DE2225765A1 - 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline - Google Patents

3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline

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DE2225765A1 DE19722225765 DE2225765A DE2225765A1 DE 2225765 A1 DE2225765 A1 DE 2225765A1 DE 19722225765 DE19722225765 DE 19722225765 DE 2225765 A DE2225765 A DE 2225765A DE 2225765 A1 DE2225765 A1 DE 2225765A1
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Description

PATENTANWÄLTE DR. ι. MAAS
DR. F. VOITHENLEITNER 8 MÜNCHEN 40
SCHUISSHEIMER STR. 299-TEL 3592201/205
24 043
American Cyanamid Company/ Wayne, New Jersey, V.St.A.
3-/2- (4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/-indoline
Die Erfindung bezieht sich auf neue substituierte 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/-indoline sowie auf neue Ausgangsstoffe und neue Verfahren für die Herstellung dieser Verbindungen, Die neuen substituierten 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/-indoline gemäß der Erfindung können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden;
209850/1274
In dieser Formel bedeuten:
R. Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedrige Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Dimethylaminogruppe,
R2 Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitrogruppe oder zusammen mit R. eine Methylendioxygruppe,
R3 Wasserstoff oder eine Methylgruppe, R4 Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
Rg Wasserstoff, Chlor, eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe.
Die neuen Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte gemäß der Erfindung können durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden:
..II ,
worin bedeuten:
Y eine Benzoylgruppe oder eine niedere Alka-
noylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen,
Z eine Hydroxygruppe, Chlor, Brom, eine Methan
sulf onyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfpnyloxygruppe;
R., R2 und R3 haben die oben angegebenen Bedeutungen.
209850/1274
Die erfindungsgemäßen substituierten 3-/2-(4-Pheny1-1-piperazinyl)-äthyiy-indoline werden als kristalline Stoffe mit charakteristischen Schmelzpunkten und Absorptionsspektren erhalten. Sie sind in vielen organischen Lösungsmitteln wie niederen Alkanolen, Aceton und Äthylacetat merklich löslich, aber in Wasser im allgemeinen unlöslich. Diese Verbindungen sind organische Basen und deshalb zur Bildung von Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen salzbildenden Reagentien fähig. So werden durch Vermischen der freien organischen Base mit bis zu drei Äquivalenten einer Säure zweckmäßigerweise in einem neutralen Lösungsmittel Säureadditionssalze gebildet» beispielsweise mit Schwefelsäure, Phosphorsäure, Chlorwasserstoffsäure. Bromwasserstoff säure, SuIfaminsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glyconsäure und Ascorbinsäure. In entsprechender Weise können quaternäre Ammoniumsalze durch Umsetzung der freien Basen mit einer Reihe verschiedener organischer Ester von Schwefelsäure, Halogenwasserstoffsäuren und aromatischen Sulfonsäuren hergestellt werden. Die für die Ausbildung quaternärer Ammoniumsalze verwendeten organischen Reagentien sind vorzugsweise niedere Alkylhalogenide. Andere organische Reagentien sind jedoch gleichfalls für die Bildung von quaternären Ammoniumsalzen geeignet, beispielsweise Benzylchlorid, Phenäthylchlorid, Naphthylmethylbromid, Dimethylsulfat, Methylbenzolsulfonat, Äthyltoluolsulfonat, Allylchlorid, Methallylbromid und Crotylbromid. Die Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze der substituierten 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/indoline sind im allgemeinen kristalline Feststoffe, die in Wasser, Methanol und Äthanol verhältnismäßig gut löslich, in nicht-polaren organischen Lösungsmitteln wie Diäthylather, Benzol und Toluol dagegen verhältnismäßig unlöslich sind: Im Rahmen der Erfindung sind die freien Basen ihren nicht-toxischen Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalzen äquivalent.
209850/1274
Ein Teil der erfindungsgemäßen substituierten 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/-indoline können nach der durch das folgende Reaktionsschema veranschaulichten Reaktionsfolge hergestellt werden:
(IV)
CH2CH2-R7
R1
(VI)
209850/1274
In den vorstehenden Formeln haben R~, R3, R*,, R5 und Y die oben angegebenen Bedeutungen; Rg bedeutet Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Acetamidogruppe, oder zusammen mit R3 eine Methylendioxygruppe, und R_ bedeutet Chlor, Brom, eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-Toluolsulfonyloxygruppe. Wie in dem Reaktionsschema dargestellt, führt die Behandlung eines l-Acyl-3-indolinäthanols (III) mit Phosphortrichlorid oder Phosphortribromid zur Bildung eines l-Acyl-3-indolinäthylchlorids oder -bromide (IV, R_ = Cl oder Br). Alternativ wird durch Behandlung des l-Acyl-3-indolinäthanols (III) mit Methansulfonylchlorid oder p-Toluolsulfonylchlorid in einem Lö- . sungsmittel wie Pyridin oder Collidih der SuIfonylester (IV, R7 = CH3SO3 oder P-CH3C6H4SO3) erhalten. Die Umsetzung des Zwischenprodukts IV mit einem 4-Phenylpiperazin der Formel
H-N N-T ;
R5
R4 , ■■ ■
worin R. und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben* liefert die l-Acyl-3-aminoäthylenindoline (V)*, Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem inerten Medium wie Benzol, Toluol, Xylol oder Dioxan bei Temperaturen von 50 bis 14O 0C durchgeführt. Temperaturen von 100 bis 110 0C werden bevorzugt. Die überführung der l-Acyl-3-aminoäthylenindoline (V) in die substituierten 3-/2- (4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthy_l/-indoline (VI) kann durch saure oder basische Hydrolyse erfolgen. Die Hydrolyse mit Mineralsäuren ist für diese überführung besonders gut geeignet. Die bevorzugten Bedingungen bestehen in einer Behandlung der Verbindung V mit siedender 6n Salzsäure während 12 bis 30 Minuten.
Andere Verbindungen gemäß der Erfindung können durch folgende Reaktionen hergestellt werden:
209850/12 74
(VIII)
(XI)
In den vorstehenden Formeln haben R2, R3, R4, R5 und Y die oben angegebenen Bedeutungen. Wie in diesem Reaktionsschemä gezeigt, führt die Reduktion eines l-Acyl-5-nitroindolinäthylamins (VIII) zu dem l-Acyl-5-aminoindolinäthylamin (IX) Diese Reduktion kann unter Verwendung eines Metalls in einer Mineralsäure oder katalytisch durchgeführt werden. Die letztgenannte Arbeitsweise ist besonders vorteilhaft. Die Methylierung von IX mit Formaldehyd und Ameisensäure nach Eschweiler-Clarke liefert die l-Acyl-5-dimethylaminoderivate (X). Die Hydrolyse der 1-Acylderivate (IX) und (X) mit Mineralsäure ergibt dann die 5-Aminoindolinäthylamine (XI) bzw. ihre 5-Dimethylaminoderivate (XII).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch Reduktion der entsprechenden l-/(3-Indolyl)-äthyl/piperazinderivate hergestellt werden.
Diese Reduktion kann durch bekannte chemische oder katalytische Reduktionsmethoden bewirkt werden. Die katalytische Reduktion, die für die Reduktion der oben angegebenen Indolausgangsstoffe besonders gut geeignet ist, kann in einem Lösungsmittel für das als Ausgangsmaterial verwendete Indol in Gegenwart eines Metallkatalysators mit gasförmigem Wasserstoff bei Atmosphärendruck oder überdrucken durchgeführt werden. Die Reduktion wird zweckmäßigerweise bei Wasserstoff drucken von etwa 1 bis 4 Atmosphären durchgeführt. Die Temperatur, bei der die katalytische Hydrierung durchgeführt wird, ist nicht kritisch. Temperaturen von 0 bis 50 0C, gewöhnlich Zimmertemperatur, sind bevorzugt, da hierbei im allgemeinen die besten Ergebnisse erzielt werden. Als Katalysatoren kommen unedle Metalle und ihre Verbindungen wie Nickel oder Kupferchromit oder Edelmetalle in Betracht, zum Beispiel feinverteiltes Platin, Palladium oder Rhodium. Die Edelmetallkatalysatoren werden mit Vorteil auf einem Träger wie feinverteiltem Aluminiumoxid, Aktivkohle
209650/1274
— ft —
oder Diatomeenerde, in welcher Form sie leicht erhältlich
sind, angewandt. Die Hydrierung wird fortgesetzt, bis die
gewünschte Menge an gasförmigem Wasserstoff absorbiert
ist. Bei diesem Punkt wird die Hydrierung abgebrochen. Die für die katalytische Reduktion verwendeten Lösungsmittel
sollen inert sein, d. h. sie sollen unter den Reaktionsbedingungen weder mit dem Ausgangsmaterial, noch dem Produkt, noch Wasserstoff reagieren. Hierfür kommen eine Reihe verschiedener Lösungsmittel in Betracht, aus denen durch einfache Vorversuche die für das jeweilige Indolausgangsmaterial am besten geeigneten ausgewählt werden können. Ganz allgemein kann die katalytische Reduktion in Wasser, niederen Alkanolen (zum Beispiel Methanol, Äthanol), niederen Alkoxyniederalkanolen (zum Beispiel 2-Methoxyäthanol,
2-Äthoxyäthanol), Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und ähnlichen Lösungsmitteln durchgeführt werden.
