DE1905224C3 - 23-Bis (l-aziridinyl)-l,4-benzochinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Aziridinyl umsetzt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kupfer(II)-salzes einer anorganischen oder organischen Säure unter Sauerstoffatmosphäre durchführt.

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 2,5-Bis( 1 -aziridinyl)-1,4-benzochinonverbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Insbesondere betrifft die Erfindung in 3- und 6-Stellung disubstituierte 2,5-Bis(l -aziridinyl)-1,4-benzochinonverbindungen der Formel:

(D

worin bedeuten:

Ri einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest und
Ri einen 2-Carbamoyloxyäthyl-, 1-Methoxy-2-carbamoyloxyäthyl- oder 1 -Äthoxy-2-carbamoyloxyäthylrest,

wobei gilt, daß im Falle, daß Ri für einen Äthylrest steht, R₂ einen Carbamoyloxyäthyl- oder i-Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest darstellt, und im Falle, daß Ri für einen n-Propylrest steht, R2 einen l-Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest bedeutet

Bei den erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I handelt es sich um bisher nicht bekannte neue Verbindungen. Sie besitzen eine hervorragende antileukämische Aktivität und eignen sich folglich als antileukämisch wirksames Arzneimittel zur Remission und Behandlung der verschiedensten Arten und Schweregrade von Leukämie.

Es sind bereits zahlreiche 2,5-Bis(l-aziridinyl)-1,4-benzochinonderivate bekannt. Einige von ihnen, beispielsweise 2,5,6-Tris(l-aziridinyl)-1,4-benzochinon oder 2,5-Bis(l-aziridinyl)-3,6-dimethoxy-l,4-benzochinon, besitzen antileukämische Aktivität. Zur Remission und Behandlung von Leukämie bei Menschen wurden auch bereits die verschiedensten anderen Chemotherapeutika zum Einsatz gebracht

Es besteht jedoch ein dringendes Bedürfnis nach wirksameren antileukämischen Mitteln.

Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel 1, soweit sich die Ergebnisse auf Tierversuche mit Lymphleukämie L1210 bei Mäusen (vgl. »Cancer Chemotherapy National Service Center« in National Institute of Health, Bethesda 14, Maryland, USA) oder andere Tierversuche mit Ehrlich-Aszitestumor, Sarcoma 180, Adenocarcinoma 755 und dergleichen beziehen, eine günstige Antitumoraktivität besitzen. Dies ergibt sich

aus einer erhöhten Überiebensdauer der Versuchstiere.

Daraus ergibt sich für den Fachmann, daß die

erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I antileukämische Mittel zur Remission und Behandlung der verschiedensten Arten und Schweregrade von Leukämie, z. B. akuter, subakuter oder chronischer lymphatischer oder myelogener Leukämie bei Menschen darstellen.
Der erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I lassen sich auf üblichen parenteralen Wegen, vorzugsweise durch intravenöse Injektion, verabreichen. Ferner können sie bei klinischer Applikation in den verschiedenen Dosiseinheiten zum Einsatz gelangen. In der Praxis bedient man sich vorzugsweise einer Einzeldosis der in einem geeigneten sterilen Behälter, beispielsweise einer Phiole, befindlichen gefriergetrockneten Form der jeweiligen 1,4-Benzochinonverbindung der Formel I und löst dann den Gefäßinhalt aseptisch in einem geeigneten physiolo gisch akzeptablen Lösungsmittel, z. B. einer physiologischen Kochsalzlösung, unmittelbar vor der Verabreichung. Hierbei erhält man das antileukämische Mittel in zur parenteralen Verabreichung geeigneter flüssiger Form. Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel 1 beträgt pro Verabreichung bei Erwachsenen zweckmäßigerweise etwa 0,05 bis 3, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mg. Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I können den von Zeit zu Zeit in geeigneten Zyklen zu behandelnden Patienten in geeigneten Intervallen, beispielsweise in mehreren Zyklen bei Intervallen von etwa 1 bis 10 Tagen, verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel 1, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:

(Π)

worin Ri und Rj die angegebene Bedeutung besitzen, mit Aziridin umsetzt

Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung läßt sich die Umsetzung zweckmäßigerweiss durch inniges Inberührungbringen des Ausgangsbenzochinons der Formel Il mit Aziridin in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchführen. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich sämtliche Lösungsmittel, die inert sind und die Umsetzung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht beeinträchtigen. Geeignete Beispiele hierfür sind kurzkettige Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Di(niedrigalkyl)ketone, z. B. Aceton oder Methylethylketon, cyclische Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Amide. z. B. Dimethylacetamid, Di(niedrigalkyl)sulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxid, wäßrige kurzkettige Alkanole, z. B. wäßriges Methanol, Äthanol oder Isopropanol, wäßrige Di(niedrigalkyl)ketone, z. B. wäßriges Aceton oder Tetrahydrofuran, wäßrige cyclische Äther, z. B. wäßriges Dioxan oder Tetrahydrofuran und dergleichen. Bevorzugt werden kurzkettige Alkanole. Die Reaktionstemperatur ist bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht kritisch. In der Regel arbeitet man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter. Selbstverständlich können auch, obwohl dabei keine weiteren Vorteile mehr erzielt werden, höhere Temperaturen angewandt werden. Auch die Reaktionsdauer ist im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht kritisch, sie kann insbesondere je nach der Art des verwendeten Ausgangsmaterials sehr verschieden sein. In der Regel dauert die Umsetzung einige Stunden bis einige Tage, um sie vollständig ablaufen zu lassen.

