DE1902582A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten - Google Patents

Description

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RAH 4019/58

F.Hoflmaün-LaRoche&Co,Aktiengesellschaft, Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung ϊοη Ph.enylalaninderivaten

Die vorliegende Erfindung feetrifft ein Verfahren zur Her stellung von PhenyIaIanindferivaten derallgemeinen Formel

QH

ir* dey R₁ Hydroxy, Alkoxy, oder eine gegebenenfalls ' , substituierte Aiginogruppe bedeutet» , 'owie von Salzen dieser Verbindungen. .

^;Äi/i5.ii.68"^: j-":" *^:. ■ "-".V-. .-■■--

0098 50/22 02 owGJNAL INSPECTED

1902S82

Die oben genannten Alkoxyreste können bis zu 6 Kohlenstoffatom© enthalten und gegebenenfalls verzweigt sein. Die

Aminogruppe R, kann substituiert sein, z.B. durch ein oder zwei ! geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit bis zu 6 Kohlen- i Stoffatomen, z.B. durch Methyl, Aethyl, Isopropyl etc. Diese Alkylreste können ihrerseits substituiert sein, z.B. durch Hydroxy. Zwei Alkylreste können zusammen mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden heterocyclischen Rest bilden, z.B. den Piperidino- oder den Morpholino-Rest.

Die Phenylalaninderlvate haben in Form der freien Säure amphoteren Charakter, sie lösen sich meist leicht in Wasser sowie in Säuren und Alkalien, mit denen sie Salze bilden können. Mit niederaliphatischen Alkoholen bilden sie Ester. Von diesen sind die Methyl- oder Aethyl-ester bevorzugt. Sie lassen eich ferner leicht in Amide überführen.

Als repräsentative Vertreter der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen können genannt werdenj

DL-3,5-Dihydroxy-ⁱl—methoxy-phenyl-alanin DL-5,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin-äthylester DL-^S-Dihydroxy-^-methoxy-phenyl-alanin-methylester DL-3, S-Dihydroxy-if-methoxy-phenyl-alanin-amid und DL-J5, S-Dihydroxy-^-methoxy-phenyl-alanin-dimethylamid sowie die L-Formen dieser Verbindungen. Besonders interessant sind L-Formen der Verfahrensprodukte, insbesondere das L-j5,5-

009850/2202 bad original

Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung von
Phenylalaninderivatender Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

II

in der X einen Acylrest oder den Rest R₂O-CR-Jl₇-bedeutet, worin FL· Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R₇ Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und R^, einen der Reste

-CH₂-

JOOY
J-COOY «iZ (a),

-CH₂-PH-

JH-COR₁ HZ

(b)

1,

-CH^-C-COOY

NH,

NH-COOY (d),

-CH₂-CH-

C=O

NH

-CH₂-CH-CN

NH₂ (e),

CHg-CH NH

=O

-CH₂-CH-

C=O

(k') und

tti NH

C UH,

009850/2202

darstellt, in denen R, die oben angegebene Bedeutung hat, Y Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan und F Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,

hydrolysiert,

oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

CH₂OCOCK

III

IV

in denen R- einen der Reste 5

COOY -CKL-C-COOY NHZ (a),

-CH₂-CH-COR₁ -CH₂-C-COOY

NHZ

SlL

-CH₂-CH-D

-CH₂-CH-C=O N

—CHffCH—CN .-Mip yü v.

NH-COOY (d), NH₂ (e), ^J^E

ORIGINAL INSPECTED .

-CH₂-C-COOY¹

(S)

-CH=C-COR₁ NH-C-I

-CH=

-C=O

-CH=C-

-CH=

NH

-CH=C-

NH

(k) und

=0 H CH.

2 (1)

darstellt, in denen R, die oben angegebene Bedeutung hat, Y Alkyl, Y' Wasserstoff oder Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan, E Hydroxiraino oder Phenylhydrazono, P Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,

und R/* einen der Reste

-CH-C-COOY¹

(g)

-CH-C-COR

.C-CQR₁ NH-C-I

(h)

-CH=

:=o

(i)

NH

:=o

NH

=0 NH

-CH=C
NH

NH 0Ή_Λ

(D

009850/22 0 2

. ORIGINAL INSPECTED

darstellt, in deiwR, die oben angegebene Bedeutung hat, Y¹ Wasserstoff oder Alkyl, E Hydroximinö oder Phenylhydrazono, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,

reduziert,

notwendigenfalls eine Gruppe R^R₅ oder R₆ to den Ala-ylrest oder einen Ester oder ein Amid hiervon umwandelt und, in beliebiger Reihenfolge, erwünschtenfalls eine freie Carboxylgruppe verestert oder amidiert, erwünschtenfalls eine vorhandene Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe hydrolysiert, erwünschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein SaLz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das .L-Isomere isoliert.

Die in den Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandenen Schutzgruppen X können Acylreste darstellen. Als solche Acylreste kommen in Betracht: carboxylische Acylreste, wie Alkanoyl, Bensoyl, Phenylalkanoyl, Carbalkoxy oder Carbophenylalkoxy; sowie auch substituierte Sulfonylreste, wie Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl oder Phenylalkylsulfonyl. Die in diesen Resten vorhandenen aliphatischen Gruppen sind geradkettig oder verzweigt und können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Pormyl, Acetyl, Propionyl, Isobutyryl, Caproyl, Phenylacetyl, Carboraethoxy, Carboisopropoxy, Carbobenzoxy, Carbophenäthoxy; Methylsulfonyl (Mesyl), Aethyl-■sulfonyl, Isopropylsulforiyl, n-Kexylsuii'cnyl, Benzylsulfonyl.

009850/2202

BAD ORIGINAL

Bevorzugt sind Benzoyl, Acetyl, Phenylsulfonyl, Mesyl und Carbobenzoxy. Der Phenylrest der Acylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Alkyl oder Alkoxy mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder Halogen.

Die Schutzgruppen X können ebenfalls Reste der allgemeinen Formel RpO-CR,R₇-, worin R Alkyl oder Phsnylalkyl, R, V/assers toff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R₇ Wasserstoff oder Alkyl darstellen, bedeuten. Die aliphatischen bzw. cycloaliphatischen Reste RpO-CR-R₇- sind bevorzugt. Vorhandene Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein und

enthalten bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome. Alkylengruppen sind geradkettig und haben bevorzugt 3 oder 4 Kohlenstoffatorae. Als Beispiele für Gruppen R-O-CRJFL·- seien genannt: Me thoxymethyl, 1-Aethoxy-äthyl, 1-Isopropoxy-äthyl, 1-Methoxy-lmethyl-äthyl, Tetrahydrofurany1, Tetrahydropyranyl. Besonders bevorzugt sind Methoxymethyl, 1-Aethoxy-äthyl und Tetrahydropyranyl.

Die Alkylgruppen Y undY¹ shd eatweda⁷ geradkettig oder verzweigt und können bis zu β Koiilatfstoffatome enthalten, z.B. Isopropyl, n-Hexyl oder insbesondere Methyl oder Aethyl. Als Acylgruppen 2 koameh z.B. folgende in Frage: Älkanoyl, Benzoyl oder PhenyläiHiänoyl* möbel 4er Alkanoylrest geraökettlg oder yersswöigt ist üM bi« -sät 6 Kohlenstoffatoraeenthj&tten kann, z.B. froptöttyii isobutiirryl, Gaproyl^ Phenylaöetyi oder inabeBOniäers Acetyl odsr foraorl. Der I^enylresfc iäer Acylgruppe kann gegebenenfalls substituiert sein, z.B. durch Alkyl oder

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Alkoxy mit bis zu β Kohlenstoffatomen oder Halogen. Als Acylgruppen Z kommen auch folgende in Betracht: Carbalkoxy und Carbophenylalkoxy, wobei der aliphatische Rest geradkettig oder verzweigt ist und bis zu β Kohlenstoffatome enthalten kann, z.B. Carbomethoxy, Carboisopropoxy, Carbophenäthoxy, oder, bevorzugt, Carbobenzoxy. Alkanoylgruppen B und Carbalkoxygruppen D sind geradkettig oder verzweigt und können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. In der Gruppe I vorhandene Alkylgruppen sind ebenfalls geradkettig oder verzweigt und können bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.

Die als Ausgangssubstanz eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel

COOY

H₂-P-COOY Ha

or ^NHZ

in der X einen Acylrest oder den Rest R₂O-CTUR₇-bedeutet, worin R_? Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R_ Alkylen und R_, Wasserstoff oder Alkyl darstellen, Y Alkyl und Z Wasserstoff oder Acyl bedeuten,

kann ?,.B, in dsr folgenden Weise hergestellt werdent Soll eine Ausgangs verbindung der bjvnel IT?, in der

X öi.iSß CA..^:.,:.:"vl,_;.ßuheis .ko.;/lrest darst'-.· '.I':-, hergestellt werden,

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-9- Ί90258

so kann man die p-ständige Hydroxylgruppe eines ~3,k,5 hydroxy-tenzoesäureesters in bekannter V/eise ni t einem Methylierungsmittel umsetzen, z.B. mit Dimethylsulfat, llaoh Isolierung von gebildetem 3,5-Dihydroxy-4-m3tho}-y-ben;!;oo:j;:.ureester wird dieser verseift,z.B. mit wässeriger NatriurchydroxidlÖsung. Die erhaltene Säure wird mit einem entsprechenden Säurechlorid oder Säureanhydrid in Gegenwart einer Base, z.B. in Gegenwart von wässeriger Natriumhydroxidlösung, Pyridin oder ~ Triäthylamin, zu einer entsprechenden 3,5-Bis-(acylacy)-4-rnethoxy-benzoesäure umgesetzt. Die erhaltene Säure wird mit Hilfe eines geeigneten Reduktionsmittels, vorzugsweise Diboran, in einem Lösungsmittel, z.B. Aethylenglykoldimethyläther oder Aethylenglykolmonomethylather, zum entsprechenden Benzylalkohol reduziert. Derselbe Alkohol kann auch durch Acylieren in der oben beschriebenen Weise von 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd und Reduktion der erhaltenen 3,5-acylierten Verbindung, z.B. durch Einwirken von Katriumborhydrid in Dioxan-V/asser bei einer Temperatur von O°-4o°C gewonnen werden. Der gebildete Alkohol wird mit einem Halogenierungsmittel, z.B. mit Phosphortrichlorid oder Thionylchlorid in einem inerten Lösungsmittel,

wie Aether, Benzol oder Methylenchlorid, in eine Verbindung der untenstehenden Formel VIa,in der X einen, carboxylischen Acylrest und A Halogen bedeuten, übergeführt. Mail kann auch das Natriuiäsals des gebildeten Alkohols in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, mit einem Sulfonierungsmittel, s.B. Kethansulfochlorid oaer Toluolsulfochlorid, zu einer Verbindung der Formel

.,_Jfi,,M,_n0 BAD ORiGiNAL

u 4 8 5 ü / 2 2 0 2

« ■ lit

Via

In der X einen carboxylischen Acylrest und A

einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeuten, umsetzen.

Wünscht man hingegen eine Ausgangsverbindung, in der X eine substituierte Sulfonylgruppe bedeutet« so wird der oben erhaltene 3,5-Dihydroxy-ty-raethoxy-benzoesäureester z.B. mit einem substituierten Sulfurylchlorid in Gegenwart einer Base,

wie wässeriger Natronlauge, Kaliumcarbonat oder Pyridin, umgesetzt, ί Der erhaltene, in j5,5-Stellung geschützte Ester wird anschliessend durch saure Hydrolyse, vorzugsweise in einem Gemisch von wässeriger Schwefelsäure und Eisessig, und bei dem Siedepunkt des-Reaktionsgemisqhes, zu der entsprechenden Säure hydrolysiert. Dieselbe Säure kann auch durch Trisulfonylierung eines 3,4,$~Trihydroxyb«nzoesäureesters> Abspalten der . mittleren Schutzgruppe durch Behandeln mit flüssigem Aasnonialc, ylleti'·- der ^OH-Ort^tpfe und Verseifung .Ö$ werden, ^.r. abilöerfeö Sltisrit wird nun» >ile bei dter

,Äcyl-Sohu*;^- j.r α, sjü «ifisr Verbindung der· formel fin., in der "X einen subs It ^»rten Sulfonylrest bedeutet, umgesetzt.

00Ö850/2202

BAD ORIGINAL'-"¹'¹.-*

Soll wiederum eine Ausgangsverbindung hergestellt werden, in der X den Rest R₂O-CR-R₇- bedeutet, kann man den oben erhaltenen j5,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäureester mit einer Verbindung einer der Formeln R₂OCH₂Cl und R₂OCR₇=R', umsetzen. Rp und R₇ tragen dabei ihre obige Bedeutung und

'" R' stellt eine Alkyliden-, Phenyl alkyliden- oder zusammen mit R^* eine Alkylenidengruppe dar. Als Beispiele solcher Verbindungen seien genannt: Chlordimethylather, Vlnyläthyläther, Vinylisopropylather, Methylisopropenyläther, Dihydrofuran, Dihydropyran. Es kann auch ein j5,4,5-Trihydroxy-benzoesäure-

• ester als Reaktionspartner eingesetzt werden, wobei die Schutzgruppen selektiv in j5- und 5-Stellung eintreten. Der erhaltene, so geschützte Ester wird anschliessend in 4-Stellung O-methyliert. Der entstandene 4-O-methyllerte Ester wird mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, vorzugsweise in Aether, in der Siedehitze reduziert. Das Natriumsalz des gebildeten Alkohols wird in einem inerten Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Benzol oder Toluol, mit einem Sulfonylierungsmittel, z.B. Methansulfochlorid oder Toluolsulfochlorid zu einer Verbindung der Formel VIa, in der X den Rest R₂O-CR^R₇- und A einen Alkyl- oder Arylsulfonyloxyrest bedeutet und Rg, R., und R₇ die oben gegebene Bedeutung haben, umgesetzt.

