DE2003315B2

DE2003315B2 - Herzwirksame Pyranoside von 3 ß- Hydroxy-4chlor-carda-4,20(22)-dienoliden, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislaufkrankheiten

Info

Publication number: DE2003315B2
Application number: DE2003315A
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl.-Chem. Dr. 6232 Neuenhain Fritsch; Werner Dipl.-Chem. Dr. 6238 Hofheim Haede; Ernst Prof. Dr. 6230 Frankfurt Lindner; Kurt Dipl.-Chem. Dr. 6233 Kelkheim Radscheit; Ulrich Dipl.- Chem. Dr. 6238 Hofheim Stache
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1970-01-26
Filing date: 1970-01-26
Publication date: 1978-05-18
Also published as: FR2081453B1; NL7100765A; CA929156A; DK127110B; CH547274A; BE761937A; US3761464A; FR2081453A1; GB1327745A; AT304771B; DE2003315A1

Description

RO

in der R einen Pyranosidrest und Ri Wasserstoff oder eine /3-ständige Hydroxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3/?-Hydroxy-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolide der Formel 1(R = H) mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart von Silbercarbonat in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das sich bei der Reaktion bildende Wasser mit dem verwendeten Lösungsmittel durch azeotrope Destillation entfernt und die so erhaltenen acylierten Pyranoside verseift.

3. Verwendung einer Verbindung der Formel I bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislaufkrankheiten.

Gegenstand der Erfindung sind herzwirksame Pyranoside der allgemeinen Formel I,

in der R einen Pyranosidrest, Ri Wasserstoff oder eine /ί-ständige Hydroxylgruppe bedeuten, sowie ihre Verwendung bei der Bekämpfung von Herz- und Kreislaufkrankheiten.

Gegenstand der Anmeldung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der genannten" Verbindungen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3/?-Hydroxy-4-ch!or-carda-4,20(22)-dienolide der Formel I (R = H) mit acylierten 1-Halogen-pyranosen in Gegenwart von Silbercarbonat in einem inerten Lösungsmittel umsetzt, das bei der Reaktion bildende Wasser mit Lösungsmittel durch azeotrope Destillation entfernt und die erhaltenen acylierten Pyranoside verseift.

ίο Die als Ausgangsstoffe verwendeten Steroidverbindungen können, soweit sie 14/?-Hydroxysteroide sind, beispielsweise nach dem Verfahren der deutschen Patentanmeldung OS 19 24 801 hergestellt werde».
Werden 14 H-Steroide als Ausgangsmaterialien

is verwendet, so können diese durch Umsetzung der entsprechenden 4⁴-3-oxo-Derivate mit Sulfurylchlorid/ Pyridin und Metallhydridreduktion der so erhaltenen 3-Oxo-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolide zu den entsprechenden 3/?-Hydroxy-4-Chlor-carda-4,20(22)-dienoliden erhalten werden.

Als zur Umsetzung verwendete acylierte 1-Halogenpyranosen kommen die entsprechenden Acyl-!-Halogenverbindungen der Glucose, Rhamnose, Galactose, Arabinose, Digitoxose, Fucose, Mannose, Lyxose und

>> Xylose in Betracht in Form ihrer Acetyl-, Benzoyl- und p-Nitrobenzoylderivate bzw. 1-Chlor- und 1-Brom-Derivate.

(I) Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geht man wie folgt vor:

in Zum gelösten Genin gibt man bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels in gleichbleibenden Abständen jeweils eine acylierte 1-Halogenpyranose und Silbercarbonat in Portionen hinzu oder es wird das Genin und die acylierte 1-Halogenpyranose mit einem Teil des

π insgesamt verwendeten Silbercarbonats vorgelegt und portionsweise weiteres Silbercarbonat über einen längeren Zeitraum eingetragen. Je nach Reaktionsfreudigkeit der Reaktanten wird 'Λ bis 8 Stunden reagieren gelassen. Insgesamt wird ein 2—30facher Überschuß an

•411 acyliertem Halogenzucker und Silbercarbonat verwendet.

Als Lösungsmittel eignen sich solche, mit deren Hilfe man durch azeotrope Destillation Wasser aus dem Reaktionsgemisch entfernen kann, wie z. B. Methy-

■)■■> lenchlorid, 1,2-Dichloräthan, Benzol oder Toluol. Man arbeitet vorzugsweise bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels. Das Lösungsmittel wird nach Maßgabe des Abdestillierens durch neues ersetzt oder man führt die Reaktion am Rückflußkühler durch und läßt das zurückfließende Lösungsmittel durch eine Extraktionshülse, in der sich ein Trockenmittel befindet, laufen oder man konzentriert das Reaktionsgemisch ohne Zuführung von neuem Lösungsmittel langsam während der Reaktion ein.