Andererseits kann die Umsetzung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung mit guten Ergebnissen auch in Gegenwart eines Kupfer(Il)-salzes einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Kupfer(II)-sulfat oder Kupfer(II)-acetat, unter Sauerstoffatmosphäre durchgeführt werden. Hierbei erreicht man sogar noch höhere Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt, da sich das Ausgangs-1,4-Benzochinon der Formel 11 bei der Umsetzung besser ausnutzen läßt. Dies beruht auf einer oxidativen Umwandlung des entsprechenden Hydrochinonnebenprodukts (aus der Umsetzung des Ausgangs-1,4-Benzochinons der Formel II mit Aziridin) zu dem Ausgargs-M-Benzochinon der Formel II.

Nach beendeter Umsetzung läßt sich das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewinnen. So kann beispielsweise das in situ ausgefallene kristalline Endprodukt durch Filtrieren abgetrennt und erforderlichenfalls beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, weiter gereinigt werden.

Die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendbaren 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel II, die ihrerseits auch neue chemische Verbindungen darstellen, e;hält man durch Umsetzen einer Hydrochinonverbindung der Formel:

OCH₃

(III)

OCH,

worin R. die angegebene Bedeutung besitzt und R'2 für einen 2-Hydroxyäthylrest steht, mit Phosgen oder einem Arylchlorformiat und anschließender Umsetzung mit Ammoniak zu einem Hydrochinondimethyläther der Formel:

(IV)

OCH₃

worin Ri und R₂ die angegebene Bedeutung besitzen, und Oxidation des Hydrochinondimethyläthers mit Salpetersäure.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1

Herstellung von 2,5-Bis(l-aziridinyl)-

3-(l-methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-

1,4-benzochinon

In 10 ml Äthanol wurden 200 g 2-Methyl-5-(l-methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-l,4-benzochinon unter Erhitzen gelöst, und die erhaltene Lösung wurde abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 0,5 ml Aziridin hinzugefügt, und dann wurde das erhaltene Gemisch 4 Tage bei 5° bis 8⁰C in einem Kühlschrenk stehen gelassen. Danach wurde die kristalline Substanz, welche sich in situ abschied, durch Filtration gewonnen und mit Äthanol gewaschen, wobei man 50 mg des gewünschten Produktes als rote Kristalle erhielt, die bei 200⁰C (unter Zersetzung) schmelzen.

Analysenwerte für C15H19O5N3:

Berechnet: C 56,06%, H 5,96%, N 13,08%;
gefunden: C 55,94%, H 6,15%, N 13,11%.

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung von 2,5-Bis(l-aziridinyl)-

3-(l-äthoxy-2"Carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-

1,4-benzochinon

Zu einer Lösung von 0,5 g 2-MethyI-5-(l-äthoxy-2-carbamoy!oxyäthyl)-l,4-benzochinon in 10 ml Äthanol wurden 0,5 ml Aziridin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehen

gelassen. Die kristalline Substanz, welche sich in situ abschied, wurde durch Filtration gewonnen und dann aus Äthanol umkristalliniert, wobei man 0,1 g des gewünschten Produktes als rötlich-orangefarbige Kristalle erhielt, die bei 199° C (unter Zersetzung) schmelzen.

Analysenwerte für Ci₆H

Berechnet: C 57,30%, H 6,31%, N 12,53%; gefunden: C 57,31%, H 6,28%, N 12,39%.

Nach dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden die 2,5-Bis(l-aziridinyl)-l,4-benzochinone in ähnlicher Weise aus den entsprechenden 1,4-Benzochinonen erhalten:

2,5-Bis(l -aziridinyl)-3-(l -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-äthyl-l,4-benzochinon, rötlich-orangefarbige Kristalle (Fp. 148° C).

Analysewerte für C16H21O5N3: Berechnet: C 57,30%, H 6,31%, N 12,53%;' gefunden: C 57,10%, H 6,39%, N 12,52%;

2,5-Bis( 1 -aziridinyl)-3-(2-carbamoyIoxyäthyl)-6-äthyI-1,4-benzochinon, rötlich-orangefarbige Kristalle (Fp. 184⁰C).