Gewöhnlich ist es jedoch vorteilhaft, den gegenüber der
Reaktion inerten Lösungsmitteln eine starke Säure zuzusetzen. Geeignete Säuren sind Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fluoborsäure und dergleichen. In Gegenwart einer solchen Säure im Reduktionssystem stellt sich vermutlich ein Gleichgewicht zwischen dem Indol und seinem Indoleninsalz entsprechend folgender Gleichung ein:
R.
H HX
209850/1274
In diesen Formeln haben R , R3, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen; X ist das Anion der starken Säure, zum Beispiel Cl", Br"*, S04~~ oder BF4 . Die Reduktion erfolgt höchstwahrscheinlich an dem Indoleninsalz, weshalb sich das oben angegebene Gleichgewicht in dem Maße, wie diese Verbindung zum Indolin reduziert wird, vom Indol zum Indolenin verschiebt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Reduktionsverfahrens können die verschiedensten chemischen Reduktionsmittel verwendet werden. Hierzu gehören aktive Metalle in Mineralsäuren, zum Beispiel Zink, Zinn oder Eisen in Chlorwasserstoffsäure, sowie die Reduktion mit Metallpaaren wie Kupfer-Zink, Zinn-Quecksilber, Aluminiumamalgam und Magnesiumamalgam. Die Reduktion mit Zinn und Chlorwasserstoffsäure ist bevorzugt. Werden bei diesen chemischen Reduktionen wässrige Systeme angewandt, dann ist es manchmal zweckmäßig, ein mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel einzusetzen, insbesondere dann, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Indol in dem Reaktionsgemisch nur beschränkt löslich ist. Das mit Wasser mischbare Lösungsmittel verändert den Reduktionsverlauf nicht, sondern führt lediglich zu einer wirksameren Reduktion, zum Beispiel einer kürzeren Reaktionsdauer, da es eine innige Berührung zwischen den Reagentien bewirkt. Für diesen Zweck steht eine große Anzahl solcher Lösungsmittel zur Verfügung, beispielsweise Dimethylformamid, Dimethoxyäthan, Methanol, Äthanol, Dioxan und Tetrahydrofuran.
Die Produkte werden aus den bei der Reduktion erhaltenen Reaktionsgemischen nach an sich bekannten Arbeitsweisen erhalten. Beispielsweise kann man die Produkte aus der
209850/1274
bei der katalytischen Hydrierung erhaltenen Reaktionsmischung nach Abfiltrieren des Katalysators durch Fällen mit einem Lösungsmittel wie Äther oder Hexan oder Einengen, gewöhnlich unter vermindertem Druck oder durch eine Kombination dieser Maßnahmen insolieren. Das Aufarbeiten der bei der chemischen Reduktion erhaltenen Reaktionsgemische zur Gewinnung der gewünschten Produkte kann ebenfalls nach an sich bekannten Methoden erfolgen, beispielsweise durch Fällung, Einengen, Lösungsmittelextraktion oder Kombinationen dieser Maßnahmen. Nach der Isolierung können die Produkte nach beliebigen für die Reinigung von Indolverbindungen bekannten Methoden gereinigt werden. Hierzu genören das Umkristallisieren aus verschiedenen Lösungsmitteln und Lösungsmittelgemischen, chromatographische Arbeitsweisen und Gegenstromverteilung, wie sie gewöhnlich für Zwecke dieser Art angewandt werden.
Die neuen l-Acyl-3-indolinäthanole (III), die als Ausgangsstoffe für die Herstellung der substituierten 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthy!/-indoline (VI) dienen können, können nach verschiedenen Arbeitsweisen hergestellt werden. In den Fällen, wo R3 in der Verbindung III Wasserstoff bedeutet, kann das entsprechende l-Acyl-3-indolinäthanol nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
209850/1274
OH ι
-CO2-R8
CH2CO2H
CH2CO2-R8
(XIX) (XX)
209850/1274
In den vorstehenden Formeln haben R3, Rg und Y die oben angegebenen Bedeutungen. R„ bedeutet einen niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylniederalkylrest wie Benzyl, alpha-Phenäthyl und ß-Phenäthyl. Hierbei liefert die Kondensation eines Oxindols (XIII) mit einem Oxalatester, wie Dimethyloxalat, Diisopropyloxalat oder Dibenzyloxalat den entsprechenden Isatylidenester (XIV). Letzterer kann auf verschiedenen Wegen in ein l-Acyl-3-indolinäthanol (XX) übergeführt werden. Durch eine Reduktion des Isatylidenesters (XIV) nach Clemmensen erhält man den Oxindolessigsäureester (XV). Reduktion von XV mit Diboran ergibt dann das Indolinäthanol (XVII). Stattdessen kann der Isatylidenester (XIV) durch Reduktion mit überschüssigem Diboran direkt in das Indolinäthanol (XVII) übergeführt werden. Wenn die veresternde Gruppe (Rg) der Benzylrest ist, führt die katalytische Hydrierung des Isatylidenesters (XIV) unter Verwendung eines Palladium-auf-Kohle-Katalysators zu der Oxindolessigsäure (XVI). Die letztgenannte Substanz kann in ein Indolinäthanol (XVII) übergeführt werden. Die Behandlung der Verbindung XVI mit einem niederen Alkylchlorfor-miat führt zu einem gemischten Kohlensäureanhydrid, dessen Reduktion mit Natriumborhydrid das Oxindolyläthanol (XVIII) ergibt, das durch Behandlung mit Diboran in das Indolinäthanol (XVII) übergeführt wird. Die überführung von Verbindungen der Formel XVII in vorteilhafte l-Acyl-3-indolinäthanole (XX) kann auf zwei verschiedenen Wegen erfolgen. So führt die Behandlung einer Verbindung der Formel XVII mit einem Acylhalogenid (YCl oder YBr) oder einem Acylanhydrid (Y3O) unter den Bedingungen der Schotten-Bauman-Reaktion direkt zu dem l-Acyl-3-indolinäthanol (XX). Alternativ kann durch Behandlung des Indolinäthanols (XVII) mit einem Acylhalogenid oder einem Acylanhydrid in Pyridin das QN-Diacylderivat (XIX) erhalten werden. Die O-Acylgruppe läßt sich selektiv entfernen, wodurch das l-Acyl-3-indolinäthanol (XX) erhalten wird. Für diese O-Entacylierung ist
209850/1274
2225755
Natriummethoxid in Methanol besonders gut geeignet; es können aber auch Lösungen von Ammoniak oder Triäthylamin in Methanol für diese selektive Entacylierung verwendet werden.
Aus den bekannten l-Acetyl-3-indolinessigsäure.n (XXI) können nach dem folgenden Reaktionsschema andere 1-Acylindolinäthanole hergestellt werden:
H2CO2H
CH2CH2OH
(XXIII)
(XXIV)
In diesen Formeln bedeutet
Chlor, Brom oder eine Nitro-
gruope, und R2 hat die oben angegebenen Bedeutungen. Die l-Acetyl-3-indolinessigsäuren (XXI) reagieren mit elektrophilen Reagentien unter Bildung der in 5-Stellung substituierten Derivate (XXII). Beispiele für solche elektrophilen Reagentien sind Chlor, Brom und Salpetersäure, die sich mit der Verbindung XXI zum entsprechenden 5-Chlor-, 5-Brom- bzw. 5-Nitroderivat (XXII) umsetzen. Die Reaktionen
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können in Essigsäure bei Zimmertemperatur durchgeführt werden. Die l-Acetyl-3-indolinessigsäuren (XXI und XXII) können zu den 1-Acetylindolinäthanolen (XXIII bzw.. XXIV) reduziert werden. Diboran ist hierfür besonders gut geeignet. Alternativ können die Säuren durch Umsetzung mit einem niederen Alkylchlorformiat in gemischte Kohlensäureanhydride übergeführt werden, die sich mit Natriumborhydrid in die 1-Acetylindolinäthanole (XXIII und XXIV) überführen lassen. Die l-Acetyl-3-indolinäthanole (XXIII) können auch als Vorläufer für die Alkohole (XXIV) dienen. So führt-die Umsetzung einer Verbindung XXIII mit Chlor, Brom oder Salpetersäure zu dem entsprechenden 5-Chlor-, 5-Brom- bzw, 5-Nitroderivat (XXIV). Die l-Acetyl-S-nitro-a-indolinäthanole (XXIV, R9=NO2) dienen auch als Vorläufer für andere l-Acetyl-3-indolinäthanole. So ergibt die Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetallkatalysätors die entsprechenden in 6-Stellung substituierten l-Acetyl-S-amino-S-indolinäthanole, die durch Acetylierung in die entsprechenden 5-Acetamidoderivate übergeführt werden können.