^r)j Die Verseifung der Acylgruppen geschieht in der üblichen Weise entweder mit Natrium- oder Kaliumcarbonat in wäßrig-alkoholischem Medium oder mit NH3 in Methanol oder Äthanol.
Die Herstellung von Glykosiden von 30-Hydroxy-

ho Carda-4,20(22)-dienoliden ohne die oben angeführten Substitution in 4-Stellung des Steroidgerüstes ist in der Regel nicht möglich, da die erwähnten Genine wegen der Säurelabilität ihrer allylständigen 3-Hydroxygruppe unter den zu Glykosidierung benötigten Reaktionsbe-

hi dingungen dehydratisiert statt glykosidiert werden. Überraschenderweise können jedoch die erfindungsgemäß verwendeten Ausgangsgenie infolge ihrer Chlorsubstitution in 4-Stellung glykosidiert werden und

(D

erleiden keine Dehydratisierung.

Die so erhaltenen Glykoside, beispielsweise der 3/M 4ß- Dihydroxy-4-chlor-corda-4,20(22)-dienolide, sind neuartige herzwirksame Produkte mit ausgeprägten positiven inotropen und cardiovasculären Wirkungen deren Fortschrittlichkeit darin zu sehen ist, daß sie wesentlich säurestabiler sind als die entsprechenden natürlichen Cardenolid-glykoside und damit den Vorteil haben, nicht magensäureempfindlich zu sein. Sie können daher bei der Therapie von Herz- und Kreislauferkrankungen oral verabreicht werden. Aus dem nachfolgenden Bericht über einen Vergleichsversuch geht hervor, daß das Chloratom für diese Säurestabilität verantwortlich zu machen ist.

Versuchsbericht
Beispiel

500 mg Canarigenin-digitoxosid, erhält nach HeIv. chim. Acta 50, 1893 (1967), werden in 50 ml Äthanol gelöst. Die klare Lösung wird mit 25 ml 1-n wäßriger H2SO4 versetzt und nun 4 Stdn. bei einer Temperatur von 45—50°C gerührt. Nach Abkühlung auf etwa 28° C werden unter Rühren maximal 12,5 ml 2 n-Na2COj-Lösung (wäßrige Lösung) zugetropft. Nach Zugabe von etwa ²/j der Sodalösung beginnt Natriumsulfat auszufallen.

Nach Stehen über Nacht wird das Äthanol im Vakuum bei 30—4O⁰C auf ca. ¹U der gesamten Flüssigkeitsmenge abdestilliert. Mit abnehmendem Äthanolgehalt geht das NajSO* wieder in Lösung und das Steroid fällt aus.

Die ausgefallene Substanz wird abgenutscht, mit insgesamt 10 ml Wasser gewaschen, über P2O5 i. Vak. bei 80°C getrocknet, und aus Aceton umkristallisiert Man erhält ein Produkt, das mit einem eingesetzten Glykosid aufgrund der physikalischen Daten nicht identisch ist, sondern das Aufgrund dieser Daten mit dem nach HeIv. chim. Acta 46, 23 (1953) beschriebenen Anhydro-canarigenin identisch ist:
Schmp.210-213⁰C-[Ot]Γ =-42° (CHCl₃);
UV: Amax = 226 (e = 31 800), 233 (ε = 29 000),
242nm(e=16 800)nm.

Massenspektrum: 354(M⁺); kein höherer Molekulargewichtspeak Wird in die gleiche Reaktion eine entsprechende Menge S/J-Mjü-Dihydroxy^-chlor-carda-4,20(22)-dienolid, Sß-O-^-D-glukopyranosid), erhältlich nach Beispiel 2 der vorliegenden Anmeldung statt des Canarigenin-Digiloxosids eingesetzt und in analoger Weise behandelt und aufgearbeitet, so erhält man nach dem Umkristallisieren aus Aceton/Äther ein Steroid, das in allen Daten mit dem eingesetzten Produkt identisch ist.
Massenspektrum: 568,5 (M ^f).(Molgewichtspeak)

Beispiele

Bei den IR-Spektren werden im folgenden jeweils nur die charakteristischen Banden angeführt.

1. 3j3-Hydroxy-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolid,
3|S-0-(jS-D-glukopyranosid)

2,4 g 30-Hydroxy-4-chlor-4,3O(22)-dienolid werden in einem Gemisch von 40 ml absolutem Dioxan und 50 ml absolutem Benzol gelöst und mit 4,9 g frisch zubereitetem Silbercarbonat versetzt. Nach Abdestillieren von 40 ml Benzol wird innerhalb von 4 Stunden eine Lösung von 10,1g Acetobromglucose in 1125 ml absolutem Benzol zugetropft, wobei gleichzeitig durch entsprechendes Abdestillieren von Lösungsmittel das Reaktionsvolumen konstant gehalten wird. Während der gesamten Reaktionszeit werden alle 30 Minuten je 03 g Silbercarbonat zugegeben. Anschließend werden nochmals 100 ml absolutes Benzol zugetropft und eine weitere Stunde bei Siedetemperatur nachgerührt, wobei durch Abdestillieren auf ein Restvolumen von 150 ml Lösungsmittel konzentriert wird. Die filtrierte Reak-