Analysewerte für C15H19O4N3: Berechnet: C 59,00%, H 6,27%, N 13,76%; gefunden: C 59,44%, H 6,61%, N 13,67%;

2,5-Bis(l-aziridinyl)-3-(l-methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-n-propyl-l,4-benzochinon, rötlich-orangefarbige Kristalle (Fp. 114° C). Analysewerte für C17H23O5N3:

Berechnet: C 58,44%, H 6,64%, N 12,03%;
gefunden: C 58,76%, H 6,82%, N 1235%.

Der Beweis dafür, daß die erfindungsgemäßen Verbii.dungen den aus der US-PS 32 11 721 bekannten Benzochinonderivaten hinsichtlich ihrer tumorinhibierenden Wirkung überlegen sind, ergibt sich aus »Cancer Chemotherapy Reports«, Teil 2, Band 4, Nr. 2, April

1974 (Seiten 4, 76 und 92). Aus dem diesbezüglichen Bericht geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung 134679 auf Seite 76 einen Wert für die erhöhte Überlebensdauer von 100 aufweist, während der aus der US-PS 32 11 721 bekannten Verbindung

51916 gemäß Seite 92 nur ein entsprechender Wert von 30 zukommt

Vergleichsbeispiel

Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hin-

sichtlich der antileukämischen Aktivität mit dem zytostatisch wirksamen Handelsprodukt 2,3,5-Trisäthy-Ieniminobenzochinon(l,4) verglichen. Hierbei wurden zunächst 1 χ 10⁵ L 1210-ZelIen intraperitoneal BDFi-Mäusen eingeimpft. 24 h nach dem Einimpfen der Zellen

wurde die jeweilige Testverbindung intraperitoneal injiziert Dies wurde einmal pro Tag zwölf Tage lang (mit Ausnahme von Sonntag) bzw. bis zum Tod des Versuchstieres fortgesetzt. Die Wirksamkeit der Testverbindungen ist als prozentuale Steuerung der

Überlebensdauer angegeben.

Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen im Rahmen des L 1210-Tests. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung dem Handelsprodukt

überlegen sind.

Tabelle

Wirksamkeit von 2,5-Bis(l-aziridinyl)-l,4-benzochinon-Derivaten bei Lymphleukämie L1210

Bedeutung der Rest:;	Optimale	Maximale	60 Tage
	Dosis*)	Wirksamkeit*)	überlebende
R1 R2			Versuchstiere/
			Anzahl der
	mg/kg/Tag		Versuchstiere

2,3,5-Tris-äthyleniminobenzochinon(l,4)

Verbindungen
gemäß der Erfindung

CH₃

CH₃

C₂H₅

H 0,15 214

CHCH₂OCONH₂ 0,7 >533

OCH₃

CHCH₂OCONH₂ 2,0 >322

OC₂H₅

CHCH₂OCONH₂ 2,0 >270

OCH₃ 0/5
5/10

2/5
1/5

Fortsetzung

Bedeutung der Reste R₁ R₂

Optimale
Dosis")

mg/kg/Tag

Maximale
Wirksamkeit»)

60 Tage
überlebende Versuchstiere/ Anzahl der Versuchstiere

C₃H₇ CHCH₂OCONH₂ 3,0 >616

OCH₃
C₂H₅ CH₂CH₂OCONH₂ 1,0 >248

°) Die eine maximale Erhöhung der Uberlebensdauer gewährleistende Dosis. *) Prozentuale Steuerung des Überlebens bei der optimalen Dosis.

3/5

1/5

Claims (7)

Patentansprüche:

1. 2,5-Bis( 1 -aziridinyl)-1,4-benzochinonderi vate der Formel:

worin bedeuten:

Ri einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest und
R2 einen 2-Carbamoyloxyäthyl-, l-Methoxy-2-carbamoyloxyäthyl- oder l-Äthoxy-2-carbamoyloxyäthylrest,

wobei gilt, daß im Falle, daß Ri Für einen Äthylrest steht, Rj einen 2-Carbamoyloxyäthyl- oder 1-Metnoxy-2-carbamoyJoxyäthyIrest darstellt, und im Fall, daß Ri für einen n-Propylrest steht, R2 einen 1 -Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest bedeutet

2.2,5-Bis(l-aziridinyl)-3-(l-methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-1,4-benzochinon.

3.2,5-Bis(l -aziridinylJ-S-O-äthoxy^-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-1,4-benzochinon.

4.2,5-Bis(l-aziridinyl)-3-(l-methoxy-2-carbamoyloxyäthyI)-6-äthyI-1,4-benzochinon.

5.2,5- Bis( 1 -aziridinyI)-3-(2-carbamoyIoxyäthyl)-6-äthyl-l,4-benzochinon.

6.2,5-Bis( 1 -aziridinyI)-3-( 1 -methoxy-2-carbamoyIoxyäthyl)-6-n-propyl-1,4-benzochinon.

7. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis(l-aziridinyl)-1,4-benzochinonderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel: