DE1905224B2 - 2,5-Bis (l-aziridinyl)-l,4-benzochinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2,5-Bis (l-aziridinyl)-l,4-benzochinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1905224B2
DE1905224B2 DE19691905224 DE1905224A DE1905224B2 DE 1905224 B2 DE1905224 B2 DE 1905224B2 DE 19691905224 DE19691905224 DE 19691905224 DE 1905224 A DE1905224 A DE 1905224A DE 1905224 B2 DE1905224 B2 DE 1905224B2
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/08—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D203/14—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring nitrogen atom with carbocyclic rings directly attached to the ring nitrogen atom

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Description

worin Ri und R2die angegebene Bedeutung besitzen, mit Aziridinyl umsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart eines Kupfer(II)-salzes einer anorganischen oder organischen Säure unter Sauerstoffatmosphäre durchführt.
Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von 2,5-Bis(l -aziridinyl)-1,4-benzochinonverbindungen und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Insbesondere betrifft die Erfindung in 3- und 6-Stellung disubstituierte 2,5-Bis(1 -aziridinyl)-1,4-benzochinonverbindungen der Formel:
(I)
worin bedeuten:
Ri einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest und
R2 einen 2-Carbamoyloxyäthyl-, l-Methoxy-2-carbamoyloxyäthyl- oder 1-Äthoxy-2-carbamoyloxyäthylrest,
wobei gilt, daß im Falle, daß Ri für einen Äthylrest steht, R2 einen Carbamoyloxyäthyl- oder l-Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest darstellt, und im Falle, daß Ri für einen n-Propylrest steht, R2 einen l-Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest bedeutet.
Bei den erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonvevbindungen der Formel I handelt es sich um bisher nicht bekannte neue Verbindungen. Sie besitzen eine hervorragende antileukämische Aktivität und eignen sich folglich als antileukämisch wirksames Arzneimittel zur Remission und Behandlung der verschiedensten Arten und Schweregrade von Leukämie.
Es sind bereits zahlreiche 2,5-Bis(l-aziridinyl)-l,4-benzochinonderivate bekannt. Einige von ihnen, beispielsweise 2,5,6-Tris(l-aziridinyl)-1,4-benzochinon oder 2,5-Bis(l-aziridinyl)-3,6-dimethoxy-l,4-benzochinon, besitzen antileukämische Aktivität. Zur Remission und Behandlung von Leukämie bei Menschen wurden auch bereits die verschiedensten anderen Chemotherapeutika zum Einsatz gebracht.
Es besteht jedoch ein dringendes Bedürfnis nach wirksameren antileukämischen Mitteln.
Es hat sich gezeigt, daß die erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I, soweit sich die Ergebnisse auf Tierversuche mit Lymphleukämie L1210 bei Mäusen (vgl. »Cancer Chemotherapy National Service Center« in National Institute of Health, Bethesda 14, Maryland, USA) oder andere Tierversuche mit Ehrlich-Aszitestumor, Sarcoma 180, Adenocarcinoma 755 und dergleichen beziehen, eine günstige Antitumoraktivität besitzen. Dies ergibt sich
aus einer erhöhten Überlebensdauer der Versuchstiere.
Daraus ergibt sich für den Fachmann, da3 die
erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I antileukämische Mittel zur Remission und Behandlung der verschiedensten Arten und Schweregrade von Leukämie, z. B. akuter, subakuter oder chronischer lymphatischer oder myelogener Leukämie bei Menschen darstellen.
