DE2440633C3 - 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel - Google Patents

1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel

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Description

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch i, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäureester der allgemeinen Formel
H1C-C-OR
' Il ο
wobei R eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, mit (2-Oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäurehydrazid umsetzt.
3. Arzneimittel enthaltend die Verbindung gemäß Anspruch 1 zusammen mit den pharmazeutisch üblichen Hilfs- und Trägerstoffen.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand. Das erfindungsgemäße Hydrazid hat pharmakologische Wirksamkeit, z. B. als Psychopharmakon (nootrope Substanz).
Die unter dem Namen »Piracetam« bekannte Verbindung, deren Herstellung in der DE-AS 16 20 608 beschrieben wird, ist in neuerer Zeit als Arzneimittel gegen Reisekrankheit, zur Behandlung seniler Involution (A. J. Stegink, Arzneimittelforschung 22,1972, Nr. 6, Seiten 975 bis 977) und als neotropes Mittel zur günstigen Beeinflussung des Lernvermögens eingesetzt worden (W. Strehl, A. Brosswitz, Therapiewoche 36, 1972, Seite 2975).
Der Erfindung lag nun die Aufgabe zugrunde, eine Verbindung, sowie diese enthaltende Arzneimittel, mit verbesserter nootroper Wirkung zu schaffen, die auch hinsichtlich der Toxizität der bekannten Verbindung nicht nachsteht oder sogar besser ist, und die auf einfachem Wege und aus leicht zugänglichen Ausgangsverbindungen hergestellt werden kann.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist technisch einfach durchführbar und liefert reine Endprodukte in sehr guten Ausbeuten. Es wird bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt, einen (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäureester der allgemeinen Formel II zu verwenden, in welchem der Rest R eine Methyl- oder Äthylgruppe ist. Man kann diese Umsetzung in Anwesenheit eines Lösungsmittels und gegebenenfalls bei erhöhter Temperatur durchführen.
Ein besonderer Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß der beispielsweise als Ausgangsverbindung verwendete (2-Oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäureäthylester so eingesetzt werden kann, wie er bei seinem Herstellungsverfahren anfällt, nämlich in technischer Qualität bzw. als Rohprodukt Die bisher bekannten (2-Oxo-pyrrolidin-1 ^essigsäureester stehen nur in stark verunreinigter Form zur Verfugung und sind infolge der hohen Siedepunkte nur schwer und aufwendig zu reinigen. Da die Hydrazidbildung stets glatt verläuft, wird das erfindungsgemäße Hydrazid trotzdem in sehr reiner Form erhalten.
Die Reaktion der (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäureester der allgemeinen Formel II mit Hydrazin selbst verläuft exotherm und setzt daher bereits beim Zusammenmischen der Komponenten bei Raumtemperatur ein. Dabei ist die Reaktionsgeschwindigkeit u. a. von der Reaktivität der Estergruppe abhängig. Man kann die Temperatur der Mischung entweder durch Nichtabführen der Reaktionswärme, oder durch zusätzliches Erwärmen erhöhen und so die Reaktionsgeschwindigkeit auf die Reaktivität der Komponenten einstellen. Die Verwendung von (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylester ist wegen der Reaktivität dieses Esters bevorzugt. Man kann jedoch auch in gleicher Weise den Äthylester, den Propylester, den Isopropylester oder die Butylester verwenden.
Zweckmäßig ist, wenn man diese Umsetzung in einem Lösungsmittel, beispielsweise in einem niedrigen Alkanol, wie Methanol oder Isopropanol, durchführt. Durch die Verwendung eines Lösungsmittels läßt sich die Umsetzung noch besser steuern und der Temperaturanstieg bis zu einer bestimmten Höhe regulieren. Die zusätzliche Verwendung eines Lösungsmittels hat Einfluß auf die Wärmeverteilung im Reaktionsgemisch, auf die Reaktionsgeschwindigkeit und daher auf die Gesamtreaktionszeit. Wenn im Anschluß an das Vermischen der Komponenten (durch Eintropfen des Esters) die Temperatur bis zum Sieden des Lösungsmittels erhöht wird, läßt sich durch das ausgewählte Lösungsmittel auch diese Temperatur genau einstellen. So wird beispielsweise bei der Umsetzung mit dem Essigsäuremethylester in Methanol oder Isopropanol im Anschluß an das Vermischen der Komponenten noch einige Stunden am Rückfluß erhitzt. Das als Reaktionskomponente in dem Verfahren einzusetzende (2-Oxopyrrolidir.-l)-essigsäurehydrazid kristallisiert aus der erkalteten Reaktionsmischung aus und kann leicht durch Abfiltrieren gewonnen, mit einem Lösungsmittel nachgewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet werden.