Zur Herstellung von Ausgangsverbindungen der Formel Ha in der Z Acyl darstellt, wird die Verbindung der Formel VIa

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anschliessend mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

COOY
Me-C-COOY VIIa

NHZ'

in der Me ein Alkalimetall, Y Alkyl und Z¹ Acyl bedeuten,
kondensiert.

Von den zur Kondensation mit den Verbindungen der Formel VIa geeigneten Verbindungen der Formel VIIa ist das Natriumsalz eines Acylaminomalonsäure-diäthylesters oder -dimethylesters bevorzugt.

Die Kondensation wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Benaol, Dimethylformamid oder Dirnethylsulfoxid durchgeführt. Sie verläuft zumeist exotherm und wird durch Erwärmen zu Ende geführt. Verwendet man Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder ein Alkanol als Lösungsmittel* so kann das Reaktionspr-odv.kt durch Zugabe von ^y I; --:ner au;--j fifi Τι,. 11 ft vier den. Verwendet man Benzol, so kann das Ro->,1lI'.1.011^produkt durch Waschen mit Wasser von Nebenprodukten befrei*"- ur»d dai-ch Eindampfen isoliert und falls erforderlich durch itoVriiiU; Qiwiei^-u g^eini^t werden. Es entsteht eine Ausgang-erbirduag eier obl^m ?\-c:-.\e'i Ha, in eier ζ Aayl bedeutet.

i' Ii -■- -^; η U / ■' > *i'"- ■ '

BAD ORKSiNAL

Wünscht man eine Ausgangsverbindung der Formel Ha, in der Z Wasserstoff bedeutet, so kann ein Halogenid oder SuI-fonat der Formel VIa mit einem Alkalisalz eines Malonesters in üblicher Weise in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, in Benzol oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur umgesetzt werden. Die erhaltene Verbindung der Formel

;ooy

H₂-CH-COOY

Villa

in der X einen Acylrest oder den Rest R₂₇ bedeutet, worin R^ Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R_ Alkylen r R₇ Wasserstoff oder Alkyl und Y Alkyl bedeuten,

kann anschliessend mit Brom oder Chlor in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Methylenchlorid umgesetzt v/erden. Die anfallende Verbindung der Formel

OX

CH 0-

GOOY

-CH₀-G-COOY

Hai

IXa

OX

/;, ■'-■-■ f. ι § % ff / *) «ϊ ρ 'i

v- V V? »⁵ i3 ω * Ä. sä. 13 l~.

BAD ORfGiNAL

1902682

in der X und Y die obige Bedeutung haben und Hai Brom oder Chlor bedeuten,

kann durch Einwirken von Ammoniak in die gewünschte Ausgangsverbindung der Formel Ha, in der Z V/asserstoff bedeutet, übergeführt werden.

Die Ausgangsverbindung der Formel

KHZ

in der X einen Aoylrest oder den Rest R^O-CR-R -

2 3 ₇

bedeutet, worin R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R- Wasserstoff» Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R- Alkylen und R„ Viasserstoff oder Alkyl darstellen, R, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und Z Wasserstoff oder Acyl bedeuten,
können z.B. wie folgt hergestellt werden:

Verbindungen der Formel Hb, in der X den Rest RpO-CRJFU- und R, Hydroxy bedeuten, werden z.B. durch Behandeln einer Verbindung der Formel Ha, in der X den Rest RgO-CR-.R~ bedeutet, mit äthanolischer Natronlauge in einem zwischen der Raumtemperatur und etwa 100⁰C liegenden Temperaturbereich erhalten. Beim · Neutralisieren bzw. Ansäurern des Reaktionsgemisches wird eine der erhaltenen Carboxylgruppen decarboxyliertjUnö es entsteht eine

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Ausgangssäure der Formel Hb, in der X den Rest R₂0-CR,R„-bedeutet.

Ausgangssäuren der Formel Hb, in der X Acyl und Z Wasserstoff bedeuten, erhält man zweckmässig aus den entsprechenden Verbindungen der Formel Ha, in der X Acyl und Z Wasserstoff bedeuten, durch Hydrolyse und Decarboxylierung mit Hilfe von wässriger Mineralsäure, bei einer Temperatur zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches.

Verbindungen der Formel Hb, in der X und Z beide Acyl bedeuten, werden z.B. wie folgt erhalten: Durch Umsetzen von in 3,5-Stellung entsprechend geschützen! 3,5-Dihydroxy-4-methoxybenzaldehyd mit einem Glycinderivat der Formel

H₂ COR₁ VIb

NHZ¹

in der R. Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe und Z¹ Acyl bedeuten,

gelangt man zu dem entsprechend substituierten Benzylidenglycinderivat, das durch katalytisches Hydrieren in Gegenwart von Palladium in eine Ausgangsverbindung der Formel Hb, in der X und Z Acyl darstellen, übergeführt werden kann.

Die in der obigen Weise erhaltenen Säuren der Formel Hb, können in üblicher Weise mit niederen Alkanolen verestert und dann mit Ammoniak oder ,r:lt einen, mcnc- oder rlisubstituierto .

Amin arnidiert werden.

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Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel

CH₀-C-COOY

lic

in der X einen Acylrest oder den Rest R₂O-CFL₅R₇-bedeutet, worin R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R-. Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R_g Alkylen und R- Wasserstoff oder Alkyl , Y Alkyl und B Alkanoyl bedeuten,

können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein in J5#5-Stellung entsprechend geschütztes 3,»5-Dihydroxy-4-methoxybenzylhalogenid oder ein entsprechendes Sulfonyloxyderivat in üblicher V/eise mit einem Alkalisalz eines Alkanoylessigesters kondensiert und den gebildeten substituierten Alkanoylessigester mit 3rom oder Chlor in einem inerten Lösungsmittel, z.B. in Benzol oder Methylenchlorid in einem zwischen der Raum- und Siedetemperatur des Realctionsgemis ches liegenden Temperaturbereich umsetzt. Die Haiogenwasserstoffsäure v/ird durch Schütteln mit V/asser entfernt. Im be i m Einengen der Lösung aus-

ee jter dar Formel

7 d /

BAD ORIGINAL

ox

.CH₂-C-COOY Hal

VIc

in der X, Y und B die obige Bedeutung haben und Hai Brom oder Chlor bedeuten,
kann ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet werden.

Das Halogenatom des Esters der Formel VIc kann durch Einwirken von Ammoniak oder einem reaktionsfähigen Derivat des Ammoniaks, z.B. durch Behandeln mit Phthalimidkalium oder mit Hexamethylentetramin, gegen die Aminogruppe ausgetauscht werden. Eine bevorzugte Ausführungsform besteht darin, dass man einen durch Brom substituierten Ester der Formel VIc mit Phthalimidkalium in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Aethanol, Dimethylformamid oder Benzol in einem zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umsetzt. Die Phthaliraidogruppe wird vorzugsweise durch Erwärmen mit Hydrazin in einem Alkanol bis zum Siedepunkt des Reaktionsgemisches hydrolysiert. Man erhält eine Ausgangnverbindung der Formel lic.

Die als Au:^an_t'::;ijab.j\υηζοα oiny/jr. itztan ¹W rbindungen

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BAD ORIGINAL

der allgemeinen Formel

NH-COOY

Hd

in der X einen Acylrest oder den Rest RpO-CR-R₇-bedeutet, worin R„ Alkyl oder Phenylalkyl, R-, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R₇ Wasserstoff oder Alkyl, Y Alkyl und D eine Carbalkoxy- oder Cyangruppe bedeuten,

können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Halogenid oder Sulfonat der Formel VIa in üblicher Weise mit einem Alkalisalx eines Malon- oder Cyanessigesters in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, in Benzol oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer bei dem Siedapunkt des Reaktionsgemisches liegenden Temperatur umsetzt, ¥erurireinigungen durch Schütteln mit Wasser entfernt und die e»vrün3eht«n, in α-Stellung durch eine Carbalkoxy- oder Cyangrupp· substituierten Phenylessigsäurederivate der Formel

COOY

VId

009850/2202

BAD ORIGINAL

in der X, Y und D die obige Bedeutung haben

Die Verbindungen der Formel VId lassen sich durch Einwirken einer etwa aquimolaren Menge von Hydrazin in die entsprechenden Säurehydrazide Überfuhren, die durch Behandeln mit Natriumnitrit in die entsprechenden Süureazide übergehen. Letzere werden durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel in die entsprechenden Isocyanate und diese wiederum durch Anlagern von Alkanolen in die entsprechenden Carbaminsäurederivate der Formel Hd umgewandelt.

Die als Ausgangssubstanz eingesetzte Verbindung der allgemeinen Formel

CH-CH-CN

' He

in der X einen Acylrest bedeutet, ,

kann z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Halogenid oder Sulfonat der Formel VIa in üblicher Welse mit einem Alkali salz eines Malon- oder Cyan-essigesters in ^einem inerten Lösungsmittel, z.B. in einem Alkanol, in Benzol oder Dimethylformamid bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei einer bei dem Siedepunkt des Reaktics*3g®niiseiies HegQn4#n Teinjpeäratur um-

setzt und den gebildeten α-Cyan [oder Carbalkoxy]-ß-(j5»5-bis-(acyloxy)-4-methoxy-phenyl)-pr.opionsäure-ester mit Überschüssigem Hydrazin in der Wärme in das entsprechende Dihydrazid überführt, das in Üblicher Weise durch Behandeln mit Natriumnitrit in das entsprechende Diazid Übergeht. Letzteres kann in der Wärme in das Diisocyanat umgewandelt werden, welches durch Anlagern eines Alkanols in das entsprechende Dicarbamat übergeht. Das Dicarbamat lässt sich durch Verseifen, beispielsweise durch Einwirken einer Mineralsäure in der Wärme zum 5,5-Bis-(acyloxy)-ⁱf-methoxy-phenyl-acetaldehyd überfuhren, der z.B. in Form der Bisulfitverbindung durch Behandeln mit einem Alkalicyanid oder auch mit Blausäure in das a-Hydroxynitril der Formel

OHyCH-CN . _VIe

OH

in der X einen Acylrest bedeutet,

umgewandelt werden kann. Diese Verbindung lässt sich durch Behandeln mit Ammoniak, zweckmässig in wässeriger Lösung und im Ueberschuss, in das entsprechende Aminonitril der Formel He Überführen. Die Nitrilbildung kann durch Erwärmen beschleunigt werden.

Eine Ausgangsverbindung der Formel He, in der X den "

Rest RgO-CR R„- bedeutet, kann ausgehend von einem Isocyanat der Formel

009850/2202 °^miN*L inspected

CH₂-CH-CN vile

NCO

in der R_p, R und R₇ die oben gegebene Bedeutung haben, gewonnen werden. Dieses wird mit Alkali- oder Erdalkalimetaillauge, z.B. wässeriger Natronlauge oder kaustischem Baryt, oder auch mit einem quaternären Ammoniumhydroxid, wie Tetraalkylammoniumhydroxid, z.B. Tetramethylammoniumhydroxid, behandelt. Nach Ansäuerung des Reaktionsproduktes erhält man eine Ausgangsverbindung derPormel He,in der X den Rest R₂O-CRJR₇- bedeutet.

Die ale Ausgangsverbindung eingesetzten Verbindungen der Formel

?X

"~\ pt

IIj'-II I¹

in der X einen Acylrest oder den Rest RpO-CRJFiU- bedeutet, worin R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R.. Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R₇ Wasserstoff oder Alkyl darstellen und R\ aine der Gruppen

009850/2202

ORiGINAL INSPECTED

copy

1902&82

-CH₀-CH C=O

I I

NH 0

CH--CH-	τ	-C=O	und	-CH0-CH C=O	Ih
2 I NH	L	2 I NH	-CH2
		f-

darstellt, in denen P Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,

ORIGINAL INSPECTED COPY

χ- ■ " '

können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen in J5,5-Stellung entsprechend geschützten 3,5-Dihydroxy-4-methoxybenzylalkohol in bekannter V/eise mit Hilfe von Braunstein zum entsprechenden Benzaldehyd oxidiert, oder das Halogenid der Formel VIa einer Sommelet'sehen Oxidation in Gegenwart von Urotropin unterwirft. V/eitere Methoden zur Herstellung desselben Aldehyds sind in den Beispielen.1 und 6 illustriert. Der erhaltene,in 3>5-Stellung geschützte ^,S-Dihydroxy-^-methoxy-J benzaldehyd wird beispielsweise durch Erwärmen mit Hydantoin (bzw. 2-Thiohydantoin ) unter Wasserabspaltung, gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, z.B. in Gegenwart von Natriumacetat oder Toluolsulfosäure zum entsprechend substituierten Benzyliden-(thio)-hydantoin kondensiert. Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in einem Lösungsmittel, z.B. in Methanol, Aethanol, Eisessig, Essigsäureanhydrid oder Piperidin, unter Erwärmung. Wird als Reaktionspartner anstatt des Hydantoins das Oxazolidin-2,5-dion (bzw. -2-thion-5-on) oder das Piperazin-2,5-dion (bzw.-2-thion-5-on) eingesetzt, so entsteht das entsprechend substituierte Benzyliden-oxazolidin-2,5-dion (bzw. 2-thion-5-on) oder -piperazin-2,5-dion(bzw.2-thion-5-on). Die so erhaltenen BenzyIiden-Verbindungen können z.B. durch Behandeln mit Natriumamalgam zu den Ausgangsverbindungen der Formeln Hj¹ , Hk¹ und III¹ reduziert werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln lib, Hc, Hd, He, Hf, Hj¹* Hk¹ und II 1' können als Racemate oder als optisch aktive Verbindungen eingesetzt v/erden. Die optischen Antipoden

0098 5 0/2202 bad original copy

( · I I

können in an sich bekannter Weise aufgetrennt v/erden. Basische Verbindungen der Formel II lassen sich z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure;saure Verbindungen der Formel II mit Hilfe einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit Chinin, Brucin oder Tyrosinhydrazid, aufspalten. Ein

D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat erwünschtenfalls in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden. Z.B. wird in 3j5-Stellung entsprechend geschütztes D-3,5~Dihydroxy-ⁱl— methoxy-phenylalanin mit Acetanhydrid bei einer Temperatur zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktions- · gemisches behandelt. Das gebildete, in J5,5-Stellung geschützte DL-2-Methyl-4(3,5-dihydroxy-4-methoxy-benzyl)~2-oxazolin-5-on kann durch Hydrolyse, unter Erhalten der 3,5-Schutzgruppen, in das in 3,5-Stellung geschützte DL-j5,5-Dihydroxy-4-methoxyphenylalanin übergeführt werden. Dieses kann, wie oben angegeben, in die optischen Antipoden aufgespalten werden.