Der erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I lassen sich auf üblichen parenteralen Wegen, vorzugsweise durch intravenöse Injektion, verabreichen. Ferner können sie bei klinischer Applikation in den verschiedenen Dosiseinheiten zum Einsatz gelangen. In der Praxis bedient man sich vorzugsweise einer Einzeldosis der in einem geeigneten sterilen Behälter, beispielsweise einer Phiole, befindlichen gefriergetrockneten Form der jeweiligen 1,4-Benzochinonverbindung der Formel I und löst dann den Gefäßinhalt aseptisch in einem geeigneten physiologisch akzeptablen Lösungsmittel, z. B. einer physiologischen Kochsalzlösung, unmittelbar vor der Verabreichung. Hierbei erhält man das antileukämische Mittel in zur parenteralen Verabreichung geeigneter flüssiger Form. Die Einzeldosis der erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I beträgt pro Verabreichung bei Erwachsenen zweckmäßigerweise etwa 0,05 bis 3, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mg. Die erfindungsgemäßen 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I können den von Zeit zu Zeit in geeigneten Zyklen zu behandelnden Patienten in geeigneten Intervallen, beispielsweise in mehreren Zyklen bei Intervallen von etwa 1 bis 10 Tagen, verabreicht werden.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel I, weiches dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der Formel:
(U)
worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, mit Aziridin umsetzt
Bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung läßt sich die Umsetzung zweckmäßigerweise durch inniges Inberührungbringen des Ausgangsbenzochinons der Formel II mit Aziridin in einem geeigneten inerten Lösungsmittel durchführen. Als Reaktionslösungsmittel eignen sich sämtliche Lösungsmittel, die inert sind und die Umsetzung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht beeinträchtigen. Geeignete Beispiele hierfür sind kurzkettige Alkanole, z. B. Methanol, Äthanol oder Isopropanol, Di(niedrigalkyl)ketone, z. B. Aceton oder Methyläthylketon, cyclische Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Amide, z. B. Dimethylacetamid, Di(niedrigalkyl)sulfoxide, z. B. Dimethylsulfoxid, wäßrige kurzkettige Alkanole, z. B. wäßriges Methanol, Äthanol oder Isopropanol, wäßrige Di(niedrigalkyl)ketone, z. B. wäßriges Aceton oder Tetrahydrofuran, wäßrige cyclische Äther, z. B. wäßriges Dioxan oder Tetrahydrofuran und dergleichen. Bevorzugt werden kurzkettige Alkanole. Die Reaktionstemperatur ist bei der Durchführung des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht kritisch. In der Regel arbeitet man vorzugsweise bei Raumtemperatur oder darunter. Selbstverständlich können auch, obwohl dabei keine weiteren Vorteile mehr erzielt werden, höhere Temperaturen angewandt werden. Auch die Reaktionsdauer ist im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung nicht kritisch, sie kann insbesondere je nach der Art des verwendeten Ausgangsmaterials sehr verschieden sein. In der Regel dauert die Umsetzung einige Stunden bis einige Tage, um sie vollständig ablaufen z.u lassen.
Andererseits kann die Umsetzung im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung mit guten Ergebnissen auch in Gegenwart eines Kupfer(II)-salzes einer anorganischen oder organischen Säure, z. B. Kupfer(II)-sulfat oder Kupfer(II)-acetat, unter Sauerstoffatmosphäre durchgeführt werden. Hierbei erreicht man sogar noch höhere Ausbeuten an dem gewünschten Endprodukt, da sich das Ausgangs-1,4-Benzochinon der Formel II bei der Umsetzung besser ausnutzen läßt. Dies beruht auf einer oxidativen Umwandlung des entsprechenden Hydrochinonnebenprodukts (aus der Umsetzung des Ausgangs-1,4-Benzochinone der Formel II mit Aziridin) zu dem Ausgangs-1,4-Benzochinon der Formel II.
Nach beendeter Umsetzung läßt sich das erfindungsgemäße Reaktionsprodukt der Formel I aus dem Reaktionsgemisch in üblicher Weise gewinnen. So kann beispielsweise das in situ ausgefallene kristalline Endprodukt durch Filtrieren abgetrennt und erforderlichenfalls beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Äthanol, weiter gereinigt werden.