Für die Umsetzung des Esters der allgemeinen Formel II mit Hydrazin benötigt man zur Bildung des Hydrazide etwa molare Mengen, d. h. 1 Mol Ester auf 1 Mol Hydrazin. Zweckmäßig arbeitet man jedoch mit einem geringen Hydrazinüberschuß, beispielsweise mit 1,1 oder 1,2 Mol Hydrazin auf 1 Mol Ester. Man kann bei diesem Verfahren das übliche, technisch erhältliche Hydrazinhydrat einsetzen. Sofern man Lösungsmittel, die geringe Mengen an Wasser enthalten, und/oder Hydrazinhydrat einsetzt, wird das Wasser azeotrop entfernt, so daß es nicht stört.
Wenn man weniger als 1 Mol Hydrazin, beispielsweise 0,9 Mol Hydrazin, je Mol Ester einsetzt, ergeben sich trotz des theoretischen Esterüberschusses im Reaktionsgemisch keine Nachteile. Bei Überschuß von Ester kann das zunächst gebildete (2-0xo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid mit überschüssigem Ester unter Bildung der erfindungsgemäßen Verbindung, des l,2-Bis-(2-oxoiyrrolidin-l)-essigsäurehydrazids weiter reagieren. vVenn auf diese Weise beide Hydrazide nebeneinander entstehen, ergeben sich keine Schwierigkeiten, diese Substanzen voneinander zu trennen.
Das (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid ist beispielsweise sowohl in warmem Methanol, als auch in warmem !sopropanol löslich, während die erfindungsgemäße Verbindung nur in heißem Methanol löslich ist Demgemäß kann man aus dem Reaktionsgemisch die eine Verbindung mit warmem Isopropanol sauber abtrennen.
Die Bildung des erfindungsgemäßen l,2-Bis-(2-oxopyrrolidin-l)-essigsäurehydrazids erfolgt im allgemeinen bei höherer Temperatur (oberhalb 500C, vorzugsweise zwischen 100° und 1300C), bei nur geringen Lösungsmittelanteilen bzw. ohne Verwendung von Lösungsmittel und bei entsprechendem Esterüberschuß, wenn man von Hydrazin als zweiter Umsetzungskomponente ausgeht, bzw. durch Umsetzung direkt zwischen dem (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid und dem (2-Qxo-pyrroIidin-l ^essigsäureester, wie dies gemäß dem Verfahren durchgeführt wird. Wenn man als Lösungsmittel solche mit höherem Siedepunkt und beispielsweise in kleineren Mengen einsetzt, z. B. Butanole oder Isobutanol, oder Gemische davon, kann man bei den entsprechenden Mengenverhältnissen der Ausgangssubstanzen die Bildung des erfindungsgemäßen l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazids steigern. Die Verwendung von geringen Lösungsmittelmengen hat dabei den Vorteil, daß sich ein im Lösungsmittel suspendierter Kristallbrei ergibt, der leicht aufgearbeitet werden kann. Auch kann man als Ausgangskomponenten beispielsweise (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid und (2-Oxo-pyrrolidin-1 J-^ssigsäuremethylester ohne Lösungsmittel mischen, erhitzen und durch Wiederauflösen in Methanol das reine erfindungsgemäße 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäurehydrazid gewinnen.
Nach dem Verfahren erhält man das Hydrazid in so gut wie quantitativer Ausbeute.
Pharmakologische Wirksamkeit
Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt im Tierversuch eine stärkere nootrope Wirksamkeit als das zum Stand der Technik gehörende Piracetam und stellt damit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Zum pharmakologischen Vergleich zwischen der erfindungsgemäßen Verbindung l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid und Piracetam wurden männliche Ratten von 150 bis 200 g Gewicht verwendet, welche statistisch in drei Gruppen zu je 10 Tieren eingeteilt wurden. Nachdem in einem Vorversuch gesichert worden war, daß die Ratten in einem Wasserlabyrinth (Methode in Anlehnung an C. Giurgea et al., J. Pharmacol. (Paris) 3, (1972), 17 bis 30) nicht in der Lage waren, innerhalb von 5 Minuten den Ausgang des Labyrinths zu finden, wurden die Tiergruppen vor dem eigentlichen Versuch an 4 aufeinanderfolgenden Tagen und am 7. Tag einem Sauerstoffmangel zur Ausbildung einer Hirnschädigung unterworfen. Dies erfolgte durch Einleiten von Stickstoff in einen Exsikkator nach vorhergehender Verdrängung der Luft. Die Tiere verblieben so lange in dem Gefäß, bis sie unter anoxämischen Krämpfen Seiterh^e einnahmen. Jeweils 30 Minuten vor'dem Einbringen in die Stickstoffatmosphäre erhielten die einzelnen Gruppen je Tier intraperitoneal 100 mg l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid bzw. 100 mg Piracetam. Der Kontrollgruppe wurde ein entsprechendes Volumen einer physiologischen Kochsalzlösung pro kg Tiergewicht verabreicht. An den Testtagen des Durchgangs durch das Wasserlabyrinth wurden die Tiere nach Entfernen aus der Stickstoffatmosphäre in das Labyrinth gesetzt und registriert, wieviel Fehler bis zum Erreichen des Labyrinthausgangs gemacht wurden, bzw. wieviel Tiere den Ausgang in der Testzeit nicht fanden.