Weitere wichtige l-Acyl-3-indolinäthanole können nach folgendem Reaktionsschema hergestellt werden:
209850/1274
,CH2CO2-Rg
R.
(XXV)
CH2CH2OH
CH_CH--OH 2 2
(XXVIII)
(XXVII)
GH2CH2OH
(XXIX)
209850/1274
Hierin bedeutet R10 eine niedere Alkoxygruppe, und R3, Rq und Y haben die oben angegebenen Bedeutungen. Die Reduktion eines 3-Indolessigsäureesters (XXV) liefert den entsprechenden 3-Indolinessigsäureester (XXVI). Diese Reduktion kann auf verschiedenen Wegen erfolgen. Die Verwendung von metallischem Zinn und Salzsäure ist besonders vorteilhaft, wenn in 2-Stellung des 3-Indolinessigsäureesters (XXV) eine Methylgruppe steht, da diese Reduktionsbedingungen zu einem hohen Maß an Stereoselektivität führen. Zu anderen mehr oder weniger gut geeigneten Reduktionsverfahren gehört die katalytische Hydrierung einer Verbindung der Formel XXV in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators unter neutralen oder sauren Bedingungen. Geeignete Katalysatoren sind Platin, Palladium, Ruthenium und dergleichen. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören die niederen Alkanole und Gemische der niederen Alkanole mit Chlorwasserstoff säure oder Fluorborsäure. Durch Behandlung des 3-Indolinessigsäureesters (XXVI) mit einem Metallhydrid wie Lithiumaluminiumhydrid wird das Indolinäthanol (XXVII) erhalten, das mit einem Acylchlorid (YCl) oder -Anhydrid (Y2O) in das 1-Acy!derivat (XXVIII) übergeführt werden kann. Behandlung des 1-Acylderivats (XXVIII) mit Salpetersäure in Essigsäure liefert das l-Acyl-ö-nitro-S-indolinäthanol (XXIX).
209850/1274
ORIGINAL INSPECTED
CH2CO2-R8
(XXXIII)
H2CH9OH
CXXXII)
(XXXIV)
209850/1274
OWGINAL INSPECTED
In den vorstehenden Formeln bedeutet R11 eine niedere Alkoxygruppe oder R10 und R.. zusammengenommen eine Methylendioxygruppe, und R3, Rg, R- und Y haben die oben angegebenen Bedeutungen. Die Reduktion des 3-Indolessigsäureesters (XXX) zu dem entsprechenden 3-Indolinessigsäureester (XXXI) wird analog der Reduktion von XXV zu XXVI durchgeführt. Die Reduktion des 3-Indolinessigsäureesters (XXXI) mit einem. Metallhydrid, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, führt zur Bildung des 3-Indolinäthanols (XXXII). Die letztgenannte Verbindung kann durch Acylierung unter den Bedingungen der Schotten-Bauman-Reaktion mit dem jeweiligen Acylhalogenid (YCl oder YBr) oder Acylanhydrid (Y2O) direkt in das 1-Acyl-3-indolinäthanol (XXXIV) übergeführt werden. Stattdessen kann man auch eine Verbindung der Formel XXXII mit einem Acylhalogenid oder Acylanhydrid in einem Lösungsmittel wie Pyridin, Lutidin oder Collidin in das OfN-Diacylderivat (XXXIII) überführen, dessen Behandlung mit Natriummethoxid in Methanol das wertvolle l-Acyl-3-indolinäthanol (XXXIV) ergibt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können, wenn R1 und R2 Wasserstoffatome bedeuten, nach an sich bekannten Verfahren in die entsprechenden Halogen-, Nitro- oder Alkoxyderivate übergeführt werden. Durch Umsetzung dieser Verbindung mit rauchender Salpetersäure entsteht das entsprechende Nitroderivat, das zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert werden kann, die ihrerseits durch Behandlung mit Natriumnitrit und anschließend mit Cuprisulfat in die entsprechende Hydroxyverbindung übergeführt werden kann. Durch Behandlung mit einem niederen Dialkylsulfat wird dann die Hydroxylgruppe durch eine niedere Alkoxygruppe ersetzt.
209850/1274
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigen physiologische Wirkungen auf das Zentralnervensystem und sind bei nicht-toxischen Dosen hochwirksame Tranquilizer. Ein geeigneter Test für die Prüfung einer Tranquilizeraktivität besteht in der Bestimmung der Verminderung der spontanen motorischen Aktivität von Tieren mit Hilfe eines Actophotometers (eine photoelektrische Vorrichtung zur quantitativen Bestimmung der locomotorisehen Aktivität). Abgestufte Dosierungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden an Gruppen von Mäusen verabreicht, worauf der Dosierungsbereich, mit dem eine signifikante Verminderung der motorischen Aktivität (ein Maß für die Beruhigungswirkung) erzielt wird, durch Vergleich mit Kontrollgruppen festgestellt wird. Die Bestimmung der reduzierten motorischen Aktivität als Maß für die Tranquilizeraktivität ist von W. D. Gray, A. C. Osterberg und C. E. Rauh in Archives Internationales et de Therapie, Vol. 134, S. 198 (1961) und von W. J. Kinnard und C. J. Carr in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol. 121, S. 354 (1957) beschrieben worden.
Die wirksame Dosis, die eine 50-prozentige Reduktion der motorischen Aktivität (MDD50), ausgedrückt in Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht, erzielt, wird für einige beispielhafte Verbindungen im Rahmen der Erfindung in der folgenden Tabelle I aufgeführt.
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Tabelle
Verbindung MDD
50
3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/-
indolin-dimaleat 13
3- /2-/4- (o-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl/-
äthylj-indolin-trihydrochlorid 7
5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-
-1-piperazinyl)-äthyl/-indoiin 0,2
6,7-Dihydro-7-;2-/4-(o-methoxyphenyl)- -l-piperazinyiy-athyli-5H-1,3-dioxolo-4,5-f/-indol-di£timarat .1,1
5-Methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-
-piperazinyl)-äthyl/-indolin 12
5-Methoxy-2-methyl-3-[2-/4-(o-methoxyphenyl) -l-piperazinyl_/-äthyl! -indolin 25
5-Methoxy-3-:2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/-äthylί-2-methyl-6-nitroindolin 19
3- /2-/4- (o-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl./-
äthyl!-5-nitroindolin-dihydrochlorid 6
5,6-Dimethoxy-3- ;2-/4-(o-methoxyphenyl)-
)
-l-piperazinyiy-athylj indolintrihy-
drochlorid 9
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1 Herstellung von 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-indolinon
Eine Lösung von 2r35 g Oxindol-3-essigsäure (J. Am. ehem. Soc. 75, 5305, 1953) in 18 ml Tetrahydrofuran bei -5 0C wird unter einer Argonatmosphäre mit 1/71 ml Triäthylamin und dann mit 1,53 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten bei -5 0C gerührt und filtriert. Das Filtrat wird tropfenweise zu einer kalten Lösung von 1,16 g Natriumborhydrid in 18 ml Wasser gegeben, worauf die Lösung 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt wird. Das Reaktionsgemisch wird mit Salzsäure stark sauer gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit gesättigter Natriumchloridlösung, Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt eine durchsichtige schmierige Substanz, die mit Äther zur Kristallisation gebracht und aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) umkristallisiert wird. Das so erhaltene 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-indolinon schmilzt bei 111 bis 112 0C.