iü tionslösiing wird im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in 150 ml absolutem Methanol gelöst, mit 75 ml einer bei 0°C gesättigten methanolischen Ammoniaklösung versetzt und 18 Stunden bei 0°—5⁰C stehengelassen und diese Lösung anschließend im ■> Vakuum zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird mit 150 ml Wasser verrieben, der dann verbleibende Niederschlag abfiltriert und über P2O5 getrocknet, sodann in 150 ml Aceton heiß gelöst und auf 60 ml konzentriert. Der ausfallende Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Man erhält so reines 3/?-Hydroxy-4-chlor-carda-420(22)-dienolid,3j3-0-(/?-D-glukopyranosid) vom Schmelzpunkt 237-238°C.
UV: Ama:: = 2I0-212n^;

2-, e = 24 880;

[α]?= + 189,5°C(Dioxan).

2. 3ß,\4ß-Dihydroxy^-chlor-carda
4,20(22)-dienolid,3/?-0-G9-D-glukopyranosid)

2 g 3^,14^-Dihydroxy-4-chlor-carda-4,20(22)-dienolid werden in 140 ml Dichloräthan gelöst. Man erhitzt einige Zeit zum Sieden am Rückflußkühler und läßt dabei das zurückfließende Kondensat durch eine in

ij einem Soxleth befindliche, mit 20 g Drierit gefüllte Extraktionshülse fließen. Man erhitzt weiter am Rückfluß und gibt 2 g Aceto-bromglukose, stabilisiert mit 1% CaCO), und 2 g frisch zubereitetes Silbercarbonat zur Substanzlösung. Im Abstand von je einer Stunde

-ίο werden noch dreimal je 1 g Silbercarbonat und 1 g Acetobromglukose zur Reaktionslösung gegeben. Anschließend wird nochmals 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Während der gesamten Reaktionsdauer wird das Kondensat über den Soxleth geführt. Nach

4-, Abkühlen wird die filtrierte Reaktionslösung im Vakuum vollständig eingedampft, der Rückstand in 100 m! Methanol gelöst, mit 50 ml einer bei 0°C gesättigten methanolischen Ammoniaklösung versetzt und 16 Stunden bei 0⁰C stehengelassen und diese

-,ο Lösung anschließend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verrieben, abfiltriert, über P2O5 getrocknet, mit Aceton digeriert, die so nach Abfiltrieren vom Unlöslichen erhaltene Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der neue Rückstand wird in Methylenchlorid/Methanol gelöst und an Kieselgel chromatographiert. Dabei wird nacheinander mit Benzol, Benzol/Methylenchlorid, Methylenchlorid/Essigester, Essigester und einem Gemisch von Essigester und 5% Methanol eluiert. Die mit

bü dem zuletzt erwähnten Lösungsmittelgemisch erhaltenen Fraktionen enthalten das Rohglykosid, das wie folgt gereinigt wird:

Das Rohglykosid wird mit Diisopropyläther digeriert, anschließend zweimal aus methanolischer Lösung mit

h5 Wasser gefällt und zum Schluß mit wenig kaltem Diäthyläther verrieben und abgesaugt. Das so erhaltene Glukosid besitzt einen Schmelzpunkt von 150—160°C (Zersetzung).

Charakt. IR Daten:
3400-:1440 cm-¹

1050-108OCm-", 1015-1040 cm-'.

Herstellung des Ausgangsmaterials von Beispiel 1
30-Hydiroxy-4-chlor-carda-4,2O(22)-dienolid

7 g 3-Oxo-carda-4,20(22)-dienolid werden in 70 ml Pyridin ge'ßst und tropfenweise mit einer Mischung von 3,5 ml Sulfurylchlorid und 14 ml Benzol versetzt Nach 30 Minuten Nachrühren wird in 800 ml Wasser gegossen, der Niederschlag abfiltriert und über P2O5 getrocknet. Das Produkt, nach Reinigung durch Umkristallisieren aus Äther/Petroläther, wird wie folgt reduziert:

4 g Chlorierungsprodukt werden in 450 ml Tetranydrof-jran gelöst und mit 252 m! einer Lösung

LiAIH[OC(CH₃)J₃

in Tetrahydrofuran (Konzentration: 105 mg Metailhydrid pro ml Lösung) langsam bei — 10^cC versetzt und bei gleicher Temperatur 2 Stunden nachgerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Umkristallisieren des so erhaltenen Rohproduktes aus Methanol erhält man 24 g 30-Hydroxy-4-chlor-carda-4,2O(22)-dieno!id vom

Schmelzpunkt 226-228°C.

Claims

Patentansprüche:

I. Pyranoside von Sß-Hydroxy^-chlor-carda-4,20(22)-enoliden der Ftvrmel I,

(D

in der R einen Pyranosidrest und Ri Wasserstoff oder eine ^-ständige Hydroxygruppe bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung von Pyranosiden von 3j3-Hydroxy-4-chlor-carda-4_v20(22)-enoliden der Formel I,