Die erfindungsgemässe Hydrolyse von Verbindungen der allgemeinen Formel II erfolgt zweckmässig bei einer Temperatur j zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemische?! , bevorzugt in der Nähe des Siedepunktes. Die Hydroljse erfolgt zweckmässig in Anwesenheit eines Lösungsmittels , bevorzugt in Anwesenheit von Wasser. Es kann auch unter Druck gearbeitet; werden, wobei Temperaturen zwischen der Raumtemperatur ,und ca. '¹S)O°(! in Fra:?·; kommen.

-BAD ORIGINAL

0 0 9850 ' ? '; Π ;

In Ausgangsverbindungen der Formel II vorhandene substituierte Sulfonyloxyreste X werden durch basische Hydrolyse abgespalten. Diese erfolgt zweckmässi£ durch Behandeln mit Alkali, z.B. mit wässerigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, zweckmässig in einer Konzentration von 5~3O#, bevorzugt 10-20#, oder durch Behandeln mit wässeriger, bevorzugt 3-n bis 6-n Bariumhydroxidlösung. Schutzgruppen der Formel R_o0-CR,R₇- lassen sich mittels saurer Hydrolyse durch Wasserstoffatome ersetzen. Diese saure Hydrolyse v/ird zweckmässig mit Hilfe von Mineralsäure, z.B. von wässeriger Schwefel- oder Salzsäure in einer Konzentration von etwa 2-n bis 6-n vorgenommen. Carboxylische Acyl-Schutzgruppen X können sowohl durch basische als auch durch saure Hydrolyse, wie oben beschrieben, abgespalten werden.

Bei der Hydrolyse einer Ausgangsverbindung der Formel Ha werden die beiden Estergruppen Y hydrolytisch gespalten und, in saurem Milieu, eine der beiden Carboxylgruppen decarboxyliert. Vorhandene Acylgruppen Z in Verbindungen der Formel Ha und Hb werden bei der sauren Hydrolyse abgespalten. Alkanoylgruppen B und die Estergruppe Y von Verbindungen der Formel Hc können durch Behandeln mit starkem Alkali und anschliessende Neutralisierung mit Mineralsäure abgespalten v/erden. Verbindungen der Formel Hd werden bevorzugt sauer hydrolysiert. Bedeutet D in der Formel Hd eine Cyangruppe, so wird diese bei der Hydrolyse verseift. Bel dor sauren Hydrolyse wLrd gleichzeitig

eine der boLden fjijüitefcii CruboVZlgfiipitn jr^esruli:..;. DLo Cyangi'uppe dot* Aminonitrile der· Pornii!. TI· wir···! mLttoLn fk-'urer oder basischer

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Hydrolyse in die Carboxylgruppe übergeführt. Die Hydrolyse der Verbindungen der Formel HJ¹, Hk¹ und III¹ bewirkt eine. Spaltung der heterocyclischen Ringe. Diese Spaltung erfolgt bevorzugt durch Einwirken von starker Mineralsäure, wie 6-n wässeriger Schwefelsäure.

Die Ausgangsverbindungen der Formel Hb, lic, He, HJ¹, Hk¹ und II 1' werden durch die oben beschriebene Hydrolyse, und die Ausgangsverbindungen der Formel Ha und Hd werden durch diese Hydrolyse und anschiiessende Decarboxylierung, in 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-pheny1-alanin umgewandelt.

Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel

-CH₀OCOO
2 ι

CH₂-C-COOY¹ HIg

in der Y¹ Wasserstoff oder Alkyl und E die Hydroximino- oder Phenylhydrazono-gruppe bedeuten,

können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen 3,5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzyl-malonsäureester mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines Alkanols und in Anwesenheit

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einer Base z.B. in Anwesenheit eines Alkalialkoholats in einem zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umsetzt. Unter Verlust einer Carbalkoxygruppe bildet sich das Oxim des substituierten Phenylbrenztraubensäureesters der Formel UIg.

Wird anstatt des oben erwähnten Alkylnitrits ein Phenyldiazoniumsalz, wie das Phenyldiazoniumchlorid, eingesetzt, so entsteht das entsprechende Phenylhydrazonderivat der Formel IHg.

Das Oxim der Formel III g kann auch durch Kondensation von 3,5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzaldehyd mit Rhodanin, Spalten des entstandenen 5-(3*5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzyliden)-rhodanine mit verdünnter Alkalilauge und Umsetzen der so erhaltenen l-Thioxo-2-(3,5-Bis-(benzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-phenyl)-propionsäure mit Hydroxylamin in alkoholisch-wässriger Lösung erhalten werden..

Erhaltene Ester der Formel HIg können in an sich bekannter Weise durch saure oder basische Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel IHg übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindung eingesetzten Verbindungen der Formel

009850/2202 BAD

ÖS* -

CH₀OGOO

IHh-III 1

in der R ' eine der Gruppen

MH-C-I

F (h),

C C

-CH=¹

NH 0

-CK-C C»0

nh wd

und

-CH«C—

• "ι

NH

NH ·

(D

darstellt, P Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man j5>5-Bisbenzyloxycarbonyloxy)-4-methoxy-benzylalkohol, wie oben beschrieben, zum entsprechenden Benzaldehyd oxidiert, und diesen beispielsweise durch Erwärmen mit Hydantoin (bzw. 2-Thiohydantoin),wie oben beschrieben,zum entsprechend substituierten (Thio)-hydantoin der Formel IHk kondensiert.

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Wird in der obigen Reaktion anstatt des Hydantoins eine Verbindung der Formel 1-C-NH-CH₂-COR₁, das Oxazolidin-2,5"
dion (bzw.-2-thion-5-pn) oder das Piperazin-2,5-dion (bzw.-2-thion-5-on) eingesetzt, so entsteht eine Verbindung der
Formel III h bzw. HIj oder III 1. Wird die Reaktion zwischen ^^-Bis-CbenzyloxycarbonyloxyJ-^-methoxy-benzaldehyd und einer Acylaminosäure der Formel I-C-NH-CHg-COOH unter Erwärmung in
Gegenwart von Essigsäureanhydrid und einniAlkalitr.etallsalz einer niederaliphatischen Carbonsäure, z.B. Natriumacetat, oder auch * in Gegenwart eines Alkalimetalloxids, z.B. Natriumoxid, durchgeführt, so entsteht eine Verbindung der Formel Uli.

Die Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formeln
UIa - IHf ist oben unter der Herstellung der Verbindungen der Formel Ha - He und Hk¹ beschrieben.

Die Ausgangs verbindungen der Formeln IHb - HIf können als Racemate oder als optisch aktive Verbindungen eingesetzt
werden. Die optischen Antipoden können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Basische Verbindungen der Formel III lassen sich z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure; saure Verbindungen der Formel IH mit Hilfe einer optisch aktiven Base, beispielsweise mit Chinin, Brucin oder Tyrosinhydrazid,
aufspalten. Ein erhaltenes D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat er-wUnsehtenfalls in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden.

Die als Ausgangssubstanzen eingesetzten Verbindungen dev allgemeinen Formel 009850/2202

BAD

€0·-

HO

HO

ivg

in der Y¹ Wasserstoff oder Alkyl und E die Hydroximino- oder Phenylhydrazono-gruppe bedeuten, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man einen (3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-malonsäureester mit einem Alkylnitrit in Gegenwart eines Alkanols und in Anwesenheit einer Base z.B. in Anwesenheit eines Alkalialkoholats in einem zwischen der Raum- und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches liegenden Temperaturbereich umsetzt. Unter Verlust einer Carbalkoxygruppe und der Acetylgruppen in 3- und 5-Stellung bildet sich das Oxim des substituierten Phenylbrenztraubensäureesters der Formel IVg.

Wird anstatt des oben erwähnten Alkylnitrits ein Phenyldiazoniumsalz, wie das Phenyldiazoniumchlorid, eingesetzt, so entsteht das entsprechende Phenylhydrazonderivat der Formel IVg.

Das Oxim der Formel IV g kann auch durch Kondensation von 3>5-Diacetoxy-4-methoxy-benzaldehyd mit Rhodanin, Spalten des entstandenen 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-rhodanins mit verdünnter Alkalilau~e u;id Umsetzen der so erhaltenen 1-Thioxc -2- (J, 5-<lz .* r' dir oxy- 'i -: :o 'el: oxy-phenyl) -propion-

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BAD ORIGINAL

säure mit Hydroxylamin in alkoholisch-wässriger Lösung erhalten werden.

Erhaltene Ester der Formel IV g können in an sich be- " kannter Weise durch saure oder basische Hydrolyse in die entsprechenden Säuren der Formel IV g übergeführt werden.

Die als Ausgangsverbindung eingesetzten Verbindungen, der Formel

IVh-IV 1

in der Rg eine der Gruppen

-CH=C-COR₁

L-O-I

F .

-CH=C- C=O

N O

ν/

NH 0

-CK-C C=O

i:

H NH /

Il P

00

und

CHaC-

C=O

NH NH C CIL

(1)

darstellt, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl,

Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten, 009850/2202

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können z.B. dadurch, hergestellt werden,dass man 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd beispielsweise durch Erwärmen mit Hydantoin (oder mit 2-Thiohydantoin) in Essigsäureanhydrid unter Zusatz von Natriumacetat, unter gleichzeitiger Wasserabspaltung und J5,5-Acetylierung in das entsprechend substituierte Benzylidenhydantoin überführt und dieses durch Behandeln mit Alkali- oder Erdalkalimetallauge, z.B. wässeriger Natronlauge oder kaustischem Baryt, oder auch mit einem quaternären Ammoniumhydroxid, wie Tetraalkylammoniumhydroxid, z.B. Tetramethylammoniumhydroxid,in die Ausgangsverbindung der Formel IV k umwandelt. Ausgangsverbindungen der Formeln IV h, IV j und IV 1 werden durch Umsetzen von 3>5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd mit einer Verbindung der Formel I-C-CHp-COR, ,. dem Oxazolidin-2,5-dion( oder-2-thion-5-on) bzw. dem Piperazin-2,5-dion( oder-2-thion-5-on) erhalten. Eine Ausgangsverbindung der Formel IV i kann durch Umsetzen von 3>5-Dihydroxy-4-methoxy-benzaldehyd mit einer Acylaminosäure der Formel I-C-NH-CHp-COOH in Gegenwart von Essigsäureanhydrid und Natriumacetat unter Erwärmung und anschliessendes Behandeln mit konzentrierter wässeriger Ammoniaklösung erhalten werden.

Die erfindungsgernässe Reduktionvon Ausgangsverbindungen

der Forme]nmundIV wird zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und ca. 80°C, bei normalem oder bei erhöhtem Druck durchgeführt. AIa Reduktionsmittel kann z.B. katalytisch erregter Wasserstoff verwendet werden. Durch Einsetzen von Palladium, Raney-Nlckel oder Platin als Katalysator werden die gegebenenfalls in 3,5-3tellung vorhandenanCarbobenzoxygruppen sowie auch Carbobenzoxygruppen Z abgespalten. Gleichzeitig wird die .

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Gruppe E zur Aminogruppe reduziert sowie in den Resten (h)-(l) vorhandene Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen hydriert. Der Azlacton-Rest (i) spaltet auf unter Bildung des Restes

-CH₂-CH-COOH.
NH-COI

Wird bei der Reduktion Wasserstoff und Raney-Cobalt oder auch ein komplexes Metallhydrid, wie z.B. Natrium- oder Lithiumborhydrid, oder Natriumamalgam verwendet, bleiben eventuell vorhandene Carbobenzoxygruppen erhalten. Diese Gruppen können, wie oben beschrieben, nachträglich hydrogenolytisch abgespalten werden.

Von den nach der Reduktion anfallenden Verbindungen
der allgemeinen Formel

KO

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in der R" einen der Reste 5

COOY ■ B

-CH₀-C-COOY -CH₀-CH-COR₁ - ² I (a), -²I ^X NHZ · NHZ

-CH₂-CH-D

(b),	-CH2	-C-COOY NH2	(c),
-CH2	-CH-CN NK
		(e),

NH-COOY (d),

-CH₂-CH— C=O . -CH₂-CH C=O

NH 0 Q), NH NH (kV und

^CH-C=C NH NH

j L

-CH^-CH C=O ' . · . '

(x) bedeutet«

und Y, Z, R,, B, D und F die oben gegebene Bedeutung

haben,

sind diejenigen der Formel Vb in der Z Wasserstoff darstellt, bereits Endprodukte der Formel I und können als solche verwendet werden. Die übrigen Verbindungen der Formel V müssen zur Ueberführung in die entsprechenden Phenylalaninderivate der allgemeinen Formel I einer Hydrolyse unterworfen werden. Bei dieser Hydrolyse liegt die Temperatur zweckmässig zwischen der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches, bevorzugt in der Nähe des Siedepunktes. Beispielsweise wird eine

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erhaltene Verbindung der Formel Va mit Säure, z.B. mit wässriger Schwefelsäure oder Salzsäure in einer Konzentration von etwa 2-n zur entsprechenden Aminosäure hydrolysiert. Dabei werden · die beiden Estergruppen hydrolytisch gespalten und gleichzeitig eine der beiden Carboxylgruppen decarboxyliert. Der an der Aminogruppe sitzende Acylrest Z wird bei der sauren Hydrolyse ebenfalls abgespalten. Verwendet man beispeilsweise Salzsäure, so erhält man das Hydrochlorid der entsprechenden Aminosäure der Formel I, d.h. das Hydrochlorid von 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.