Beispiel 2 Herstellung von 3-Indolinäthanol
Eine Lösung von 531 mg 3-(2-Hydroxyäthyl)-2-indolinon in 35 ml Tetrahydrofuran wird mit Argon durchgespült und mit 6,5 ml Im Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung
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wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt wird. Die hinterbleibende glasartige Substanz wird in 35 ml Methanol gelöst und 4 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird unter vermindertem Druck.entfernt, und die hinterbleibende schmierige Substanz wird in 25 ml Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird zweimal mit je 15 ml In Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wodurch 3-Indolinäthanol als öl erhalten wird.
Beispiel 3 Herstellung von 1-Acetyl-3-indolinäthanol
Eine Suspension von 11,3 g l-Acetyl-3-indolinessigsäure /J. Org. Chem. 28, 2794 (1963)_/ in 90 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 0C mit 9,0 ml Triäthylamin versetzt. Die erhaltene Lösung wird bei -5 0C unter Rühren tropfenweise mit 6,3 ml Äthylchlorcarbonat versetzt. Man läßt die Temperatur des Reaktionsgemisches innerhalb von 3O Minuten auf 28 0C ansteigen, worauf das Triäthylaminhydrochlorid durch Filtrieren entfernt wird. Das klare Filtrat wird tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 5,95 g Natriumborhydrid in 90 ml Wasser gegeben, wobei mit einem Eisbad gekühlt wird. Das Rühren wird dann noch 2 Stunden bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann unter Kühlen mit einem Eisbad und unter Rühren mit In Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Es hinterbleiben 5,2 g einer
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durchsichtigen schmierigen Substanz, die in Methylenchlorid gelöst wird. Die Lösung wird durch eine Säule aus synthetischem Magnesiumsilicat geleitet. Die durch Eluieren mit Aceton/Methylenchlorid (2 : 8) erhaltene Fraktion wird eingedampft, und die hinterbleibende Substanz wird aus Äthyläther umkristallisiert. Man erhält 2,5 g l-Acetyl-3-indolinäthanol vom F. = 49 bis 52 0C.
Beispiel Herstellung von l-Acetyl-3-indolinäthanol
Eine Suspension von 4,38 g l-Acetyl-3-indolinessigsäure in 45 ml Tetrahydrofuran wird bei 19 C tropfenweise mit 25 ml Im Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird eine Stunde gerührt und dann mit 20 ml Wasser und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung verdünnt. Die Mischung wird mit Äther extrahiert, und der Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und mit 6n Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 1On Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 3,02 g l-Äcetyl-3-indolinäthanol in Form einer nicht-kristallinen Substanz mit für die nachfolgenden Umsetzungen ausreichender Reinheit.
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Beispiel
Herstellung von Äthyl-5,6-dimethoxy-2-oxo-Delta3ralpha-indolinglycolat
Eine Lösung von 4,82 g 5,6-Dimethoxyoxindol £J. Am. Chem. Soc. 77, 3844 (1955|/ in 50 ml Dimethylformamid wird unter Rühren in einer Argonatmosphäre und unter Kühlen mit einem Eisbad mit 1,25 g einer Dispersion von Natriumhydrid in öl (Konzentration 60,2 %) versetzt. Nach 30 minutigem Rühren der Mischung wird eine Lösung von 5,35 g Diäthyloxalat in 25 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben. Die Lösung wird 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt, mit 150 ml Wasser verdünnt, unter Kühlen in einem Eisbad gerührt und mit Salzsäure angesäuert. Der gebildete rote Feststoff wird aus Aceton umkristallisiert und liefert * Äthyl-5,6-dimethoxy-2-oxo-Delta3'alpha-indolinglycolat vom F. = 183 bis 185 0C (Zers.).
Beispiel 6 Herstellung von Äthyl-5,6-dimethoxy-2-oxo-3-indolinacetat
Eine Suspension von 0,73g Äthyl-5,6-dimethoxy-2-oxo-Delta3'alpha-indolinglycolat
in 50 ml Essigsäure wird mit frisch hergestelltem Zinkamalgam (aus 11 g Zink und 1,1 g Mercurichlorid) versetzt. Die Mischung wird 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 10 ml eingeengt. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit gesättigter Natriumearbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur
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Trockne eingedampft. Die erhaltene feste Substanz kristallisiert aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) und liefert Xthyl-5,6-dimethoxy-2-oxo-3-indolinacetat vom F. = 123 bis 124 0C.
Beispiel7 Herstellung von 5,6-Dimethoxy-3-indolinäthanol
Eine Lösung von 1,95 g Äthyl-5,6~dimethoxy-2-oxindolinacetat in 100 ml Tetrahydrofuran wird unter Kühlen in einem Eisbad und unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 40 ml Im Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 15 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und dann 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 100 ml In Salzsäure auf 100 0C erwärmt. Die saure Lösung wird abgekühlt und mit Äthylacetat gewaschen und dann unter Kühlen mit einem Eisbad mit wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält 1,23 g 5,6-Dimethoxy-3-indolinäthanol in Form einer nicht-kristallinen Substanz.
Beispiel 8 Herstellung von 5,6-Dimethoxy-3-indolinäthanol
Eine unvollständige Lösung von 2,93 g Äthyl-5,6-dimethoxy-2-oxo-Delta3'alpha-indolinglycolat in 150 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren in einer Argonatmosphäre bei -5 0C mit
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80 ml einer Im Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird eine Stunde bei -5 0C und drei Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt und anschließend 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird mit 100 ml In Natriumhydroxidlösung eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die abgekühlte alkalische Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit In Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wird mit 5n Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht, worauf mit Äthylacetat extrahiert wird. Durch Eindampfen des Äthylacetatextrakts bei vermindertem Druck erhält man 0,82 g 5,6-Dimethoxy-3-indolinäthanol.
Beispiel
Herstellung von l-
Eine Lösung von 1,23 g 5,6-Dimethoxyindolin-3-äthanol in 60 ml 0,5n Salzsäure wird mit 1On Natronlauge alkalisch gemacht. Die Mischung wird in einem Eisbad gerührt und tropfenweise mit 12 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Die Mischung wird 15 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei sie durch Zugabe von Natronlauge alkalisch gehalten wird. Nach Zugabe von weiteren 12 ml Essigsäureanhydrid wird die Mischung 1 Stunde gerührt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) kristallisiert und liefert l-Äcetyl-5,6-dimethoxy-3-indollnäthanol vom F. = 148 bis 150 0C.
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Beispiel 10 Herstellung von 4,5-Methylendioxy-2-nitrophenylessigsäure
Eine Suspension von 25 g 4,5-Methylendioxyphenylessigsäure /J. Org. Chem. 17, 568 (1952)_/ in 110 ml Essigsäure wird unter Rühren bei 15 0C mit 40,5 ml konzentrierter Salpetersäure in solchen Anteilen versetzt, daß die Temperatur bei 40 C gehalten wird. Die Mischung wird weitere 40 Minuten gerührt und dann zu 800 ml Eiswasser gegeben. Man erhält 24,5 -g 4,5-Methylendioxy-2-nitrophenylessigsäure in Form gelber Kristalle vom F. = 185 bis 188 0C.
Beispiel 11 Herstellung von Methyl-4,5-methylendioxy-2-nitrophenylacetat
Eine Lösung von 25 g 4,5-Methylendioxy-2-nitrophenylessigsäure und 1 ml konzentrierter Schwefelsäure in 500 ml Methanol wird 18 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Die Lösung wird abgekühlt und mit 5 g wasserfreiem Natriumace·*· tat versetzt. Der erhaltene Niederschlag wird gesammelt und mit Wasser gewaschen. Man erhält 17,8 g Methyl-4,5-methylendioxy-2-nitrophenylacetat vom F. = 106 bis 108 0C. Durch Verdünnen des Filtrats mit Wasser erhält man weitere 5,8 g des Produkts vom F. = 106 bis 108 0C.
Beispiel 12 Herstellung von Methyl-2-amino-4,5-methylendioxyphenylacetat
Eine Mischung aus 11 g Methyl-2-nitro-4,5-methylendioxyphenylacetat und 1,1g eines 10 % Palladium auf Aktivkohle enthaltenden Katalysators in 200 ml Äthanol wird mit Wasserstoff
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geschüttelt bis die theoretische Wasserstoffmenge absorbiert ist. Das Reaktionsgemisch wird vom Katalysator abfiltriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält Methyl-2-amino-4,5-methylendioxyphenylacetat als weiße feste Substanz.