Die Versuche wurden nach der Methode der einfachen Blindversuche ausgeführt, d. h., der den Versuch überwachende Laborant war über die Gruppenzugehörigkeit der Tiere nicht informiert.
Aus den Kurvenverläufen der F i g. 1 ist zu entnehmen, daß Piracetam die Fehlerhäufigkeit bei den Versuchstieren nicht beeinflußte, daß also Kontrolltiere und Piracetamtiere gleich viele Fehler, die mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Tiere aber deutlich weniger Fehler machten; bei der Auswertung der Kurven nach. dem t-Test wurde bei einzelnen Punkten der Kurven eine statistische Sicherung mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit von <5% erreicht.
In Fig. 2 ist auf der Ordinate die Prozentzahl der Tiere eingetragen, die den Ausgang des Labyrinths in einer gewissen Zeiteinheit nicht gefunden hatten. Auch bei dieser Art der Auswertung konnte gezeigt werden, daß Piracetam das Verhalten der Tiere nicht beeinflußte, während aus der mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelten Gruppe mehr Tiere den Ausgang des Labyrinths erreichten.
Hervorzuheben ist, daß diese Ergebnisse mit gleichgroßen Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung und Piracetam erhalten wurden, nämlich jeweils 100 mg/kg Tiergewicht. Da sich die Molgewichte von l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-'i)-essigsäurehydrazid und Piracetam wie 2 : 1 verhalten, konnte durch die Versuche gezeigt werden, daß die erfindungsgemäße Verbindung mehr als doppelt so wirksam wie Piracetam ist.
Die akute Toxizität der anmeldungsgemäßen Verbindung wurde im Vergleich zu Piracetam nach i.v.-lnjektion an männlichen Mäusen des Stammes CF1 bestimmt, wobei pro Dosierungsgruppe die erfindur.gsgemäße Substanz und die Vergleichssubstanz an 10 Tieren appliziert wurde. Die Auswertung der hierbei erhaltenen Ergebnisse führte zu einer LDso von 13 058 mg/kg für die anmeidungsgemäße Substanz und ergab für Piracetam einen Wert von 11 500 mg/kg, wodurch gezeigt wird, daß die geringere Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung auch bei dieser Art der Applikation gegeben ist. Unter Anwendung toxischer Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung wurden bei den Versuchstieren klonische Krämpfe beobachtet, gleichzeitig kam es zu einer verstärkten Atemfrequenz. Das Vergiftungsbild bei Piracetam war ähnlich, jedoch wurden zusätzlich Stupor und Sedation beobachtet.
Die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung geht auch aus einem weiteren Wasserlabyrinth-Versuch hervor, bei welchem anstelle von Hirnschädigung durch Sauerstoffmangel die Versuchstiere durch subchronische orale Vorbehandlung mit Äthanol in ihrer cerebralen Leistungsfähigkeit geschädigt wurden, wobei versucht wurde, durch orale Anwendung von 100 mg/kg der erfindungsgemäßen Verbindung bzw. von Piracetam die Wirkung dieser Prämedikation zu antagonisieren. Weiterhin zeigte sich die erfindungsgemäße Verbindung in dem von R. J. Taber und A. Banuaziri, Phychopharmacologia 9, 1966, 382 beschriebenen Versuch zur Beeinflussung der durch Elektroschock induzierten Amnesie bei Mäusen der Vergleichsverbindung Piracetam überlegen.
Auch in einem Versuch der Beeinflussung der durch REM-Schlafentzug ausgelösten Amnesie bei Mäusen wurde durch die erfindungsgemäße Verbindung die
durch den Schlafentzug ausgelöste Amnesie signifikant gehemmt. Piracetam war in 4fach höherer Dosierung im gleichen Test unwirksam.