Erhaltene Verbindungen der Formel Vb, in der Z Acyl bedeutet, werden bevorzugt sauer hydrolysiert. Es entsteht 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.

Erhaltene Verbindungen der Formel Vc können durch Behandeln mit starkem Alkali unter gleichzeitiger Abspaltung der Alkanoylgruppe B und der Estergruppe Y in das 3#5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin übergeführt werden.

Erhaltene Verbindungen der Formel Vd werden bevorzugt sauer hydrolysiert. Bedeutet D in der Formel Vd eine Cyangruppe, so wird diese bei der Hydrolyse verseift. Bei der sauren Hydrolyse wird gleichzeitig eine der beiden Carboxylgruppen abgespalten. Man erhält 3*5-Dlhydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin.

Die Cyangruppe der erhaltenen Aminonitrile der Formel 009850/2202

Ve wird bevorzugt mittels saurer Hydrolyse in die Carbamoyl* . ■'■' gruppe oder* unter energischen" Bedingungen,in die Carboxylgruppe übergeführt.

Die Hydrolyse der erhaltenen Verbindungen der Formel · Vj', Vk¹ und Vl* bewirkt eine Spaltung der heterocyclischen Ringe. Man erhält die entsprechende Aminosäure der Formel I, d.h. 3,S-Dihydroxy-ty-methoxy-phenyl-alanin.

Nach der Hydrolyse erhaltenes 3>5-Dihydroxy-4-methoxyphenyl-alanin kann in üblicher Weise mit niederen Alkanolen verestert und, erwünschtenfalls, anschliessend mit Ammoniak oder mit einem primären oder sekundären Amin amidiert werden. Die Veresterung verläuft in Gegenwart eines sauren Katalysators, z.B. in Gegenwart von Chlorwasserstoff, p-Toluolsulfosäure, Sulfurylchlorid oder Thionylchlorid besonders glatt.

Die freien Säuren sind amphoter. Die Carboxylgruppe kann z.B. mit Basen die entsprechenden Salze bilden. Die Aminogruppe dagegen ist aur Bildung von Säureadditionssalzen befähigt. '

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren anfallende Racemate der Formel I können in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden. Ester und Amide lassen sich z.B. mit Hilfe einer optisch aktiven Säure, wie Weinsäure oder Camphersulfosaure aufspalten. Nach der Spaltung von Amiden erhaltene L-Säure der Formel I kann erwünschtenfalls durch Amidieren in das entsprechende L-Amid übergeführt werden. DL^o-Dihydroxy-^-niethoxy-phenyl-alanin kann an dar Aminogruppe acyHert, und die erhaltene Verbindung mit

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1902M2

frilfe einer optisch aktiven Base, wie Chinin, Brucin, Tyrosinhydrazidjs Abietylamin, D- oder L-Phenäthylamin in die optischen Antipoden aufgetrennt· werden. Nach hydrolytischer Abspaltung der N-Acylgruppe, bevorzugt in saurem Milieu, gewinnt man reines L-J*5-Dihydroxy~4-methöxy~phenyl-alanin.

Ein erhaltenes D-Isomeres kann nach an sich bekannten Methoden racemisiert und das erhaltene Racemat erwünschtenfalls in die optisch aktiven Isomeren aufgespalten werden. Durch wiederholte Racemisierung und Trennung der optischen Antipoden kann somit aus anfallendem D-Isomerem das bevorzugte L-Isomere gewonnen werden. Z.B. kann das D-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin mit Acetanhydrid bei einer Temperatur zwischen, der Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches behandelt werden. Das gebildete Dk-S-Methyl-*!— (^,^-diacetoxy-^-methoxybenzyl)-2-Qxazolin-*5~on kann durch saure oder basische Hydrolyse, z.B. durch Behandeln mit wässeriger Mineralsäure oder mit wässerigem Alkalihydroxid in das DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin übergeführt werden. Dieses kann, wie oben angegeben , in die optischen Antipoden aufgespalten, und das bevorzugte L-Isomere isoliert werden.

Die Verfahrensprodukte fallen meist in genügend reiner Form an, so dass sich eine weitere Reinigung erübrigt. Ge-* g^äsenenfalls vorhandene anorganische Verunreinigungen können

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mit Hilfe von schwach basischen und schwach sauren Ionenaustauschern entfernt werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalaninderivate besitzen blutdrucksenkende Eigenschaften. Zudem senken sie den Catecholamin-Gehalt im Gehirn bedeutend weniger als in peripheren Organen. Das zentrale Nervensystem wird deshalb in geringem Masse beeinflusst, was bei der Verwendung der Verfahrensprodukte z.B. als blutdrucksenkende Mittel eine Verminderung von störenden sedativen Nebenwirkungen zur Folge hat.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. als Hypotensiva, verwendet werden. Sie gelangen, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate zur Anwendung, die diese Verbindungen oder Ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, percutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutisehen, organischen oder anorganischen inerten Träger, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummiarabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talcum, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Run zß, als Tabletten, Dragees, Suppositoriai oder Kapseln,odfer in flUasitpr Form, z*B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Die Präparate sind geeebenenfalls sterilisiert und/ oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierung*-» Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotJsehen Druckes oder Puffer. Sie !rennen auch noch zusätzlich andere therapeutisch wertvolle Sterfe enthalten.

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BAD

Beispiel 1

2,7 g 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy~benzyl)-hydantoin werden mit 10 ml 60#iger Schwefelsäure 26 Stunden in einer Argonatmosphäre inter HidcfTiissbedirgungen gerührt indncchin der Hitze mit einer heissen Lösung von 32,7 g Bariumhydroxid-octahydrat in 150 ml Wasser tropfenweise versetzt. Das neutrale Gemisch wird kurz zum Sieden gebracht und heiss filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der feste Rückstand, nach Entfärbung mit Tierkohle, aus Wasser/Acetonitril umkristallißiert. Man erhält DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin. Diese Verbindung enthält luftgetrocknet 1,5 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 272-275°C. Das Kristallwasser kann durch Trocknen bei 100⁰C entfernt werden. Die kristallwasserfreie Verbindung ist stark hygroskopisch.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte DL-5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin kann wie folgt hergestellt werden:

50 g " rohe 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäure werden 4 Stunden in einer Argonatmosphäre mit 200 ml Acetanhydrid bei I¹JO⁰C gerührt und anschliessend in 300 ml Wasser von 95°C gegossen. Das Gemisch kommt ins Sieden, wird noch fünf Minuten beim Sieden gehalten, abgekühlt, mit etwas Kochsalz versetzt,mit Essigester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Man erhält ein dunkles OeI, das allmählich kristalli-

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mo

siert. Das Produkt wird mit Petroläther digeriert,einige Stunden stehen gelassen und anschliessend filtriert.· Man erhält ^,S-Diacetoxy-^niethoxy-benzoesaure als Kristalle vom Schmelzpunkt

69 S j5,5-Diacetoxy-4-methoxy~benzoesäure werden in einer Argonatmosphäre mit 22 g Thionylchlorid 1 l/2 Stunden bei 7O°C gerührt, dann unter vermindertem Druck eingedampft, zur Entfernung von Thionylchlorid noch zweimal mit abs. Benzol abgedampft und in Benzol aufgenommen. Diese Lösung wird durch 250 g Aluminiumoxid (neutral·; Aktivitätsstufe I) filtriert. Das hellbraune Piltrat wird zur Trockne eingedampft, und die entstandenen Kristalle unter stark vermindertem Druck bei 6O⁰C "getrocknet. Man erhält 3,5-Diacetoxy-4-methaxy~benzoylchlorid, das ohne weitere Reinigung weiterverarbeitet wird. Eine Probe schmilzt nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol /Petroläther bei 102-10j5°C.

55 S ^fS-Diacetoxy-^-methoxy-benzoylchlorid werden mit 300 ml abs. Xylol, 15 g 5$ Palladium/Bariumsulfat und 5 Tropfen Rosenmund-Regulator (Chinolin-Schwefel) bei 100⁰C gerührt. Gleichzeitig wird Wasserstoffgas durch die Lösung geleitet und der entweichende Chlorwasserstoff in Natronlauge aufgefangen.

berechnete

Nach ca. 2 1/2 ,Stunden ist die fewmiMMmej· Menge Chlorwasserstoff freigesetzt und das Reaktionsgemisch wird dann heiss abfiltriert, eingeengt und mit Diisopropyläther versetzt. Nach

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BAD ORiGINAi

Kratzen mit einem Glasstab fängt die Kristallisation an. Die Kristallmasse wird noch mit etwas Petroläther versetzt und 12 Stunden'bei O⁰C stehen gelassen. Man erhält 3*5-Diacetoxy-

der

4-methoxy-benzaldehyd , 4«» nach dem Trocknen bei 48-50°C schmilzt. Zur Reinigung wird der rohe Aldehyd destilliert. Siedepunkt ca. 170°C/0,l Torr; Schmelzpunkt 52-53°C. Einmal aus Isopropyläther/Petroläther umkristallisiert schmilzt die Substanz bei 57°C

10,0 g 3*5-Diacetoxy-4-methoxy-benzaldehyd werden zusammen mit 4,6 g Hydantoin, 20 ml Acetanhydrid und 6,5 g wasserfreiem Natriumacetat in einer Argonatmosphäre bei 130⁰C 40 Minuten gerührt. Das Reaktionsgemisch wird noch heiss mit je 4o ml Dloxan und Wasser versetzt, 5 Minuten beim Sieden ge halten und anschliessend abgekühlt. Es bildet sich ein Niederschlag, der mit Wasser v.errieben₅ abfiltriert, mit V/asser gewaschen und getrocknet wird. Die so erhaltenen gelblichen Kristalle von 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin werden in heissem Eisessig gelöst, abgekühlt und mit etwas Diisopropyläther versetzt. Das so erhaltene Produkt schmilzt bei 250-255⁰C unter Zersetzung. Nach nochmaligem Umkristallisie ren schmilzt das Produkt bei ä55 -258°C unter Zersetzung.

1*7 g 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin werden in 5 ml Dimethylformamid gelöst, mit I5 ml Eisessig versetzt und in Gegenwart von 0,8 g 10#iger Palladium-Kohle bei Zimmertemperatur und Normaldruck hydriert. Die Hydrierung

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ist nach 15 Minuten beendet, wonach die Lösung filtriert, eingeengt und mit Diisopropyläther/Petroläther versetzt wird, Die erhaltenen schneeweissen Kristalle werden abfiltriert, in wenig kaltem Eisessig gelöst und bis zur Trübung mit Diisopropyläther versetzt. Man erhält DL-5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin vom Schmelzpunkt 165⁰C.

Beispiel 2

5 g 3,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamido- Γ malonsäure-dimethylester werden in 100 ml 2 η wässriger Salzsäure 2k Stunden in einer Argonatmosphäre beim Sieden gehalten. j Die abgekühlte Lösung wird 1 mal mit 200 ml Essigester extrahiert und anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Methanol gelöst und mit 2 ml Propylenoxid versetzt, 3 Stunden bei Zimmertemperatur und lh Stunden bei 4°C gehalten. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und 1 mal aus Wasser umkristallisiert. Das so erhaltene DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin ist mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung identisch.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 3>5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-bensyl-formami'doinalonsäure-dimethylester kann wie folgt hergestellt werden:

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9*2 g 3*5-Dihydroxy-4-niethoxy-benzoesäure in 50 ml 2 η Natriumhydroxidlösung werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren zwischen 0 und 5°C gleichzeitig mit 17 g 3enzoylchlorid und 50 ml 2 η Natriumhydroxidlösung tropfenweise so versetzt, dass das pH des Gemisches innerhalb von 8-9 bleibt. Das Ganze wird 15 Minuten bei 0⁰C weitergerührt. Die überstehende Lösung wird anschliessend von dem gebildeten Niederschlag abgegossen. Der Niederschlag wird mit 50 ml 2 η Natriumhydroxidlösung und 50 ml Wasser gewaschen, mit 50 ml 6 η Schwefelsäure versetzt und 2 mal mit einem Gemisch von je 200 ml Essigester und 40 ml abs. Tetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Phasen werden je 2 mal mit 50 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dem mehrfachen Umkristallisieren aus Toluol und aus Aether/Petroläther erhält man J5,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzoesäure als farblose Kristalle, die bei 203-205⁰C schmelzen _t

Sine Lösung von 5,0 g Bortrifluoridätherat in 50 ml Aethylenglycol-diinethyläther wird mit einer Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 200 ml abs. Aethylenglycol-dimethyläther unter Rühren in einer Argonatmosphäre tropfenweise versetzt. Das Ganze wird zu einer Lösung von 1,5 g j5,5-Bis-(benzoyloxy)-4- ' methoxy-benzoesäure in 50 ml Aethylenglycol-monomethyläther zugegeben. !lach dem Stehenlassen während 5 Stunden v/erden unter

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Eiskühlung 20 ml Wasser zugetropft. Das Gemisch wird mit Essig ester extrahiert, 2 mal mit gesättigter Kochsalzlösung, 2mal mit Hatriumbicarbonatlösung und wieder·2 mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält 5^5-Bis-(benzoyloxy)—^-methoxy-benzylalkohol vom Schmelzpunkt

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Hg 1902B8

In einem Kolben werden unter Feuchtigiceitsausschluss 3*8 g 3j5-Bis~(be.nzoyloxy)-4-methoxy-benzylalkohol in 80 ml.-absolutem Benaol gelöst. Die Lösung wird auf 5°C gekühlt urr! portionenweise mit insgesamt 2,0 g Phopphorpentachlcrid vorsetzt. Das Reaktionsgernisch wird 1 Stunde beL 0⁰C urr; ¹I Dvmden bei Zimmertemperatur gerührt, anschliesserW unter ve i¹:.. inertem Druck eingedampft und jeweils nach Zugabe von wenig Toluol 3 mal wieder eingedampft, Der Rückstand wird in Aether au";.;o~ aommen, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird auf eine kurze ALuminiumoxidsäule aufgetragen und mit 3enzol eluiert. Kan erhält 3>5-Bis-(benzoyloxy)-¹f-methoxy-benzylchlorid als ein hellgrünes OeL, das sich am Dünnschichtehromatogramm einheitlich verhält. Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Zu einer Lösung von 145 mg Natriumhydrid in 30 ml Dimethylformamid werden unter Rühren in einer Argonatmosphäre ljO6 g Formamidomalonsäure-dimethylester bei Zimmertemperatur eingetropft. Das Gemisch wird 1 Stunde auf 60⁰C erwärmt und anschliessend auf Zimmertemperatur gekühlt. Hierauf wird bei Zimmertemperatur eine Lösung von 2,²J- g rohem 3,5-Bis- (benzoyloxy )-4-methoxy-benzylchlorid in Dimethylformamid hinzugegeben. Das Ganze wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen und

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anschliessend 3 Stunden bei 7O°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester geschüttelt und die Essigesterphase 2-mal mit Kochsalzlösung, 2-mal mit 2 η Schwefelsäure und wieder 2-mal mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Silicagel und 2-maligem Umkristallisieren r.us Toluol erhält man j5i5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzyl

der

forniamidomalonsäure-dimethylester, <&taäg bei 17J5-174°C schmilzt.