Beispiel 13 Herstellung von 5,7-Dihydro-6H-l,3-dioxolo/4r5-f/indol-6-on
Eine Lösung von 1,0 g Methyl-2-amino-4f5-methylendioxyphenylacetat in 5 ml Essigsäure wird mit Argon gespült und eine Stunde zum Rückflußsieden erhitzt. Die warme Essigsäurelösung wird unter Rühren mit Wasser verdünnt bis sich Kristalle bilden. Die Mischung wird gekühlt und filtriert und liefert 660 mg 5,7-Dihydro-6H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-6-on vom P. = 222 bis 225 0C.
Beispiel 14
Herstellung von Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-7H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol-Delta7'alpha-glycolat
Eine Lösung von 5,31 g 5,7-Dihydro-6H-l,3-dioxolo/4,5-f/-indol-6-on in 50 ml Dimethylformamid wird unter Kühlen mit einem Eisbad und unter Rühren in einer Argonatmosphäre mit 1,45 g einer Dispersion von Natriumhydrid in öl (Konzentration 60,2 %) versetzt und 30 Minuten weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Lösung von 6,07 ml Diäthyloxylat in 25 ml Dimethylformamid versetzt und 18 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Dann wird die Lösung zu 150 ml Wasser gegeben und mit konzentrierter Salzsäure
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angesäuert. Der gebildete rote Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. Man erhält Äthy1-5,6-dihydro-6-oxo-7H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-Delta7'alpha-glycolat vom P. = 246 bis 248 0C.
Beispiel 15
Herstellung von Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-7H-l ,3-dioxolo/4,5-f_/indol-7-acetat
Eine Suspension von 1,39 g Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-7H-l,3-dioxolo/4,5-f_/indol-Delta7'alpha-glycolat und 1,39 g eines 10 % Palladiurii-auf-Aktivkohle enthaltenden Katalysators in 50 ml Essigsäure, die 0,25 ml konzentrierte Schwefelsäure enthalten, wird
mit Wasserstoff geschüttelt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert sind. Das Reaktionsgemisch wird direkt auf 1,0 g wasserfreies Natriumacetat filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt. Die Äthylacetatlösung wird im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) umkristallisiert. Man erhält Äthy1-5,6-dihydro-6-OXO-7H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-acetat vom F. = 151 bis 152 0C.
Beispiel 16
Herstellung von Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-7H-l ,3-dioxolo/.4,5-f/indol-7-acetat
Eine Suspension von 1,39 g Äthy1-5,6-dihydro-6-OXO-7H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol-Delta7'alpha-glycolat in 50 ml Essigsäure wird mit Zinkamalgam, das aus 11 g Zink und 1,1g Mercurichlorid hergestellt wurde, versetzt. Da3 Gemisch wird
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18 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und mit 100 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird mit Äthylacetat extrahiert, und die Extrakte werden nacheinander mit Salzlösung, Natriumbicarbonatlösung und wiederum mit Salzlösung gewaschen. Das Äthylacetat wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) zur Kristallisation gebracht. Man erhält Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-7H-l,3-dioxolo/4,5-f_/indol-7-acetat vom F. = 150 bis 151 0C.
Beispiel 17
Herstellung von
6,7-Dihydro-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-äthanol
Eine Lösung von 1,0 g Äthyl-5,6-dihydro-6-oxo-7H~l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-acetat in.50 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren bei einer Tempe- . ratur von -5 C in einer Argonatmosphäre mit 21,8 ml einer Im Lösung von Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die Lösung wird 15 Minuten bei 0 0C und 90 Minuten bei umgebungstemperatur gerührt und anschließend 18 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird auf einem Dampfbad mit 50 ml In Salzsäure eine Stunde lang erwärmt. Die Lösung wird mit Äthylacetat gewaschen, mit, 1On Ν3ΐΓχμπΰιγαΓθχΐα alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 0,6 g 6,7-Dihydro-5H-l,3-dioxolo/4,5-f_/indql-7-äthanol als bernsteinfarbenes öl.
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Beispiel 18
Herstellung von
5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-äthylacetat
Eine Lösung von 0,6 g 6,7-Dihydro-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-äthanol in 10 ml Pyridin und 0,9 ml Essigsäureanhydrid wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure und Salzlösung gewaschen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) zur Kristallisation gebracht. Man erhält 5-Acety1-6,7-dihydro-5H-1,3^10X010/4,5-f/-indol-7-äthylacetat vom F. - 93 - 94 0C.
Beispiel 19
Herstellung von
5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo^4,5-f/indol-7-äthanol
Eine Lösung von 200 mg 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo-/4,5-f/indol-7-äthylacetat und 40 mg Natriummethoxid in 10 ml Methanol wird 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) zur Kristallisation gebracht, und man erhält 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-äthanol vom F. = 140 bis 141 0C.
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Beispiel 20 Herstellung von l-Acetyl-S-nitro-S-indolinessigsäure
Eine Mischung aus 34,21 g (0,16 Mol) l-Acetyl-3-indolinessigsäure (J. Org. Chem. 28, 2794, 1963) und 54 ml Eisessig wird unter Rühren bei 15 0C tropfenweise mit 233 ml 90-prozentiger rauchender Salpetersäure versetzt. Die gebildete Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf 1100 g gestoßenes Eis gegossen. Die feste Substanz wird abfiltriert und ergibt 32,25 g leuchtend gelber Kristalle vom F. = 208 bis 211 0C.
Beispiel 21 Herstellung von l-Acetyl-5-brom-3-indolinessigsäure
Eine Lösung von 4,0 g (25 mMol, 1,3 ml) Brom in 12,5 ml Essigsäure wird unter Rühren tropfenweise zu einer Mischung aus 5,10 g (22,5 mMol) l-Acetyl-3-indolinessigsäure und 25 ml Eisessig gegeben. Die gebildete Lösung wird 90 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt und dann in 150 ml Wasser gegossen. Die ausgefallene feste Substanz wird aus Isopropylalkohol umkristallisiert und liefert weiße Kristalle vom F. = 195 bis 197 0C.
Beispiel 22 Herstellung von l-Acetyl-S-chlor-S-indolinessigsäure
Eine Lösung von 1,55 g (22 mMol) Chlor in 15 ml Eisessig wird unter Rühren zu einer Mischung aus 4,40 g (20 mMol) l-Acetyl-3-indolinessigsäure und 20 ml Essigsäure gegeben. Die Mischung wird 1 Stunde bei Umgebungstemperatur gerührt, wobei die feste Substanz in Lösung geht. Die Lösung wird mit Wasser verdünnt, und der ausgefallene Feststoff wird ^soptOf>/l-aiKokol umkristallisiert. Man erhält weiße
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Kristalle vom F. = /tqo bis. A 03 °
Beispiel 23 Herstellung von l-Acetyl-S-nitro-S-indolinäthanol
Eine Mischung aus 29,43 g (0,118 Mol) l-Acetyl-5-nitro-3-indolinessigsäure und 500 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren innerhalb von 45 Minuten tropfenweise mit 120 ml Im Boran in Tetrahydrofuran versetzt. Die gebildete Lösung wird 90 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt, wonach 25 ml Wasser tropfenweise zugegeben werden. Die Lösungsmittel werden unter vermindertem Druck entfernt, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit weiterer Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, bis sich gelbe Kristalle in reichlichem Ausmaß abscheiden. Durch Umkristallisieren dieser Kristalle aus Äthylacetat/Heptan erhält man gelbe Kristalle vom F. = bis 141 0C.
Beispiel 24 Herstellung von l-Acetyl-S-brom-S-indolinäthanol
Nach der in Beispiel 23 beschriebenen Arbeitsweise wird durch Behandlung von 6,07 g (20,4 mMol) l-Acetyl-5-brom-3-indolinessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran mit 20 ml Im Boran in Tetrahydrofuran das Produkt in Form weißer Kristalle erhalten.
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Beispiel. 25 Herstellung von l-Acetyl-S-chlor-S-indolinäthanol
Die Umsetzung von 3,29 g (13 mMol) l-Acetyl-S-chlor-S-indolinessigsäure in 50 ml Tetrahydrofuran mit 13 ml Im Boran in Tetrahydrofuran nach der in Beispiel 23 beschriebenen Arbeitsweise liefert weiße Kristalle vom F. = 103 bis 106 0C. Mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhöht den Schmelzpunkt auf 118 bis 119 0C.