Die im Rahmen des Verfahrens gemäß der Erfindung als Ausgangsmaterialien verwendbaren 1,4-Benzochinonverbindungen der Formel II, die ihrerseits auch neue chemische Verbindungen darstellen, erhält man durch Umsetzen einer Hydrochinonverbindung der Formel:
OCH3
(III)
OCH3
worin Ri die angegebene Bedeutung besitzt und R'2 für einen 2-Hydroxyäthylrest steht, mit Phosgen oder einem Arylchlorformiat und anschließender Umsetzung mit Ammoniak zu einem Hydrochinondimethyläther der Formel:
OCH3
(IV)
OCH3
worin Ri und R2 die angegebene Bedeutung besitzen, und Oxidation des Hydrochinondimethyläthers mit Salpetersäure.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
Beispiel
Herstellung von 2,5-Bis(l-aziridinyI)-
3-( 1 -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-
1,4-benzochinon
In 10 ml Äthanol wurden 200 g 2-Methyl-5-(l-methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-l,4-benzochinon unter Erhitzen gelöst, und die erhaltene Lösung wurde abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 0,5 ml Aziridin hinzugefügt, und dann wurde das erhaltene Gemisch 4 Tage bei 5° bis 80C in einem Kühlschrank stehen gelassen. Danach wurde die kristalline Substanz, welche sich in situ abschied, durch Filtration gewonnen und mit Äthanol gewaschen, wobei man 50 mg des gewünschten Produktes als rote Kristalle erhielt, die bei 2000C (unter Zersetzung) schmelzen.
Analysenwerte für C15H19O5N3:
Berechnet: C 56,06%, H 5,96%, N 13,08%;
gefunden: C 55,94%, H 6,15%, N 13,11%.
B e i s ρ i e 1 2
Herstellung von 2,5-Bis(l -aziridinyl)-
3-(l-äthoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-
1,4-benzochinon
Zu einer Lösung von 0,5 g 2-Methyl-5-(l äthoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-l,4-benzochinon in 10 ml Äthanol wurden 0,5 ml Aziridin hinzugefügt. Das erhaltene Gemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur stehen
gelassen. Die kristalline Substanz, welche sich in situ abschied, wurde durch Filtration gewonnen und dann aus Äthanol umkristalliniert, wobei man 0,1 g des gewünschten Produktes als rötlich-orangefarbige Kristalle erhielt, die bei 199° C (unver Zersetzung) schmelzen.
Analysenwerte für C16HZiOsNs:
Berechnet: C 57,30%, H 6,31%, N 12,53%; gefunden: C 5731%, H 6,28%, N 12,39%.
Nach dem gleichen Verfahren, wie oben beschrieben, wurden die 2,5-Bis(l-aziridinyl)-l,4-benzochinone in ähnlicher Weise aus den entsprechenden 1,4-Benzochinonen erhalten:
2,5-Bis(l -aziridinyl)-3-(l -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-äthyl-1,4-benzochinon, rötlich-orangefarbige Kristalle (Fp. 1480C).
Analysewerte für C16H21O5N3:
Berechnet: C 57,30%, H 6,31%, N 12,53%; gefunden: C 57,10%, H 6,39%, N 12,52%; .
2,5-Bis(l-aziridinyl)-3-(2-carbamoyloxyäthyl)-6-äthyl-1,4-benzochinon,
rötlich-orangefarbige Kristalle (Fp. 1840C).
Analysewerte für C15H19O4N3:
Berechnet: C 59,00%, H 6,27%, N 13,76%; gefunden: C 59,44%, H 6,61%, N 13,67%;
2,5-Bis(l -aziridinyl)-3-(l -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-n-propyl-l,4-benzochinon, rötlich-orangefarbige Kristalle (Fp. 114° C).
Analysewerte für C17H2JOsNa:
Berechnet: C 58,44%, H 6,64%, N 12,03%;
gefunden: C 58,76%, H 6,82%, N 12,35%.
Der Beweis dafür, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen den aus der US-PS 32 11 721 bekannten Benzochinonderivaten hinsichtlich ihrer tumorinhibierenden Wirkung überlegen sind, ergibt sich aus »Cancer Chemotherapy Reports«, Teil 2, Band 4, Nr. 2, April
1974 (Seiten 4, 76 und 92). Aus dem diesbezüglichen Bericht geht hervor, daß die erfindungsgemäße Verbindung 134679 auf Seite 76 einen Wert für die erhöhte Überlebensdauer von 100 aufweist, während der aus der US-PS 3211721 bekannten Verbindung
51916 gemäß Seite 92 nur ein entsprechender Wert von 30 zukommt.