Beispiel 3

11*6 g ^^-Bis-Cphenylsulfonyloxyi-^-rnethoxy-benzylformamidomalonsäure-dimethylester werden in einem Gemisch von 200 ml 3 η wässriger Salzsäure und 80 rnl Eisessig 48 Stunden unter RUckflussbedingungen erhitzt. Nach dieser Zeit ist die Abspaltung von Kohlendioxid beendet und alles in Lösung. Die Lösung wird abgekühlt, die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert und 2-mal aus Malononitril/Aether umkristall.isiert. Man erhält DL-3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-phenylalanin-hydrochlorid, das bei l64-l67°C unter Zersetzung schmilzt.

5 g DL-3_J5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-phenylalaninhydrochlorid werden in 100 ml 4 η wässriger Bariumhydroxidlösung in einer Argonatmosphäre in einem Autoklaven 14 Stunden auf 150⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und anschliessend durch Zugabe von 2 η wässriger Schwefelsäure auf pH 5 gebracht. Das Ganze wird filtriert, mit 50 ml heissem V/asser gewaschen und die kombinierten Filtrate unter verminder-

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tem Druck auf ein Volumen von ca. 10 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird abgekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, und I-mal aus Wasser umkristallisiert. Man erhält DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin-sesquihydrat vom Schmelzpunkt 267-269⁰G.

Der als Ausgangsverbindung eingesetzte 3*5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 182 g Gallussäuremethylester in 1000 d absolutem Pyridin werden in einer Argonatmosphäre unter Rühren 550 g Benzolsulfoohlorid eo zugetropft, dass die Temperatur nicht über 70⁰C ansteigt. Nach der Zugabe wird noch 3 Stunden bei 80⁰C. weitergeruhrt. Das auf 10 C abgekühlte Gemisch wird anschliessend auf 2000 ml Biswasser gegossen. Der anfangs ölig ausfallende Riederschlag kristallisiert beim Erwärmen auf 20⁰C. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen

·*
2-mal aus Methylenchlorid/Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,4,5-Tris-(phenylsitfJTonyloxy)-benzoesäure-methylester, der bei 119-121°C schmilzt.

60 g 3i4,5-Tris-( phenylsulfonyloxy)-benzoesaure-methylester werden in einem Autoklaven zusammen mit 300 ml flüssigem Ammoniak 14 Stunden auf 23°C erwärmt. Nach Entfernung des Ammoniaks unter Stickstoffbegasung wird der Rückstand mit 300 ml Methanol und 400 ml ¥asser auf 5O⁰C erwärmt, und anschliessend auf 10⁰C abgekühl Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert und in 200 ml Wasser bfi

e Suspension wire

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50⁰C suspendiert. Die Suspension wird durch Zugabe von 2 η

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wässriger Schwefelsäure auf pH 2 gebracht und anschliessend wieder abgekühlt. Die Kristalle werden abfiltriert und 1-mal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)~ 4-hydroxy-benzoesäure-methylester, Sm bei 157-16O⁰C schmilzt.

Ein Gemisch von 30,9 g 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-hy-

droxy-benzoesäure-methylester, 288 ml absolutem Dimethylformamid,

wird

11,5 g Dimethylsulfat und 36 g Kaliumcarbonat *·**·» 14 Stunden unter Rühren auf 70⁰G erwärmt. Die unlöslichen. Anteile werden durch Filtrieren entfernt und mit 200 ml absolutem Dimethylformamid nachgewaschen. Das Filträt wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Erwärmen mit 200 ml 2 η wässriger Essigsäure. Die Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und 2-mal aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-( phenylsulfonyloxy)¹-4-methoxy-benzoesäure-methylester vom Schmelzpunkt 105-107°C.

Ein Gemisch von 10 g 3,5-B.is-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxybenzoesäure-methylester, 45 ml Eisessig, 2,5 ml konzentrierter Schwefelsäure und 5 ml Wasser «Mild» 5 Stunden in einer Argonatmosphäre beim Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Wasser versetzt und anschliessend unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 50 ml eingeengt. Die eingeengte Lösung wird mit 50 ml Wasser versetzt und an-. achliessend auf O⁰C abgekühlt. Die gebildeten Kristalle werden - abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen, getrocknet und aus

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Essigeater/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3>5-Bis-

(phenyXsalfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäure, 4cm» bei 179-182 C schmilzt.

12,8 g 3»5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoesäure werden in 130 ml reinem Chloroform suspendiert und nach Zugabe von 12 ml Thionylchlorid 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand jeweils nach Zugabe von absolutem Toluol durch 2-maligee Eindampfen von Thionylchlorid befreit. Der Rückstand wird 1-mal aus Toluol umkristallisiert. Man erhält 3_f5-Bis-( phenylsulfonylox3)-4-methoxy-benzoylchlorid, das bei 120-123°C schmilzt.

In ein. Gemisch von 23 ml Wasser und 70 ml absolutem Dioxan werden unter Rühren 7 g Natriumborhydrid eingetragen. Hierzu werden unter Eiskühlung bei einer Temperatur zwischen 10° und 20⁰C 50,8 g 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzoyl-chlorid portionenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 2 Stunden bei 20⁰C weitergerührt. Nach Zugabe von 150 ml Eiswasser und 6 η wässriger Schwefelsäure bis auf pH 1 wird das Gemisch 2-mal mit je 6υύ ml Essigester extrahiert. Die organischen Extrakte werden 2-mal mit je 200 ml Wasser, 2-mal mit je 200 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 2-mal mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach

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dem Umkristallisieren aus Toluol 3,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-bonzy!alkohol, &ae bei 98-102⁰C schmilzt.

32,3 g· 3,5-Bis-jphenylsulfonyloxy )-4-methoxy-benzylalkoEol

werden mit 320 ml absolutem Benzol und 65 ml Thionylchlorid 14 Stunden beim Sieden gehalten. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und rückständiges Thionylchlorid durch mehrfaches Eindampfen mit Toluol entfernt. Aus dem kristallinen Rückstand erhält man nach 2-mallgem Umkristallisieren aus Hssigester/Petroläther 3t5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzylchlorid als farblose Kristalle, die bei 1O3-1O5°C schmelzen.

In eine Lösung von NatriumformamidomalonsÄure-diraethylester (hergestellt aus 0,5 g Natriumhydrid und 3,85 g Forraamidomalonsäure-dimethylester) in 50 ml absolutem Dimethylformamid werden unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei 20⁰C 10 g ^,S-BiQ-CphenylsulfonyloxyJ-A-methoxy-benzylchlorici in 25 ml absolutem Dimethylformamid auf einmal zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird .12 Stunden bei Zimmertemperatur und anschliessend 2 Stunden bei 70⁰C gerührt, abgekühlt und nach Zugabe von 0,5 ml Eisessig unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 100 ml Eisessig und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran aufgenommen, 1-mal mit 50 ml Wasser und 2-mal mit je 50 ml gesättigter Kochsalzlösung extrahiert. Die wässrigen Phasen werden 1—mal ir.it I50 ml Essigester/Tetrahydrofuran

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Pl

(2il) ausgezogen. Die organischen Auszüge werden vereinigt, und nach dem Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach dem' Digerieren mit Methanol. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol erhält man 3*5 -Bis-(pnenylsulfonyloxy)-4-methoxy-benzylforjnamidomalonsäure-dimethylester als farblose Kristalle, die bei 142-146°C schmelzen.

Beispiel k

In derselben Weise wie in Beispiel 3 angegeben wird DL-3,5-*ihydroxy-4-methoxy-phenylalanin ausgehend von

-3,5-Bis-( mesyloxy)-4-methoxy-oenzylformamidomalonsäure-dimethylester über

-DL-3»5-Bis-( mesyloxy)-4-methoxy-phenylalanin erhalten. Das so erhaltene DL-3_f5-Dihydroxy-4-methoxy~phenylalanin ist mit der nach Beispiel 3 erhaltenen Verbindung identisch.

Der

■Sa als Ausgangsverbindung eingesetzte 3»5-Bis-(mesyloxy)-

4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester kann, in derselben Weise wie im Beispiel 3 angegeben, ausgehend von Gallussäuremethylester über

-3,4,5-Tris-( mesyloxy)-benzoesäure-methylester

(Schmelzpunkt 159-162^UC aus Methylenchlorid/Methanol)

-3,5-Bis-( mesyloxy)-4-hydroxy-benzoesäure-methylester (Schmelzpunkt 143-146⁰C aus Methanol)

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-3 *5-Bis-(me sy loxy)-4-methoxy -benzoesäure -methylester (Schmelzpunkt 95-98°C aus Esslgester/Aether)

->j5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzoesäure

(Schmelzpunkt l45-l48°C aus Essigester)

-3i5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzoylchlorid (Schmelzpunkt 77-8O°C aus Toluol)

-3j5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzylalkohol

(Schmelzpunkt 77-80°C aus Essigester/ftether), und

-J5>5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzylchlorid hergestellt v/erden. eÜi-erhaltene 3»5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigester bei 143-145°C.

Beispiel 5

2*1 g 3j5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester werden in einer Argonatmosphäre mit 25 ml Methanol unter Zusatz von 0,1 g p-Toluolsulfosäure 2 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Nach Zugabe von wenig Natriumacetat wird das gebildete Methylal abdestilliert. Nach Zugabe von 25 ml 2 η Salzsäure wird das Gemisch 3 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschllessend unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der ölige Rückstand wird in wenig Wasser/Acetonitril aufgenommen und mit überschüssigem Propylenoxid versetzt.· Innerhalb von 12 Stunden fällt DL-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-pheny!alanin kristallin aus. Nach dem Umkristallisieren aus Wasser/Acetonitril erhält man eine Ver-

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' bindung, die sich mit dem nach den vorangehenden Beispielen erhaltenen DL-3i5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin als identisch erweist.

Der . . ,

θ&β- als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,5-Bis-(methoxy-

methoxy)-4-methoxy-benzylformamido-malonsäure-/nethylester kann wie folgt hergestellt werden;

25 g 3,5-Dihydroxy-²*-methoxy-benzoesäure-methylester werden in 42 ml absolutem Methanol gelöst und innerhalb 5 Minuten zu einer Lösung von 2,9 g Natrium in 42 ml Methanol zugetropft. Unter Kühlen wird nun bei einer Innentemperatur von O⁰C bis -5⁰C, während 20 Minuten 9,5 ml frisch destillierter Chlordimethyläther zugegeben. In 3 Kehren werden nun nacheinander je 2,9 g Natrium und 9,5 ml Chlordimethylather zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zu einem dunklen Oe.l eingedampft. Das OeI .wird in Aether aufgenommen, mit Wasser, 2-mal mit eiskalter 2 η Natriumhydroxidlösung und 1-mal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Kalziumchlorid getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Aether/Petroläther behandelt. Mari erhält 3i5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxybenzöesäure-methylester, SEe bei 70⁰C schmilzt.

20,0 g 3,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzoesäuremethylester werden mit 3,4 g L-ithiumaluminiumhydrid in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran 4 Stunden bei Zimmertemperatur ge-

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rührt. Mach Zugabe von Essigester und Wasser wird das Reaktionsgemisch filtriert und eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Aether aufgenommen, mit V/asser, 2 η Natriumhydroxidlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem OeI eingedampft. Der so erhaltene 3*5-Bis-(.^rnethoxy-methoxy)-4-methoxy-'benzylalkohol ist auf dem Dünnschichtchromatogramm einheitlich und wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Eine Mischung von 0,5 g Natriurahydrid, 0,5 g Mineralöl und 25 ml absolutem Tetrahydrofuran wird bei Zimmertemperatur mit einer Lösung von 4,4 g 3,5-Bis-(isethoxy-methoxy)-4-methoxybenzylai:cohol in 25 ml absolutem Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Die Wasserstoffentwicklung ist nach 3 Stunden beendigt. Nun wird das Gemisch unter Kühlen bei 0⁰C innerhalb 15 Minuten nit einer Lösung von 3#25 g p-Toluolsulfochlorid in 25 ml absoluten; Tetrahydrofuran versetzt. Das Ganze wird 12 Stunden gerührt, abfiltriert und sofort weiterverarbeitet.

0,85 E -50£ige Natriumhydrid-Suspension in Mineralöl und 25 ml absolutes Dimethylformamid werden mit einer Lösung von 3,0 g Formamidomalonsäure-dimethylester in 25 ml absolutem Dimethylformamid tropfenweise versetzt. Dieses Gemisch wird mit der oben erhaltenen Tetrahydrofuranlösung versetzt und 2 Stunden bei 50°C und 3 Stunden bei 90⁰C gerührt. Das Ganze wird auf 3is gegosL-en, mit Chloroform extrahiert, mit XochsalzlÖsurg

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gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand geht beim Stehen in der Kälte in Kristalle über. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol/Petroläther erhält man 3,5-Bis-(methoxy-fflethoxy)-4-methoxy-benzylformamido-malonsäure-

äer

dimethylester, ö€H9 bei 121°C schmilzt.

