtes wässeriges iNatriumbicarbonat eingegossen und mit Äther extrahiert, ilach Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch eine "Plorisil"-Säule mit 10$ Benzol enthaltendem Hexan filtriert. Das lösungsmittel wird durch Eindampfen von dem Eluat entfernt und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert unter Bildung von i7-Äthoxy-13f3-äthyl--3-methoxygona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen, Schmelzpunkt 78 bis 8O⁰O; Ultraviolettabsorption bei 353 mu. ( £ 25. 000),

B- e i s ρ i e l' 11

1 3(i-Methyl-3-methoxygOna-1, 3, 5(10), 8,1 4-pentaen-17-on (1 g) in Äthanol (4 ml) und Äthylorthoformiat (1 ml) werden mit konzentrierter Schwefelsäure (1 Tropfen) behandelt und das Gemisch wird eine halbe Stunde lang bei 45°0 gehalten. Wach der Zugabe 'von Äthylorthoformiat. (0,5 ml)

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- 16 -

.wird das Gemisch, eine weitere halbe Stunde auf 55⁰G gehalten. Das abgekühlte Gemisch, wird in gesättigtes wässeriges Natriumbicarbonat eingegossen und das Produkt mit

. Äther extrahiert. Nach. Eindampfen des Lösungsmittels wird das Produkt durch, eine "Florisil"-Säule mit 10$ Benzol enthaltendem Hexan filtriert und nach Umkristallisation aus Äthanol wird i3|B-Methyl-3--methoxy-i7-äthoxygona-

_Ä 1»3,5(i0),8,H,16-hexaen (0,4-2 g) erhalten, Schmelzpunkt

_o

79 bis 81 0; Ultraviolettabsorptionsmaximum bei 353 mu

( £25-000). , -

Beis-piel 12 .

17-Äthoxy-13p-methyl-3-methoxy-1,3,5(iO),8,14,16-hexaen (1 g) in Tetrahydrofuran (15 ml) und Äthanol (15 ml) werden in Gegenwart von 10?i-igem Palladium auf Holzkohle-Katalysator (0,8 g) hydriert, bis die Aufnahme von Wasser- w stoff aufhört. 3Der Katalysator wird durch Filtration und ' das lösungsmittel durch Eindampfen entfernt unter Bildung von 17|3-Äthoxy-i3jß-methyl-3-methoxy-8-isogona-1,3,5(10)-trien.

In dieser Beschreibung können die Verbindungen die 13/3— oder 13a-Konfiguration besitzen oder ein Gemisch sein, wie die Verbindungen der Beispiele, welche Racemate sind,

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da sie durch Totalsynthese erhalten wurden. Daher hat in den Pormeln I und II eine linie, die ein Atom oder eine Gruppe mit dem Kern verbindet, keine konfigurative Bedeutung.

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Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Herstellung eines 17-(ACyIoXy- oder Alkoxy)· polyungesättigten Gonan- oder -8-Isogonan-Derivats. der allgemeinen-Formel ' —■

R R

1 2 3

worin R eine Alkylgruppe ist, R und R Acyloxy- oder Alkoxygruppen sind und jedes R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe ist und die punktierten linien keine Doppelbindungen in den Ringen G und D, eine Doppelbindung in der 8-Stellung oder drei Doppelbindungen in der b-, 14- und 16-Stellung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß ein Gona-1,3>5(10),8,14-pentaen-17-on oder das entspre-

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BAD ORlOINAt

-1Q-

1Ϋ93732

clien.de 8,T4-seoogona-1,3,5(10) ,9(11 )-tetraen der Formeln

RR

R³

R R

cyclisiert wird, im letzteren Fall unter sauren Bedingungen unter Bildung der Verbindung mit der zuvor aufgeführten Struktur, wobei diese Verbindung mit einem Enolacylierungsmittel, vorzugsweise unter sauren Bedingungen, oder mit einem Alkohol unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen in zwei Stufen umgesetzt wird, in einer Stufe durch Durchführung beider Reaktionen zusammen oder in einer Stufe, ausgehend mit zuvor gebildetem G-ona-1,3,5(10) ,8,14-pentaen-17-on und, falls gewünscht, das i7-(Acyloxy- oder Alkoxy)-gona-1,3,5(10),8,14,16-hexaen-Produkt in bekannter Weise einer Reduktion durch katalytisch^ Hydrierung oder durch Alkalimetall in flüssigem Ammoniak unterworfen wird.

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