In der von G. Thomann und Mitarbeiter in J. Pharmacol. (Pars) 6, 1975,291 beschriebenen Versuchsanordnung zur beeinflussung der durch Stickstoffhypoxie ausgelösten Mortalität an der Maus waren 63 mg/kg p. o. ausreichend, um die Zahl der Todesfälle im Vergleich zu den Kontrollen eindeutig zu reduzieren. Um den gleichen Effekt mit Piracetam zu erzielen, war die orale Anwendung von 315 mg/kg erforderlich.
In der von S. J. Sara und D. Lefevre in Psychopharmacologie (Berlin) 25 (1972), Seite 32 beschriebenen Versuchsanordnung der Beeinflussung der durch Stickstoflhypoxie induzierten Amnesie bei der Ratte konnten Ergebnisse gewonnen werden, die zeigten, daß Piracetam im Vergleich zu den Kontrolltieren die Amnesiedosis abhängig verringert. Die DE50 betrug 5,7 mg/kg oral. Die erfindungsgemäße Substanz war auch in diesem Test deutlich stärker wirksam, da eine DE50 von 0,05 mg/kg ermittelt werden konnte.
Weiterhin konnte in einer Versuchsanordnung zur Beeinflussung der Überlebenszeit von Katzen nach cebraler Ischämie festgestellt werden, daß durch orale Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung in einem Dosisbereich von 0,32 bis 10 mg/kg die Überlebensrate von Katzen im Vergleich zu Kontrolltieren deutlich erhöht wird. Um mit Piracetam eine vergleichbar gute Wirkung zu erzielen, mußten 100- bis lOOOfach höhere Dosen dieser Verbindung bei den Versuchstieren angewandt werden.
Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung von l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
Eine Mischung aus (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid (157 g; 1 Mol) und (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylester (157 g; 1 Mol) wird unter Rühren 24 Stunden lang auf 150° bis 1700C erhitzt. Man läßt das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und erhitzt es anschließend unter Rühren mit Methanol (400 ml) bis zur vollständigen Auflösung am Rückfluß. Beim Abkühlen kristallisiert die Verbindung in farblosen ; Kristallen aus, die abgesaugt, mit Isopropanol gewaschen und bei 500C getrocknet werden. Man erhält l,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid in einer Ausbeute von 234,3 g (83% der Theorie); Schmelzpunkt 17I0C.
in Die Analyse ergab folgenden Wert:
Berechnet: N 19,85%;
gefunden: N 19,84%.
Die Mutterlauge kann in unveränderter Form für ii mehrere Ansätze erneut verwendet werden, wodurch die Ausbeute auf 94% steigt.
Herstellung der Ausgangsverbindung
(2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid
JH In eine Lösung von Hydrazin (38 g) in Isopropanol (200 ml) wird unter Rühren (2-Oxo-pyrrolidin-l)-essigsäuremethylester (157 g; 1 Mol) eingetropft. Die Geschwindigkeit des Eintropfens wird durch die exotherm ablaufende Reaktion abgestimmt. Durch
r> Wärmeabfuhr bzw. durch Regelung der Tropfgeschwindigkeit wird dafür gesorgt, daß die Temperatur langsam auf etwa 500C ansteigt, wonach man das Reaktionsgemisch noch 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Aus dem erkalteten Reaktionsgemisch kristallisiert das für
in das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindung einzusetzende (2-Oxopyrrolidin-l)-essigsäurehydrazid in farblosen Kristallen aus. Der Kristallbrei wird abgesaugt, zweimal mit kaltem Isopropanol gewaschen und bei Raumtemperatur getrocknet. Die Ausbeute
r, beträgt 142,9 g (91 % der Theorie); Schmelzpunkt 58°C.
Die Analyse ergab folgenden Wert:
Berechnet: N 26,74%;
gefunden: N 26,87%.
Beim nächsten Ansatz wird die Mutterlauge ir unveränderter Form erneut verwendet, wobei sich die Ausbeute leicht auf 96% der Theorie erhöht.
Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims (1)

Patentansprüche:
1. 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-1 )-essigsäurehydrazid der Formel
^N>=O
I I
H1C-C-NHNH-C-CH2
DE2440633A 1974-08-24 1974-08-24 1,2-Bis-(2-oxo-pyrrolidin-l )essigsäurehydrazid, Verfahren zu seiner Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel Expired DE2440633C3 (de)

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