Beispiel 6

1*36 g DIr-5-[5,5~Bis-(methoxy-methoxy)-4-inethoxy-benzyl]-hydantoin werden mit 6,0 g Bariumhydroxid-octahydrat und 25 ml Kasser 52 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und anschliessend, unter Rückflussbedingungen, 1 Stunde mit Kohlendioxidgas behandelt bis ein pH von 7 erreicht ist. Das Ganze wird filtriert, mit heissem Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck auf 10 ml eingedampft. Der Rückstand wird mit 10 ml 2 η Salzsäure versetzt und 1 Stunde beim Sieden erhitzt, wobei ca. 10-12 ml Destillat abgezogen wird. Die Lösung wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand in Aethanol aufgenommen und mit Diäthylamin auf pH 6 gestellt. Nach dem Stehenlassen bei 0⁰C erhält manDL-^54)ihydroxy-4-methoxyphenylalanin als Kristalle, die nach dem Umkristallisieren aus Wasser-Acetcnitril sich mit dem nach den vorangehenden Beispielen erhaltenenHr-^-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin als identisch erweisfe.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte DL-5-[3>5-Bis-(mstb ry

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methoxy)-4-methoxy-benzyl]-hydantoin kann wie folgt hergestellt werden:

Eine Lösung von 6,9 g Natrium in 100 ml Methanol wird mit einer Lösung von 25/2 g 3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzaldehyd in 100 ml Methanol versetzt. Das Ganze wird bei einer Temperator von 0⁰C bis -5°C mit 22,5 ml Chlordimethyläther tropfenweise versetzt. In 3 Kehren werden nun nacheinander je 2,3 S Natrium und 7,5 ml Chlordimethyläther zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Piltrat eingedampft, zwischen Aether und Wasser verteilt und die Aetherphase 2-mal mit eiskalter 2 η Natriumhydroxidlösung und 2-mal mit gesättigter

Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter stark vermindertem Druck destilliert. Man erhält' 3,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxybenzaldehyd, -dae bei 145°C/O,5 mm siedet. .

9,6 g 3,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzaldehyd, 4,2 g Hydantoin und 3*9 g wasserfreies Natriumacetat werden in 15 ml Acetanhydrid in einer Argonatmosphäre 1/2 Stunde bei 130°( gerührt. Das Ganze wird mit 50 ml Wasser versetzt. Das Reaktionsgemisch wird mit Essigester extrahiert und die Essigesterphase mit Wasser, anschliessend mit Natriumbicarbonatlösung und zuletzt mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, und eingedampft. Die erhaltenen Kristalle werden aus Isopropanol umkristalllsiert. Man erhält 5-l3,5-Bis-(methoxy-

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methoxy)-4-methoxy-benzyliden] -hydantoin vorn Schmelzpunkt 165-166°C.

3jJ58 g 5-L3j5-Bis-(raefchoxy-methoxy)—4-ir.ethoxy-bonzyii'ien]-hydantoin werden in 22 ml 1 η Natriumhydroxid Io .;un& gelös*; und in Gegenwart von 0,7 g 5#iger Palladiumkohle hydriert. Die berechnete Menge Wasserstoff ist nach l/2 Stunde aufgenommen. Das Ganze wird filtriert und das PiItrat durch Zusatz von 1 η Salzsäure auf pH 7 gestellt. Nach Zusatz von Kochsalz wird die Lösung mit Essigester extrahiert. Die Sssigesterphase wird mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Isopropanol-Diisopropyläther umkristallisiert. Man erhältDL-5-[3,5-Bis-(metüoxymethoxy)-4-raethoxy-benzylJ-hydantoin, das bei 133-134⁰C schmilzt.

Beispiel 7

,3,5-

35 g^is-C tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamido-

malonsäure-dimethylester werden in 200 ml 3 &- Schwefelsäure 12 Stunden in einer Argonatmosphäre zum Sieden erhitzt. Das erhaltene dunkelbraune Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 2 mal mit je 200 ml Essigester extrahiert. Die kombinierten EssLgesterauszüge werden mit 100 ml V/asser gewaschen. Die wässrigen Auszüge werden vereinigt, unter vermindertem Druck auf ca. 200 ml

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eingeengt und anschliessend in einer Argonatmosphäre mit gesättigter wässriger Bariumhydroxidlösung auf pH 5 gestellt. Das ausgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert und mit 100 ml heissem Wasser nachgewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ca. 20 ml eingeengt. Nach Zugabe von 15 ml Aethanol wird das Ganze 12 Stunden bei 4°C gehalten. Die ausgeschiedenen farblosen Kristalle wer-.ien abfiltriert mit Aethanol und anschliessend mit Aether gewaschen und getrocknet. Man erhält DL-j5j5-Dihydroxy-4-methoxy-phenylalanin-sesquihydrat vom Schmelzpunkt 268-271°C.

Bee- als Ausgangsverbindung eingesetzte 3>5-Bis-(tetrahydrcpyranyloxyJ-4-.T.ethoxy-benzyl-formamidomalonsäure-dimethylester kann vie folgt hergestellt werden:

Ein Gemisch von 20 g Gallussäuremethylester, 40 ml

wird

absolute»« Tetrahydrofuran und ;5β g Dihydropyran mit C,O^ ir.l Fhosphcroxychlorid versetzt. Die Temperatur steigt

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spontan auf 3¹I⁰C und das Gemisch wird 12 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten. Die erhaltene klare Lösung wird zu einem Gemisch von 400 ml abs. Dimethylformamid und 67 g Kaliumcarbonat gegeben. Das Ganze wird mit 21 g Dimethylsulfat versetzt und 12 Stunden bei 70⁰C in einer Argonatmosphäre gerührt. Das Gemisch wird nach dem Erkalten filtriert, mit 100 ml abs. Dimethylformamid nachgewaschen und die vereinigten Filtrate unter vermindertem Druck eingedampft» Der Rückstand wird zwischen 300 ml Toluol und 100 ml Wasser verteilt und die Wasserphase noch 1 mal mit 200 ml Toluol extrahiert. Die ToluolauszUge werden vereinigt und nach Trocknen über Natrium-. sulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml abs. Methanol mit 1 g Oxalsäuredihydrat 1 Stunde unter RUckflussbedingungen erhitzt, ansohliessend abgekühlt, mit 50 ml Wasser versetzt und 2 mal mit je 200 ml Petroläther extrahiert. Die Petrolätherauszüge werden mit 100 ml Methanol/Wasser (1:1) gewaschen. Die wässrigen methanolischen Extrakte werden unter vermindertem Druck auf 1 Volumen von ca. j50 ml eingedampft. Die eingeengte Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf pH 5 gestellt und 48 Stunden bei 4°C gehalten. Der ausgeschiedene Niederschlag wird abfiltriert, mit wenig Wasser gewaschen und getrocknet. Die Kristalle werden mit 400 ml Benzol erhitzt, wobei ein Teil in Lösung geht. Die ungelösten Kristalle v/erden heiss abfiltriert, und mit 100 ml siedendem Benzol gewaschen. Man erhält

Gallussäuremethylester vom Schmelzpunkt 192-198°C. Das mit dem V.'aschbenzol vereinigte Piltrat wird unter vermindertem

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GOPY

. Druck auf etwa 200 ml eingeengt und anschliessend 12 Stunden bei 4°C gehalten. Die ausgeschiedenen farblosen Kristalle werden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält ^,ij-Dihydroxy-^-methoxy-benzoesäure-rnethylester, *aa bei schmilzt.

Ein auf 0⁰C abgekühltes Gemisch von 20 g 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-benzoesäure-methylester, J5Ö g Dihydropyran und 50 ml absolutem Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,1 g P7 Toluolsulfosäure-monohydrat in 5 ml absolutem Tetrahydrofuran versetzt. Das Gemisch wird 10 Tage bei +4⁰C und anschliessend 24 Stunden bei 20⁰C gehalten. Die erhaltene hellbraune Lösung wird auf 0⁰C abgekühlt, auf 100 ml eiskalte 2 η wässrige Natriumhydroxidlösung gegossen und 2 mal. mit je 200 ml Toluol extrahiert. Die Toluolextrakte werden vereinigt, mit 100 ml 2 η Natronlauge gewaschen, unter Zusatz von Natrlumbicarbonat über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der 'ölige Rückstand kristallisiert beim Digerieren mit Petroläther. Nach 3 maligem Umkristallisieren aus Aether/Petroläther erhält man 3,5-Bie~(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzoesäure-methy.lester als farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 93-96°C. ^

2 g Lithiumaluminiumhydrid in 150 ml absolutem Aether werden mit einer Lösung von 20 g 3,5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-% 4-methQxy-benzoesäure-inethylester in 70 ml absolutem Tetrahydro-., , furan in einer Argonatmosphäre bei einer Temperatur zwisohen

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O und 1O°C unter Rühren tropfenweise versetzt. Das Ganze wird noch 1 Stunde bei Zimmertemperatur und 5 Stunden bei Rückflusstemperatur weitergerührt. Anschliessend werden unter Kühlung mit Eis/Methanol nacheinander 6 ml Essigester und 6 ml Wasser zugetropft. Die Lösung wird nach Zugabe von 100 ml Aether zum Sieden erhitst und anschliessend von ausgeschiedenem Niederschlag abfiltriert. Der Niederschlag v/ird 2 mal mit je 200 ml Aether/Tetrahydrofuran ausgekocht und die Lösung filtriert. Die vereinigten Filtrate werden unter Zusatz von 100 ml absolutem Toluol unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird in 200 ml Benzol aufgenommen und 2 mal mit je .50 ml 2 η wässrige Natronlauge geschüttelt. Die alkalischen Auszüge werden vereinigt und mit 100 ml Benzol extrahiert. Die Benzolextrakfte werden vereinigt, über Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und eingedair.pft. Man erhält 3,5-Bis-(t-etrahydro EyjOTy&^^^ßt&oxy-benzyl-alizohol als ein OeI, das sich auf Dünnschichtchromatogramri: einheitlich verhält. Diese Verbindung wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.

Eise- Suspension von 1,65 5 Na⁴--ritEshydrId in 50 ml abs. Toluol wird, auf 1 mal mit @ln*j? Lösung von 23,3 S 3^5-Bis-Ctetrahydropyiai^i3R3^4-metli -fc sisyl-alköhol in 80 ml abs-Toluol versetzt* Nach Abfellngen aas· anfänglichen Reaktion wird das Oaosa 7A Stunden feel 4ö°ö in ainer Argonatmosphäre gerührt. Pia erhaltene fesl!braune &ii$penslon wird auf -17° C abgekühlt , KüitXissg njit elßösi SlsJMethanolgemisdh wird nun eine Lösung van

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BAD OR/GJNAL

13 g p-Toluolsulfochlorld in 50 ml abs. Toluol innerhalb 15 Minuten zugetropft. Das Gemisch erstarrt dabei zu einer gelartigen Masse, die sich beim Erwärmen auf Zimmertemperatur wieder verflüssigt. Das Ganze wird mit 100 ml abs. Aether ver- ■ setzt und 4 Stunden bei 40°C gerührt. Nach dem Erkalten wird j das Gemisch mit 100 ml Sssigester versetzt und 2 mal mit ie Γ 100 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Auszüge werden vereinigt und mit 200 ml Essigester extrahiert. Die Essigester-

Auszüge werden vereinigt, über Natriumsulfat unter Zusatz von i-Natriumbicarbonat getrocknet, filtriert und bei 25° C unter ver-: mlndertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert ; beim Digerieren nit Aether/Petroläther. Das so erhaltene 3*5- '■ Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-ben»yl-p-toluolsulfonat wird ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt* Eine Probe wird 1 mal aus Aether/Petroläther umgelöst. Man erhält farblose Kristalle, die sich beim Erwärmen über 40°C unter Schwarzfärbung zersetzen.

Eine Lösung von Natriumformamido-raalonsäure-dimethylester (hergestellt aus 4,8 g 50#igera Natriurahydrid, 17,5 g Pormamidojnalonsäure-dlmethylester und 200 ml abs. Dimethylformamid) wird tropfenweise mit einer Lösung von 50 g 3,5-Bi s-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzyl-p-toluolsulfonat in 100 ml abs. Dimethylformamid unter Eiskühlung innerhalb 15 Minuten versetzt. Das Gen.isch wird anschliessend 12 Stunden bei Zimmertemperatur und 2 Stunden bei 70⁰C weitergerührt. Nach dem Er-

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BAD

- me. -

kalten wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 300 ml Essigester und 200 ml Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit 300 ml Essigester extrahiert. Jede*" der Essigesterauszüge wird mit 100 ml 2 η wässriger Sodalösung gewaschen, anschliessend vereinigt und nach Trocknen über Natriumsulfat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrmals aus Essigester/Petroläther umkristallisiert. Man erhält 3,5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzylformamido-malonsäure-dimethylester als farblose Kristalle, die bei 113-ll4°C schmelzen.

Beispiel 8

• Ein Gemisch von 15 S 3i5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-ⁱl--methoxy.

«nzyl-formamido-malönsäure-dimethylester, 150 ml abs. Methanol und _; wird

1 g Oxalsäure o 30 Minuten in einer Argonatmosphäre beim

^!. Sieden gehalten. Nach dem Erkalten wird die Lösung mit 50 ml Wasser versetzt und 2 mal mit je 200 ml Petroläther (Siedepunkt 4O-45°C) extrahiert. Die Petrolätherauszüge werden mit 100 ml Methanol/V/asser (3:1) gewaschen und verworfen. Die Methanol/toasserauszüge werden vereinigt, unter vermindertem : Druck auf ca. 150 ml eingeengt und anschliessend auf k°C ab- : gekühlt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 20 ml Wasser gewaschen, getrocknet und 1 mal aus Essigester/ Aether umkristallisiert. Man erhält 3»5-Dihydroxy-4-methoxybenzyl~fomiar.:i ■jo-malonsäure-dimethylester, 4a« bei 1Ö1-183°C schmilzt.