Beispiel 26 Herstellung von l-Acetyl-5-amino-3-indolinäthanol
Eine Mischung aus 3,0 g l-Acetyl-5-nitro-3-indolinäthanol und 300 mg 83-prozentigem Platinoxid in 200 ml Äthanol wird 30 Minu-
ten bei einem Wasserstoffdruck von 2,8 kg/cm (40 psi) geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhält 1-Acetyl-5-amino-3-indolinäthanol als gelbes öl.
Beispiel 27
Herstellung von N-/l-Acetyl-3-(2-acetoxyäthyl)-5-indolinyl/acetamid
Eine Lösung von 3,1 g (0,014 Mol) l-Acetyl-S-amino-S-indolinäthanol in 40 ml Pyridin und 5 ml Essigsäureanhydrid wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt. Nach Verdünnen mit Wasser wird die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält N-/1-Acety1-3-(2-acetoxyäthyl) -5-indolinyjL/acetamid vom F. = 163 - 164 0C.
2 (J 9 8 5 ü / 1 2 7
Beispiel 28
Herstellung von
N-^l-Acetyl-3-(2-hydroxyäthyl)-5-indoliny1/acetamid
Ein Gemisch aus 1,4 g (0,0046 Mol) N-/l-Acetyl-3-(2-acetoxyäthyl) - 5-indoliny1/acetamid und 0,50 g (0,0093 Mol) Natriummethoxid in 40 ml Methanol wird 30 Minuten unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Methanol wird abdestillie.rt, und das hinterbleibende Öl wird in Wasser gelöst und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird
aus Aceton/Äther umkristallisiert und man erhält N-/1-Acetyl-3-(2-hydroxyäthyl)-5-indolinyl./acetamid vom F. = 181
bis 182 0C.
Beispiel 29
Herstellung von Äthyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolinacetat
Ein Gemisch aus 25 g (0,11 Mol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolessigsäure, 260 ml Salzsäure, 260 ml Äthanol und 104 g Zinn wird 3 Tage zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt, und das hinterbleibende öl wird in Äthanol gelöst, das vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt worden war. Dieses Gemisch wird 16 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt und anschließend eingeengt. Das Konzentrat wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung alkalisch gemacht und filtriert. Das Filtrat wird mit Äther extrahiert, und der ätherische Extrakt wird mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen·, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält das Äthyl-5-methoxy-2-methyl-3-indolinacetat als schwachgefärbtes öl.
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Beispiel 30 Herstellung von 2-Methyl-5-methoxy-3-indolinäthanol
Eine Suspension von 7,5 g (0,20 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 1,5 1 Tetrahydrofuran wird unter Rühren mit 27 g (0,11 Mol) Äthyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinacetat versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt, abgekühlt und mit einer wässrigen Lösung von Natriumkaliumtartrat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und der Filterrückstand wird mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird zu einem Öl eingeengt, das in Benzol gelöst wird. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, durch Diatomeenerde filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene öl wird in einem Kühlschrank abgekühlt und ergibt 2-Methyl-5-methoxy-3-indolinäthanol als grau-weiße Kristalle vom F. = 79 bis 81 0C.
Beispiel 31 Herstellung von l-Acetyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolinäthanol
Eine Suspension von 10 g (0,05 Mol) 2-Methyl-5-methoxy-3-indolinäthanol in 0,5 1 1On Natronlauge wird unter Rühren mit 9,9 g (0,10 Mol) Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt und dann mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit In Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird bis zu einem klaren öl eingedampft, das in 1 Liter 2n Natronlauge suspendiert und über Nacht gerührt wird. Die Reaktionsmischung wird abfiltriert, und der FiI-terrückstand wird mit Äther und Petroläther gewaschen. Man
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erhält so l-Acetyl^-methyl-S-methoxy-S-indolinäthanol als weißliche Kristalle vom F. = 71 bis 73 0C.
Beispiel 32
Herstellung von l-Acetyl-Z-methyl-S-methoxy-e-nitro-B-indolinäthanol
Eine Lösung von 1,00 g l-Acetyl-^-methyl-S-methoxy-S-indolinäthanol in 25 ml Eisessig wird unter Rühren und Kühlen in einem Eisbad mit 1 ml rauchender Salpetersäure versetzt. Die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann auf gestoßenes Eis gegossen. Man erhält so orangefarbene Kristalle von lT-Acetyl^-methyl-S-methoxy-e-nitro-3-indolinäthanol.
Beispiel 33
Herstellung von Äthyl-5,6~dimethoxy-2-methyl-3-indolacetat
Ein Gemisch aus 3,8 g (0,019 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylhydrazin-hydrochlorid, 2,4 ml (0,017 Mol) Äthyllaevulinat und
40 ml äthanolischem Chlorwasserstoff wird 30 Minuten unter ' Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Das Äthanol wird unter vermindertem Druck verdampft, und der Rückstand wird mit
Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wässriger Natriumbicarbonatlosung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Kristallisation aus Äther/Petroläther erhält man das Äthyl-5r6-dimethoxy-2-methyl-3-indolacetat vom F. = 78 bis 79 0C.
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Beispiel 34
Herstellung von Äthyl-SyS-dimethoxy^-methyl-S-indolinacetat
Ein Gemisch aus 3,0 g (0,011 Mol) Äthy1-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-indolacetat, 7,0 g (0,059 Mol) Zinn, 35 ml Äthanol und 35 ml konzentrierter Salzsäure wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Dann werden weitere 7,0 g (0,059 Mol) Zinn zugegeben und die Mischung 6 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt, überschüssiges Zinn wird abfiltriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt, mit wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft und liefert Äthyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-indolinacetat als gelbes öl.
Beispiel 35 Herstellung von 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthanol
Eine Suspension von 10 g (0,26 Mol) Lithiumaluminiumhydrid in 300 ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren unter einer Argonatmosphäre mit einer Lösung von 20 g (0,072 Mol) Äthy1-5,6-diraethoxy-2-methyl-3-indolinacetat in 100 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt und dann mit einer wässrigen Natriumkaliumtartratlösung versetzt. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Das Filtrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Man erhält 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthanol als gelbes öl.
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Beispiel 36
Herstellung von l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthylbenzoat
Eine Lösung von 16 g (0,069 Mol) 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthanol in 100 ml Pyridin wird unter Rühren tropfenweise mit 16 g (0,14 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Die Mischung wird 30 Minuten auf einem Dampfbad erwärmt und dann zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit wässriger Natronlauge
und verdünnter Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das hinterbleibende öl wird aus Methanol zur Kristallisation gebracht und liefert l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthylbenzoat vom F. = 135 bis 136 0C.
Beispiel 37
Herstellung von l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methy1-3-indolinäthanol
Eine Suspension von 3,0 g (0,0068 Mol) l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthylbenzoat in 20 ml Methanol wird mit 1,5 g (0,028 Mol) Natriummethoxid versetzt.
Die Mischung wird eine Stunde unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit
Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält so l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthanol als
gelbes öl.
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Beispiel 38
Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyl)-3-indolinäthanol
Eine Lösung von 415 mg (2,0 laMol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolinäthanol in 5 ml Methylenchlorid wird mit 200 mg (5,0 mMol) Natriumhydroxid in 5 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird dann mit einer Lösung von 375 mg (2,0 mMöl) p-Nitrobenzoylchlorid in 5 ml Methylenchlorid vereinigt und 16 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die organische Schicht der Mischung wird abgetrennt, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält ein gelbes Öl, das bei der Kristallisation aus Äther/Hexan gelbe Prismen vom F. = 135 bis 138 0C ergibt.
Beispiel 39
Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-l- (p-chlorbenzoyl) -3-indolinäthanol
Eine Lösung von 415 mg (2,0 mMol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolinäthanol in 10 ml Methylenchlorid wird mit 365 mg (2,05 mMol) p-Chlorbenzoylchlorid in Methylenchlorid versetzt. Die Mischung wird 16 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die, organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und eingedampft. Man erhält eine weiße glasartige Substanz.
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Beispiel 40 Herstellung von l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-indolin
Eine Lösung von 410 mg l-Acetyl-3-indolinäthanol in 25 ml Benzol wird unter einer Argonatmosphäre mit 0,117 ml Phosphortribromid und einem Tropfen Pyridin versetzt. Die erhaltene Mischung wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt/ und die Benzollösung wird direkt in eine Mischung aus 2O ml Eiswasser und 10 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung abgegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und die hinterbleibende Substanz wird aus Aceton/Hexan zur Kristallisation gebracht. Man erhält l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-indolin vom F. = 80 bis 82 0C.