Vergleichsbeispiel
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hin-
sichtlich der antileukämischen Aktivität mit dem zytostatisch wirksamen Handelsprodukt 2,3,5-Trisäthyleniminobenzochinon(l,4) verglichen. Hierbei wurden zunächst 1 χ 105 L 1210-Zellen intraperitoneal BDFi-Mäusen eingeimpft 24 h nach dem Einimpfen der Zellen
wurde die jeweilige Testverbindung intraperitoneal injiziert. Dies wurde einmal pro Tag zwölf Tage lang (mit Ausnahme von Sonntag) bzw. bis zum Tod des Versuchstieres fortgesetzt Die Wirksamkeit der Testverbindungen ist als prozentuale Steuerung der
Überlebensdauer angegeben.
Die folgende Tabelle zeigt die Wirksamkeit der getesteten Verbindungen im Rahmen des L 1210-Tests. Die Ergebnisse der Tabelle zeigen, daß die Verbindungen gemäß der Erfindung dem Handelsprodukt
überlegen sind.
Tabelle
Wirksamkeit von 2,5-Bis(l-aziridinyl)-l,4-benzochinon-Derivaten bei Lymphleukämie L1210
Bedeutung der Reste Optimale Maximale 60 Tage
Dosis·) Wirksamkeit*) Überlebende
Ri R2 Versuchstiere/
Anzahl der
mg/kg/Tag Versuchstiere
2,3,5-Tris-äthyleniminobenzochinon(l ,4)
Verbindungen
gemäß der Erfindung
CH3
CH3
C2H5
H 0,15 214
CHCH2OCONH2 0,7 >533
OCH3
CHCH2OCONH2 2,0 >322
OC2H5
CHCH2OCONH2 2,0 >270
OCH3
0/5
5/10
2/5
1/5
Fortsetzung
Bedeutung der Reste R1 R2
Optimale Dosis")
mg/kg/Tag
Maximale Wirksamkeit")
60 Tage überlebende Versuchstiere Anzahl der Versuchstiere
C.,H7 CHCH2OCONH, 3,0 >616
OCH3
C2H5 CH2CH2OCONH2 1,0 >248
3/5
1/5
") Die eine maximale Erhöhung der Uberlebensdauer gewährleistende Dosis. *) Prozentuale Steuerung des Überlebens bei der optimalen Dosis.

Claims (7)

Patentansprüche:
1. 2,5-Bis( 1 -aziridinyl)-1,4-benzochinonderi vate der Formel:
worin bedeuten:
Ri einen Methyl-, Äthyl- oder n-Propylrest und
R2 einen 2-Carbamoyloxyäthyl-, l-Methoxy-2-carbamoyloxyäthyl- oder 1 -Äthoxy-2-carbamoyloxyäthylrest,
wobei gilt, daß im Falle, daß Ri für einen Äthylrest steht, R2 einen 2-Carbamoyloxyäthyl- oder 1-Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest darstellt, und im Fall, daß Ri für einen n-Propylrest steht, R2 einen 1 -Methoxy-2-carbamoyloxyäthylrest bedeutet.
2.2,5-Bis(l -aziridinyl)-3-(l -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-1,4-benzochinon.
3.2,5- Bis( 1 -aziridiny l)-3-( 1 -äthoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-methyl-1,4-benzochinon.
4.2,5- Bis( 1 -aziridinyl)-3-( 1 -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-äthyl-1,4-benzochinon.
5.2,5- Bis( 1 -aziridinyl)-3-(2-carbamoy loxyäthyl)-6-äthyl-1,4-benzochinon.
6.2,5-Bis(1 -aziridinyl)-3-(l -methoxy-2-carbamoyloxyäthyl)-6-n-propyl-l,4-benzochinon.
7. Verfahren zur Herstellung von 2,5-Bis( 1 -aziridinyl)-l,4-benzochinonderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
DE19691905224 1968-01-29 1969-01-28 23-Bis (l-aziridinyl)-l,4-benzochinonderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung Expired DE1905224C3 (de)

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