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BAD

Der 3j5-Dihydroxy-4-methoxy-benzyl-formamido-malünsäHre-3tmethylester kann naoh den Angaben in Beispiel 7 für die Hydrolyse von 3*5-Bis-(tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-ben2yl-formamido-

malonsäure-dimethylester in DL-JiS-Dihydfoxy-^-niethoxy-phenyl- "."\ alanin-sesquihydrat übergeführt werden* Die so erhaltene Verbindung ist mit dem nach Beispiel 7 erhaltenen DL-3*5-Dihydroxy- _:

4-methoxy-phenylalanin-sesquihydrat identisch. ·"'j

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BAD ORIGINAL Beispiel 9

5,2g 5- (3,5-Dihydroxy -4-methöXy-benzyliden) -hydantoin werden in 50 ml Dimethylformamid in Gegenwart von 1 g 5#iger Palladiumkohle bei Normalbedingungen hydriert. Die Lösung wird filtriert und das Piltrat unter* vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird 2 mal aus Methanol/Aether umkristallisiert. Man erhältHi-5-(55-Dlhydroxy-4-methoxy«ben3iy$-hydantoin als farblose Kristalle;, die bei 225-227°C schmelzen.

*»5 8 5-[5>S-Dihydro^y-^-methöxy-benayl) -hydantoin werden, in 50 ml 6 n wässriger Schwefelsäure 73 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt* Die abgekühlte Lösung wird mit gesättigter Bariumhydroxidlösung auf pH 5 gebracht. Das abgeschiedene Bariumsulfat wird abfiltriert und mit 100 ml heissem Wasser nachgewaschen. Das mit dem Waschwasser vereinigte Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 5 ml heissem Wasser gelöst. Die Lösung wird mit 10 ml Methanol versetzt und abgekühlt. Man erhält kristallines DL^fS-Dihydroxy^-methoxy-phenylalanin, das mit dem nach dem verangehenden Beispiel erhaltenen Produkt identisch ist,

Bss als /msgangsTerMn&ung eingesetzte 5-(3₃5- Dihydroxy-

bens;ilideii}"^Ti3-"ii:-aitoin kann wie folgt, hergestellt werdeni

009850/2202

Ct

1902B82

9 g 5-(3f5-liacetoxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin werden in 54 ml 2 η wässeriger Natronlauge gelöst und 5 Stunden bei Zimmertemperatur und 1/2 Stunde bei 40⁰C gehalten. Die abgekühlte Lösung wird mit 6 η Schwefelsäure angesäuert. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und 1-mal aus Dimethylformamid/Wasser uiicristallisiert« Man erhält 5-(3»5->lihydroxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin als hellgelbe Kristalle, die bei 296-298°C schmelzen.

Beispiel 10

wird in Gegenwart einer schwachen Base z.B. in Gegenwart von Kaliumbicarbonat oder Natriumcarbonat mit einem Acylierungsmittel, z.B. mit Essigsäureanhydrid oder einem Bssigsäure-halogenid tf-acyliert. Das auf diese Weise z.B. erhaltene DL^iS-Dihydroxy^-methoxy-phenyl-N-acetylalanin wird in Aethanol gelöst und mit der äquivalenten Menge Brucin versetzt. Das bei Raumtemperatur nach 2 bis 3 Tagen aus der lösung auskristallisierende Brucin-salz wird isoliert und durch Zugabe einer kaltgesättigten Bariumhydroxidlöaung gespalten. Das freigesetzte Brucin wird mit Chloroform extrahiert. Die wässerige Phase vird mit der zur Bindung des Barluas notwendigen Menge Schwefelsäure versetzt. Das ausgefallene Bariumsulfat wird abfiltriert. Das wässerige Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Las zurückbleibende L^^-Dihydroxy^-methoxy-phenyl-· alanin wird drrch Lösen in wenig Wasser und Ausfällen r.it der 3-bis 4-fachen Xrnge Aethanol gereinigt. Die Verbindung sohniilst

009850/2202

BAD ORIGINAL

Claims (1)

1. - XJO -

   bei 270-275°C} a_D = -10° [in η-Salzsäure; c = I].

   Beispiel 11

   13,1 g Dli-^iS-Dihydroxy^-methoxy-phenyl-alanin-amidhydrochlorid werden in 200 ml Wasser gelöst und unter starkem Rühren mit 12,6 g Mono-Silbertartrat versetzt. Das sich bildende Silberchlorid wird nach etwa 15 Minuten abfiltriert«. Das wässerige Filtrat wird unter vermindertem Druck stark konzentriert und mit der 2- bis 3-fachen Menge abs. Aethanol verdünnt. Das im Verlaufe von 2 bis 3 Tagen auskristallisierende Tartrat wird isoliert, mit wenig Aethanol gewaschen und anschliessend durch Zugabe von 2 η-Salzsäure zersetzt. Die freigesetzte Weinsäure wird 3 bis 4 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt und darauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch wiederholtes Lösen in abs. Aethanol und Eindampfen getrocknet, dann in abs. Aethanol aufgenommen. Das ausgeschiedene Ammoniumchlorid wird abfiltriert. Das pH der Lösung wird durch Zugabe von Diethylamin auf etwa 5,5-6 eingestellt. Das ausfallende L-3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin schmilzt bei 27O-275°C; a_D = -10° [in n-Salzsäurej c = I].

   009850/2202

   BAD ORIGINAL

   --if- ··
   68

   Patentansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel

   -CH COR₁

   NHg

   in der R, Hydroxy, Alkoxy oder» eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe bedeutet, . p

   sowie von Salzen dieser Verbindungen,

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   XO /i

   i| II

   XO

   in der X einen Acylrest oder den Best R₂O-CR₃R₇- bedeutet, wofin R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R₃ Wasserstoff, Alkyl, Fbeny:.ftlkyl oder zusammen mit R₃ Alkylen und R₇ Wasserstoff oder Alkyl darstellen, und R^ einen der Reate

   009850/2202

   ' ORIGINAL INSPECTED

   -CIU-

   COOY
   J-COOY

   ίΗΖ (a),

   -CH₂-CH-COR₁ -CH₂-C-COOY

   IH-COR₁
   HZ

   (b)

   NH,

   KH-COOY (d),

   NH

   -C=O

   .-CH₂-CH-CN

   -CH₂-CH-NH

   .C=O NH

   O¹)

   -CH₂-CH-

   IH NH

   P (k¹) und

   darstellt, in denen R^, die oben angegebene Bedeutung hat, Y Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan und P Sauerstoff oder Schwefel bedeuten,

   hydrolysiert^

   oder dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   HQ

   „OCOO^

   III

   0öi85G/2292

   ORSGlNAL 5NSPECTED

   in denen R,- einen der Reste

   OCY

   -CH₂-C-COOY

   KKZ (a).,

   -CH₂-CK-COR₁

   NHZ (b),

   -CH₂-

   ;-cooy

   -CH₂-QH-D

   CH-D -CHg-CH-CN

   KH-COOY (d),

   NH₂ (e).

   -CH₂-CH-C=O

   Mtl KfU

   -CH₂-C-COOY¹

   -CH=C-

   NH-C-I (h),,

   -CH«C

   U),

   -CK=C

   J,

   HH

   C=O

   -CK

   .0

   KH

   NH

   -CH-C C«C

   JH NH

   (k) und

   -CH,

   2 (1)

   darstellt, in denen R. die oben angegebene Bedeutung hat, Y Allcyl, Y¹ Wasserstoff oder Alkyl, Z Wasserstoff. cder Acyl, B Alkar.cyl, D Carcalkoxy oder Cyan, E Kydroxir.ino cder Fhenylhydrascno, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Fhenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
   und Rg einen der Reste

   009850/2202

   BAD ORfGiNAi.

   -CH -C-COOY¹ -CH^C-COR₁ -CH=C-T C=O.

   I (ε) k-c-i (h) L i (i)

   -CH=C C=O -CH=C C=O -CH

   NH

   NH

   U) ""-C^ (k) I f Ci)

   — CH„

   darstellt, in denen R, die oben angegebene Bedeutung hat, Y^f Wasserstoff oder Alkyl, E Hydroximino oder Phenylhydrazono,P Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten, reduziert,

   notwendigenfalls eine Gruppe R^R^ oder Rg in den Alanylrest oder einen Ester oder ein Amid hiervon umwandelt und, in beliebiger Reihenfolge, ervrünschtenfalls eine freie Carboxylgruppe verestert oder araidiert, erwUnschtenfalls eine vorhandene Carbalkoxy- oder Carbamoylgruppe hydrolysiert, erwUnschtenfalls ein erhaltenes Produkt in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder e^wünschtenfalls ein anfallendes

   Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Ru einen der Re ε te

   009850/2202

   -CH-

   COOY C—COOY NHZ

   und

   (a)

   -CH₂-CH-D

   I'

   NH-COOY

   (d)

   in ae*· Y Alkyl, Z Wasserstoff oder .Acyl und D Carbalkoxy oder Cyan darstellen,

   bedeutet, hydrolysiert und decarboxyliert, erwünschtenfalia das erhaltene 3i5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isoraerisiert und/oder ervrtinschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Rj, einen der Reste

   -CH₂-CH-COR,.

   Γ ^x

   NHZ

   B -CH₂-C-COOY

   -CH₂-CH-CN -CH₂-CH-

   (c)

   NH

   (e)

   -CH-

   C-O

   und

   IJH ßl

   JH-ΪΗ

   -C=O

   (V)

   009850/2202

   in deiwR, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppen Z VJasserstoff oder Acyl, 3 Alkanoyl, Y Alkyl und F Sauerstoff oder Schwefel darstellen,

   bedeutet, hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-pher.yl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isömere isoliert.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II hydrolysiert, in der X Alkanoyl, Benzoyl, Phenylalkanoyl, Carbalkoxy oder Carbophenylalkoxy bedeutet, wobei in diesen Resten der aliphatische Teil bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X Benzoyl oder Acetyl bedeutet.

   6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass X Carböbensoxy- bedeutet.

   7. Verfahren nach derc. Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II hydrolysiert, in der X Alkylsulfonyl_# Ebenylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl oder Alkylphenjrlsulfonyl bedeutet, wobei in diesen Resten der aliphatisch© Teil bis zu 6 Kohlenstoffatome enthält.

   00S8 50/2202

   8. Verfahren nach Anspruch f, dadurch gekennzeichnet, dass X Phenylsulfonyl oder Mesyl bedeutet.

   9. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II hydrolysiert, in der χ einen Rest RpO-CHFL·- bedeutet, worin R₂ Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen und R, Wasserstoff oder Alkyl mit 6 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit Rp tetra- oder pentamethylen bedeuten.

   10. Verfahren nach Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, dass X Methoxymethyl oder Tetrahydropyranyl bedeutet.

   11. Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet,

   dass X 1-Aethcxy-äthyl bedeutet.

   12. Verfahren nach den Ansprüchen 1-11, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel II einsetzt, in der R₁ Hydroxy, Kethoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder Aethy1, Z Forrayl, Acetyl oder Carbobenzoxy, B Acetyl, D Carbonethoxy, Carbäthoxy oder Cyan und F Sauerstoff darstellen.

   IJ. Verfahren nach den Ansprüchen 2,4,5 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxybenzylforma. 1dc-malcnsäure-dimethylester hydrolysiert und decarboxyliert.

   C0985C/2202

   BAD ORIGINAL

   l4. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Behandeln mit wässeriger Salzsäure in einem Schritt vornimmt.

   15· Verfahren nach den Ansprüchen ~*>,4,5 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3»5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin hydrolysiert.

   16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass, man durch Behandeln mit wässeriger Bariumhydroxidlösung hydrolysiert.

   17. Verfahren nach den Ansprüchen 3,7,8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3>5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-me thoxy-phenyl-al an in oder j5,5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxyphenyl-alanin hydrolysiert.

   18. Verfahren nach Anspruch 17» dadurch gekennzeichnet, dass man durch Behandeln mit wässeriger Bariumhydroxidlösung hydrolysiert.

   19. Verfahren nach den Ansprüchen 2,7,8 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man j5,5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-formamido-malonsäure-dimethylester oder 3,5-Bis-

   benzyl-

   ( me sy 1 oxy)-4-me thoxy -/formamido-malonsäure -dime thylester hydrolysiert und decarboxyliert.

   20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet,

   benzyl-

   dass man 3»5-Bis-(phenylsulfonyloxy)-4-methoxy-/*ormamido-

   malonsäure-dimethylester oder 3,5-Bis-(mesyloxy)-4-.Tiethoxy-normarnj do-nialonsäure-dimethylester nacheinander mit

   009850/2202

   BAD ORIGINAL

   wässeriger Salzsäure und wässeriger Bariumhydroxidlösung behandelt.

   21. Verfahren nach den Ansprüchen 2,9*10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man j5,5-Bis-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzyl-formamido-malonsäure-dimethylester hydrolysiert, und decarboxyliert.

   22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Behandeln mit wässeriger Salzsäure in einem Schritt vornimmt.

   23. Verfahren nach den Ansprüchen 3,9,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 5-(3,5-Bls-(methoxy-methoxy)-4-methoxy-benzyl]-hydantoin hydrolysiert.

   24. Verfahren nach Anspruch 2J>, dadurch gekennzeichnet, dass man durch aufeinanderfolgendes Behandeln mit wässeriger Bariumhydroxidlösung und wässeriger Salzsäure hydrolysiert.

   25. Verfahren nach den Ansprüchen 2*9,10 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass man 3,5-Bis-( tetrahydropyranyloxy)-4-methoxy-benzyl-formamido-malonsäure-dimethylester hydrolysiert und decarboxyliert.