Beispiel 41
Herstellung von l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxyindolin
Eine unvollständige Lösung von 254 mg l-Acetyl-5,6-dimethoxy-3-indolinäthanol in 25 ml Benzol wird unter einer Argonatmosphäre mit einem Tropfen Pyridin und O,O56 ml Phosphortribromid versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, und die Benzollösung wird in eine Mischung aus 20 ml Eiswasser und 5 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne
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eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton/Petroläther (30 bis 60 0C) und ergibt l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxyindolin vom F. = 103 bis 105 0C.
Beispiel 42
Herstellung von
5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l ,3-dioxolo/4,5-f /indol-7-äthylbroinid
Eine mit Argon gespülte unvollständige Lösung von 1,5 g 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-äthanol in 150 ml Benzol wird mit 10 Tropfen Pyridin und 35 ml Phosphortribromid versetzt. Die Mischung wird 18 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die überstehende Flüssigkeit unter Rühren in 120 ml Eiswasser und 70 ml gesättigte Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton/-Petroläther (Siedebereich 30 bis 60 0C) umkristallisiert und liefert 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-I,3-dioxolo/4,5-f/indol-7-äthylbromid vom F. = 147 bis 148 0C.
Beispiel 43
Herstellung von l-Acetyl-S-nitro-S-indolinäthyl-p-toluolsulfonat
Eine Lösung von 1,0 g (0,0040.MoI) l-Acetyl-S-nitro-S-indolinäthanol und 1,5 g (0,0080 Mol) p-Toluolsulfonylchlorid in 20 ml Pyridin wird 18 Stunden bei 0 0C stehengelassen, anschließend in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert und ergibt l-Acetyl-S-nitro-S-indolinäthyl-p-toluolsulfonat vom F. = 118 bis 120 0C.
Beispiel 44 Herstellung von l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5-chlorindolin
Eine Mischung aus 1,19 g (5 mMol) l-Acetyl-S-chlor-S-indolinäthanol, 0,29 ml Phosphortribromid und 3 Tropfen Pyridin in 50 ml Benzol wird 16 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Die überstehende Lösung wird von einem orangefarbenen Schlamm auf eine Mischung aus gestoßenem Eis und Wasser abgegossen. Die organische Schicht wird mit Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch Verreiben des Rückstands mit Petroläther (Siedebereich 30 bis 60 C) erhält man weiße Kristalle vom F. = 115 bis 117 0C. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wird der Schmelzpunkt auf 120 bis 121 0C erhöht.
Beispiel 45
Herstellung von l-Acetyl-3- (2-bromäthyl)-2-methyl-5-methoxyindolin
Nach der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 430 mg (0,0017 Mol) l-Acetyl^-methyl-S-methoxy-3-indolinäthanol und 440 mg (0,0017 Mol) Phosphortribromid l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-2-methyl-5-methoxyindolin als cremfarbene feste Substanz vom F. = 108 bis 110 0C.
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Beispiel 46
• Herstellung von 3- (2-Bromäthyl) -S-methoxy^-methyl-l- (p-nitrobenzoyl) -indolin
Eine Mischung von 356 mg (1,0 mMol) 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyl)-3-indolinäthanol und 135 mg (0,5 mMol) Phosphortribromid in 20 ml Benzol, das einen Tropfen Pyridin enthält, wird 16 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Die organische Lösung wird mit 5-prozentiger Natronlauge und dann mit Salzlösung gewaschen. Die getrocknete Lösung wird zu einem öl eingedampft, das an Kieselsäure chromatographiert wird. Nach Entfernung einer Verunreinigung durch Eluieren mit Hexan/Methylenchlorid (1 : 1) wird das Produkt mit Methylenchlorid eluiert. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan wird das Produkt in gelben Kristallen vom F. = 156 bis 153 0C erhalten.
Beispiel 47
Herstellung von 1-(p-Chlorbenzoyl-3-(2-chloräthyl)-5-methOxy-2-methylindolin
Eine Lösung von 500 mg (2,0 mMol) 5-Methoxy-2-methyl-l-(pchlorbenzoyl)-3-indolinäthanol und 240 mg (2,0 mMol) Thionylchlorid in 25 ml Benzol wird 2 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Dann werden weitere 240 mg (2,0 mMol) Thionylchlorid zugegeben, und die Reaktion wird noch eine Stunde fortgesetzt. Durch Dünnschichtchromatographie wird nachgewiesen, daß die Umsetzung zu diesem Zeitpunkt vollständig ist. Die Lösung wird mit Benzol verdünnt und nacheinander mit Wasser, Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft.
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Beispiel 48
Herstellung von 3- (2-Chloräthyl)-S-methoxy-^-methylindolin
Eine Lösung von 1,45 g (7,0 mMol) 5-Methoxy-2-methyl-3-indolinäthanol in 50 ml Benzol wird mit 830 mg (7,0 mMol) Thionylchlorid versetzt. Die Lösung wird eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt. Nach Zugabe von weiterem Benzol wird die Lösung mit einer 2-prozentigen Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen. Durch Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Produkt als eine bewegliche Flüssigkeit.
Beispiel 49
Herstellung von l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxy-2-methylindolin
Eine Lösung von 2,6 g (0,0075 Mol) l-Benzoyl-5f6-dimethoxy-2-methyl-3-indolinäthanol in 25 ml Benzol wird unter einer Argonatmosphäre und unter Rühren mit 2 Tropfen Pyridin und 0,40 ml (0,0042 Mol) Phosphortribromid versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann in eine eiskalte wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Der Ätherextrakt dieser Mischung wird mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Kristallisieren des Rückstands aus Äther erhält man das l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxy-2-methylindolin vom F. - 125 bis 127 0C.
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Beispiel 50
Herstellung von l-Acetyl-3- (2-bromäthyl) -S-methoxy^-methyl-e-nitroindolin
50 ml Eisessig werden bei Eisbadtemperatur mit 2,22 g (0,00712 Mol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl) ^-methyl-S-methoxyin&olin versetzt. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren tropfenweise mit 0,448 g (0,00712 Mol) rauchender Salpetersäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, auf Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingedampft, Es hinterbleibt ein öl, das nach Umkristallisieren aus Hexan l-Acetyl-3- (2-bromäthyl) -S-methoxy^-methyl-G-nitroindolin vom F. = 148 bis 150 0C ergibt.
Beispiel 51
Herstellung von l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5-methoxy-2-methyl-6-nitroindolin
Die Umsetzung von l-Acetyl^-methyl-S-methoxy-e-nitro-S-indolinäthanol in Benzol mit Phosphortribromid nach der in Beispiel 49 beschriebenen Arbeitsweise liefert das l-Acetyl-3- (2-bromäthyl) -S-methoxy^-methyl-e-nitroindolin in Form gelber Kristalle vom F. = 147 bis 150 0C.
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Beispiel 52 Herstellung von l-Acetyl-5-brom-3-(2-bromäthyl)-indolin
Die Umsetzung von l-Acetyl-S-brom-B-indolinäthanol mit Phosphortribromid in Benzol nach der in Beispiel 40 beschriebenen Arbeitsweise liefert 1-Acetyl-5-brom-3-(2-bromäthyl)-indolin.
Beispiel 53
Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyl)-3-indolinäthyl-methansulfonat
Eine Lösung von 1,00 g 5-Methoxy-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyi)-3-indolinäthanol und 1 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml Pyridin wird 18 Stunden bei 0 0C stehengelassen. Die Mischung wird in Eiswasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit In Salzsäure gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu dem Methansulfonat eingedampft.
Beispiel 54
Herstellung von N-/1-Acetyl-3-(2-methansulfonyloxyäthyl)-5-indolinyl/acetamid
Eine Lösung von 2,00 g N-/l-Acetyl-3-(2-hydroxyäthyl)-5-indolinyJL/acetamid und 2 ml Methansulfonylchlorid in 20 ml Pyridin wird 18 Stunden bei 0 0C stehengelassen. Die Mischung wird auf ein Gemisch aus gestoßenem Eis und Salzsäure gegossen, das dann mit Methylenchlorid extrahiert wird. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und liefert das N-/1-Acetyl-3-(2-methansulfonyloxyäthyl)-5-indolinyl/-acetamid.
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Beispiel. 55
Herstellung von 1-Acety1-3-/2- (4-phenyl-l-piperazinyl) äthy.l/-indolin
Eine Lösung von 268 mg l-Äcetyl-3-(2-bromäthyl)indolin und 340 mg 1-Phenylpiperazin in 20 ml Toluol wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, und die Toluollösung wird abgetrennt und Unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat gelöst, und die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Es hinterbleibt eine schmierige Substanz, die aus Äther/Petroläther (30 bis 60 0C) umkristallisiert wird und 1-Acetyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/-indolin vom F. = 107 bis 109 0C liefert.