   26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse und Decarboxylierung durch Behandeln mit wässeriger Schwefelsäure in einem Schritt vornimmt.

   009850/2202

   BAD ORIGINAL

   27. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III, in der R_ einen, der

   COOY
   -CH—C-COOY und -CHg-CH-D

   NHZ (a) NH-COOY (d)

   ! in deiwY Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl und D Carbalkoxy oder Cyan darstellen,

   bedeutet, reduziert, das erhaltene Produkt hydrolysiert und decarboxyliert, erwünschtenfalls das erhaltene 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwUnschtenfalls ein anfallende« Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.

   ' 28. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, ■ ' dass man eine Verbindung der Formel IH* in der R₁. einen der He»*· ■-.·"■

   -CH-CH-COR₁ -CH₂-C-COOY

   NHZ (b) NH₂ (c),

   0 -CH₂-G-COOY' -CH=C-COR₁ -CH=C^ C=O

   CH C~0 -CH₂-G-COOY' -CH=C-COR₁ -CH=C^

   NH NH E NH-C-I N

   / Cf) (s), ff (h), ^c/ (i),

   * ■ 1

   009850/2202

   BAD

   C C=O -CH=C C=O -CH=C C

   L A im k ^NH ?

   ^*^C VÖ/ If ^ h h

   in derwR. Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, E Hydroximino oder Phenylhydrazono,

   Y' Wasserstoff oder Alkyl, Y Alkyl/F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl darstellen,

   bedeutet, reduziert, notwendigenfalls das erhaltene Produkt hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene 5,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.

   29. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine- Verbindung der Formel III, in der R_ die Gruppe

   -CH₀—CH-CN (e)

   NH₂

   bedeutet, reduziert, das erhaltene Produkt hydrolysiert, erwünschten falls erhaltenes 3,5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl-alanin verestert oder anidiert, erv.'ünschter.falls erhaltenes ;r,5-D:j;.vr.;.■ -■';-r-?.tliuxy-pher.yl-alaninamid hydrolysiert, ervfUj-.seLtor.-

   009850/2202

   BAD ORIGINAL

   falls das erhaltene Produkt in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder ervrUnschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.

   30. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV,in der Rg den Rest

   -CH₂-- ft—COOY' (g)

   in dem Y¹ Wasserstoff oder Alkyl und E Hydroximino oder Phenylhydrazono darstellen,

   bedeutet, reduziert, erwünschtenfalls einen erhaltenen Ester hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene Produkt verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein erhaltenes D-Isomeres isomerisiert und/oder erwünschtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert,

   31. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IV, in der Rg einen der Reste

   -CH=C-COR₁ -CH=C C=O

   • Il

   NH-C-I (h), N' J) (ί),

   Cr

   009850/2202

   ZO

   C C=O -CH=C C=O -CH=C C

   NH A NH NH NH N

   (j), I (k) und J ^CH2 (1)

   in deiwR-j Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl dar- i stellen, , ;

   bedeutet, reduziert, das erhaltene Produkt hydrolysiert, erwünschtenfalls das erhaltene 3*5-Dihydroxy-4-methoxy-phenyl- _t alanin verestert, amidiert, in ein Salz überführt, ein er- > haltenes D-Isomeres lscmertsiert und/oder erwünsohtenfalls ein anfallendes Racemat in die optischen Isomeren aufspaltet und das L-Isomere isoliert.

   32. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 27-31, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel III odei IV einsetzt, in der R₁ Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder Aethyl, Y¹ Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, Z Formyl, Acetyl oder Carbobenzoxy, B Acetyl, D Carbomethoxy, Carbäthoxy oder Cyan, F Sauerstoff und I Methyl oder Aethyl darstellen*

   33. Verfahre^ nach den Ansprüchen l,3iund ^-,dadurch ge-

   003850/2202

   kennzeichnet, dass man 5-(3>5-Dihydroxy-4-methoxy-benzyliden)-hydantoin reduziert.

   3^. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man mit gasförmigem Wasserstoff in Gegenwart von Palladium reduziert.

   35· Verfahren nach den Ansprüchen 1-34, dadurch gekennzeichnet, dass man ein L-Isomeres der Ausgangsverbindung einsetzt Oder aus einem anfallenden Racemat das L-Isomere isoliert.

   36. Verfahren nach Anspruch 35, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltenes DL-3,5-Dihydroxy-ⁱf-methoxy-phenyl-alanin in Gegenwart einer schwachen Base mit Essigsäureanhydrid oder einem Essigsäurehalogenid N-acyliert, das erhaltene Produkt durch Behandeln mit Brucin in die optischen Antipoden aufspaltet, mit Bariumhydroxidlösung entacyllert und das erhaltene L~3>5-Di~ hydroxy-²!—raeth oxy -phenyl -alanin aus der Lösung isoliert.

   37· Verfahren nach den Ansprüchen 1-3^·* dadurch gekennzeichnet, dass man ein anfallendes D-Isomeres isomerisiert und aus dem anfallenden Racemat das L-Isomere isoliert.

   2202

   SZ

   38. Verbindungen der allgemeinen Formel

   II

   in der X einen Acylrest oder den Rest RgO-CR,R~- bedeutet, worin R₃ Alkyl oder Fhenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rp Alkylen und R₇ V.'asserstof? odor Alkyl darstellen, und Rj, einen der Reste

   ;ooy

   J-COOY

   -CH₂-CH-COR

   CH-COR₁

   -CH₂-

   C-COOY

   TH,

   KH-CCOY (d),

   -CH₂-CH-CN

   KH₂ (e),

   C=O

   -CH₂-CH-KH

   -CH₂-CH-

   F (k¹) und

   -C=O

   009850/2202

   BAD ORIGINAL

   darstellt, in denen R₁ Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Y Alkyl, Z Wasserstoff oder ι Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan und F Sauerstoff

   oder Schwefel bedeuten,
   sowie deren optische Isomeren und Salze.

   - ι

   39. Verbindungen gemäss Anspruch Jc, in denen X

   Alkanoyl, Benzoyl, Phenylalkanoyl, Carbalkoxy, Carbophenylalkoxy, Alkylsulfonyl, Phenylsulfonyl, Phenylalkylsulfonyl, Alkylphenyl-

   sulfonyl oder einen Rest R₀O-CHR,- bedeutet, worin R₀ Alkyl und ι ■ ^d *

   f ' R- Wasserstoff oder Alkyl oder zusammen mit R₂ tetra- oder pentamethylen darstellen, wobei aliphatische Reste bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten.

   40. Verbindungen gemäss Anspruch 39, in denen X Benzoyl,

   Acetyl, Phenylsulfonyl, Mesyl, Methoxymethyl oder Tetrahydroi
   ! pyranyl bedeutet.

   41. Verbindungen gemäss Anspruch 39, In denen X Carbobenzoxy bedeutet.

   42. Verbindungen geniäss Anspruch 39, in denen X 1-Aethoxyäthyl bedeutet.

   43* Verbindungen gemäss den Ansprüchen 38-42, dadurch gekennzeichnet, dass R₁ Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder AethyI, Z Formyl, Acetyl oder Carbobenzoxy,

   009850/2 202

   BAD

   > fl · I

   - 83Γ- *··■'.

   B Acetyl, D Carbomethoxy, Carbäthoxy oder Cyan und P Sauerstoff darstellen.

   44. 3,5-Bis-(benzoyloxy)-4-methoxy-benzyl-formaiBido malonsäure-dimethylester.

   45. 5-(3,5-Diacetoxy-4-methoxy-benzyl)-hydantoin. j

   46. 3,5-Bis-(phenylaulfonyloxy)-4-methoxy-phenyl-alanin. . !

   47. 3,5-Bis-(mesyloxy)-4-methoxy-phenyl-alanin.

   benxyl-

   48. 3,5-Bis- (phenylsulfonyloxy) -4-inethoxy-^ormajiiido-malon-

   stluredimethyleater.

   beniyl-

   49· 3,5-Bis-(roesyloxy)-4-raethoxyVTormamido-inaloneäuredi-

   methyleater.

   50. 3,5-Bis-(methoxy-inethoxy)-4-methoxy-benzyl-forraäniidomalonsäure-dimethy!ester.

   51. 5-[3i5-Bis-(methoxy-a»*thoxy)-4-BW(thoxy-b«nayl]-hydantoin.

   52. 3,5- *. formamido-itÄloneMure-dimethylister.

   009810/2202

   BAD ORIGINAL

   β* -

   !902582

   53. Verbindungen der allgemeinen Formel

   III

   in der R einen der Reste * 5

   COOY -CH₂-C-COOY

   NHfc) . (a),

   -CH₂-CH-COR₁ -CH₂-

   J-COOY

   -CH₂

   -CH-D -CHjCH-CN

   E-COOY (d), KH₉ (β),

   -CH₂-CH-C=O

   NH NH

   T ω

   -C-COOY¹

   -CH=C-COK₁

   ' NH-C-:

   -I (h), -CH-C-C-O

   N 6 (i).

   CH.C C»0

   . NK NH -ca-c—c-o

   NH- NH

   «2 (D

   Q0985Q/2202

   BAD ORIGINAL

   -MS-

   darstellt, in denen R, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Y Alkyl, Y¹ Wasserstoff oder Alkyl, Z Wasserstoff oder Acyl, B Alkanoyl, D Carbalkoxy oder Cyan, E Hydroximino oder Phenylhydrazono, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten,
   sowie optische Isomere und Salze dieser Verbindungen.

   5^· Verbindungen der allgemeinen Formel HO

   H( in der Rg einen der Reste

   CH₂-C-COOY¹ -CH-C-COR₁ -CIWi-C-O

   ■I ' (g), NH-C-I (h), N i (i).

   _-CKeC—co -CH-C—C«0 .-CH«C C-O

   Li- NH L kh. nh

   009850/2202

   BAD

   Li NH L

   W W Il

   Λ (i). F (k)und ; ff ^CH2 (D i

   darstellt, in denanR, Hydroxy, Alkoxy oder eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, Y¹ Wasserstoff oder Alkyl, E Hydroximino oder

   -Mr-

   Phenylhydrazono, F Sauerstoff oder Schwefel und I Alkyl, Phenyl, Phenylalkyl oder Alkylphenyl bedeuten.

   55· Verbindungen gemäss den Ansprüchen 53 oder 54 dadurch gekennzeichnet, dass R, Hydroxy, Methoxy, Aethoxy oder Amino, Y Methyl oder Aethyl, Y' Wasserstoff, Methyl oder Aethyl, Acetyl oder Carbobenzoxy, B Acetyl, D Carbomethoxy,

   Carbäthoxy oder Cyan, P Sauerstoff und I Methyl oder Aethyl darstellen.

   56. 5- (3*5-Dihydroxy-»^-methoxy-benzyliden) -hydantoin.

   57. Verbindungen der allgemeinen Formel

   in der X einen Acylrest und A Hydroxy, Halogen oder einen Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxyrest bedeuten.

   58. Verbindungen der allgemeinen Formel

   009850/2202 _B*D ORIGINAL

   -ΛΓ- " .

   in der R₂ Alkyl oder Fhenyl&ikfl» ft* waeeetfiiöfi, Aikyi, Phenylalkyl oder zusammen Hält R₂ Alfcylen und A₇ stoff oder Alkyl darstellen und A einen Alkyl oder Aryl-eulf onylcocyreat bedeutet.

   59. Verbindungen der allgemeinen frone»1

   COOtf Hai

   in der X einen Acylrest oder den Rest RgO bedeutet, worin R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit Rg Alkylöh und R₇ Wasserstoff odör Alkyl , Y Alkyl· und Hal Brom oder Chlor bedeuten.

   009850/2202

   -M-

   6o. Verbindungen der allgemeinen Formel

   VIc

   in der X einen Aeylrest oder den HeSt RgG-C bedeutet, worin R^ Älkyl oder Phenyl&ikyl,; R- Wasserstoff, Alkyl, Phenylälkyl oder mawamn mit Rg Älkyleii und R₇ Wasserstoff oder Alkyl , Y Alkyl, B Alkanoyl und Hai Brom oder Chlor bedeuten.

   61. Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH,Ö

   CH₂-CH-D

   VId

   in der X einen Aeylrest oder den Rest ftgO Dedeutefc, worin Rg Alkyl oder Fheüylalkyl, R^ Wasserstoff » Alkyl, Phenyl alkyl oder züsaiMen ttit Hg Alky lieh und R„ Wasserstoff oder Älky3 , Ϋ Alkyl und ß Carbalkoxy oder Cyan bedeuten.

   OOS050/2202 BAD

   62. Verbindungen der allgemeinen Formel

   VIe

   in der X einen Acylrest bedeutet,

   63 · Verbindungen der allgemeinen Formel

   CH₂-CHO

   in der X einen Acylrest bedeutet.

   Verbindungen der allgemeinen Formel

   (/ V^cH₂-CH-NH-COOY

   j&S llH-CCOY

   009850/22G2

   BAD ORIGINAL

   - gr-

   1902682

   in der X einen Acylrest und Y Alkyl bedeuten.

   65. Verbindungen der allgemeinen Formel

   -T-⁰Vf

   .CH₂-QH-CN

   VIIe

   NCO

   in der IU Alkyl odor Phenylalkyl, R, Wasserstoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit R₂ Alkylen und R₇ Wasserstoff oder Alkyl darstellen .

   66. Verbindungen der allgemeinen Formel

   '/ Vv-CHO

   in der X einen Äcylrest oder den Rest R₂O-C bedeutet, worin R₂ Alkyl oder Phenylalkyl, stoff, Alkyl, Phenylalkyl oder zusammen mit und R₇ Wasserstoff oder Alkyl darstellen.

   WasserAlkylen

   009850/2202

   BAD ORIGINAL

   1902b82

   67. Verbindungen der allgemeinen Porno 1.

   x'o , en=:: -J-O CH-O // \S I I
   S KH
   V
   S X¹O^

   in der X' Acetyl oder Carbobenzoxy bedeutet,

   00985Ü/2202

   BAD ORIGINAL