Beispiel 56
Herstellung von l-Acetyl-3-i2-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/äthyli indolin
Nach der in Beispiel 55 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 2,5 g l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)indolin und 3,5 g 1-(O-Methoxyphenyl)piperazin das l-Acetyl-3-:2-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/äthyl:indolin vom F. = 77 bis 80 0C.
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Beispiel 57 Herstellung von l-
;2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthylIindolin
Eine Lösung von 200 mg l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxyindolin und 250 mg 1-(o-Methoxyphenyl)piperazin in 20 ml Toluol wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und filtriert,und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Die organische Lösung wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermin*1· dertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Petroläther umkristallisiert und liefert das 1-Acetyl-5,6-dimethoxy-3-#2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyli indovom F. = 149 bis 150 0C.
Beispiel 58 Herstellung von l-Äcetyl-5,6-dimethoxy-
3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch 17-stündige Umsetzung von 2,37 g (7,24 mMol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxyindolin mit 2,35 g (14,5 mMol) 1-Phenylpiperazin in 150 ml siedendem Toluol das l-Acetyl-5,e-dimethoxy-S-/^-(4-phenyl-I-piperazinyl)-äthyl/indolin.
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Beispiel 59 Herstellung von l-
12-/4-(p-methoxyphenyl)-S-methyl-l-piperazinyl/athylj indolin
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise erhält man durch Umsetzung von 2,30 g (7,02 mMol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5r6-dimethoxyindolin. mit 2,90 g (14,1 mMol) 1-(p-Methoxyphenyl)-2-methylpiperazin in 150 ml siedendem Toluol während 15 Stunden das l-Acetyl-5,6-dimethoxy-3-;2-/4-(pmethoxyphenyl)-3-methyl-l-piperazinyl/äthyi!indolin.
Beispiel 60 Herstellung von l-Acetyl-3-
12-/4- (o-methoxyphenyl) -l-piperazinyl/äthyly-5-nitroindolin
Eine Lösung von 1,3 g (0,0033 Mol) l-Acetyl-S-nitro-S-indolinäthyl-p-toluolsulfonat und 1,3 g (O,QO68 Mol) l-(o-Methoxyphenyl)piperazin in 25 ml Toluol wird 72 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt und dann destillativ eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit In Salzsäure extrahiert. Die saure Lösung wird mit 1On Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Dieser Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, wodurch ein gelbes Öl zurückbleibt. Reines l-Acetyl-3-;2-/4-(omethoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl!-5-nitroindolin vom F. 141 bis 143 °C wird durch Chromatographieren an einer Säule aus synthetischem Magnesiumoxid-Siliciumdioxid erhalten.
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Beispiel 61
Herstellung von 5-Acetyl-6,7-dihydro-7-|2-/3-methyl-4-(p-tolyl)piperazinyiL/äthyl; -5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 850 mg 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo-/4,5-f/indol-7-äthylbromid und 1,23 g 2-Methyl-l-(ptolylpiperazin die in der Überschrift angegebene Verbindung vom F. = 156 bis 157 0C.
Beispiel 62
Herstellung von 5-Acetyl-6f7-dihydro-7-i2-/4-(o-tolyl) piperazinyl/äthylj-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 1,0 g 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo^4,5-f/-indol-7-äthylbromid und 1,23 g 1-(o-Tolyl)piperazin die in der Überschrift angegebene Verbindung vom F. = 166 bis 168 0C.
Beispiel 63
Herstellung von 5-Methoxy-3-;2-/4-(o-methoxyphenyl)-l- -piperazinyl/äthylj-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyl)indolin
Die Umsetzung von 5-Methoxy-2-methyl-I-(p-nitrobenzoyl) 3-indolinäthyl-methansulfonat nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise liefert das gewünschte Produkt als viskoses öl.
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Beispiel 64
Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-3-/2- (4-pheny Ir-I-piperazinyl)äthyl/-l-(p-nitrobenzoyl)indolin
Die Umsetzung von 3-(2-Bromäthyl)-5-methoxy-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyl)indolin mit 1-Phenylpiperazin nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise liefert das gewünschte Produkt.
Beispiel 65
Herstellung von 5-Acetyl-6,7-dihydro-7-/2-/4-(m-tolyl)-piperazinyl/äthyl!-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 950 mg 5-Acetyl-6 r7-dihydro-5H-l ,3-dioxolo/4,5-f/-indol-7-äthylbromid und 1,2 g l-(m-Tolyl)piperazin die gewünschte Verbindung vom F. = 98 bis 103 0C erhalten.
Beispiel 66
Herstellung von 5-Acetyl-6,7-dihydro-7-^-//!-(o-niethoxyphenyl)piperazinyl/äthylj-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise wird aus 1,25 g 5-Acetyl-6 ,7-dihydro-5H-l,3-dioxolo/4f 5-f_/-indol-7-äthylbromid und 1,51 g l-(o-Methoxyphenyl)piperazin das gewünschte Produkt vom F. = 159 bis 160 °C erhalten. ' .
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Beispiel 67
Herstellung von l-Acetyl-ö-chlor-S-^-/^-(π ν indolin
Die Umsetzung von 1,00 g (3,32 mMol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5-chlorindolin mit 1,26 g (6,64 mMol) 1-(m-Tolyl)-2-methylpiperazin nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise liefert 1,31 g eines Öls, das aus Äther-Petroläther (Siedebereich 30 bis 60 0C) zu weißen Kristallen vom F. = 105 bis 110 0C umkristallisiert wird. Durch Umkristallisieren aus Aceton/Hexan erhöht sich der Schmelzpunkt auf 130 bis 132 0C.
Beispiel 68
Herstellung von l-Acetyl-S-methoxy-S-^-/^- (o-methoxy phenyl)-1-piperazinyl/äthyl;-2-methylindolin
Durch Umsetzung von 780 mg (2,5 mMol) 1-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-2-methyl-5-methoxyindolin mit 1,83 g (9,5 mMol) 1-(o-Methoxyphenyl)piperazin nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise wird das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle vom F. = 87 bis 89 0C erhalten.
Beispiel 69
Herstellung von N-jl-Acetyl-3-/2-(4-o-methoxyphenyl-lpiperazinyl)äthyl/-5-indolinylv acetamid
Die Umsetzung von N-£l-Acetyl-3-(2-methansulfonyloxyäthyl)■ 5-indolinyl/acetamid mit 1-(o-Methoxyphenyl)piperazin nach
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der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise führt zu dem oben genannten Produkt.
Beispiel 70
Herstellung von 1-Acetyl-5-methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl)-
1-piperazinyl)äthyl/indolin
Durch Umsetzung von 2,00 g (10 mMol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-2-methyl-5-methoxyindolin mit 3,0 g (20 mMol) 1-Phe-' nylpiperazin nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise erhält man das gewünschte Produkt als weißliche Kristalle vom F. = 127 bis 129 0C.
Beispiel 71
Herstellung von l-Acetyl-3-»2-/4-(o-chlorphenyl)-l-piperazinyl/äthylj-5-methoxy-2-methylindolin
Nach der in Beispiel 57 beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 400 mg (0,0013 Mol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-2-methyl-5-methoxyindolin und 1,12 g (0,0057 Mol) l-(o-Chlorphenyl)-piperazin das gewünschte Produkt in Form einer cremfarbenen Festsubstanz vom F. = 125 bis 127 0C.
Beispiel 72
Herstellung von l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- -[2 (4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/indolin
Eine Lösung von 400 mg rohem l-(p-Chlorbenzoyl)-3-(2-chloräthyl)-5-methoxy-2-methylindolin in 15 ml trockenem Benzol
209SSÜ/1274
wird mit 5 ml 1-Phenylpiperazin versetzt und 16 Stunden zum Rückflußsieden erhitzt. Die Lösung wird eingedampft, und der Rückstand wird zwischen Benzol und Natriumbicarbonatlösung verteilt. Die organische Schicht wird mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther/Hexan und dann aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Das Produkt wird in kristalliner Form erhalten.
Beispiel 73
Herstellung von l-Acetyl-S-methoxy-S-;2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthylj-2-methyl-6-nitroindolin
2,0 g (0,01 Mol) l-(o-Methoxyphenyl)piperazin, 1,34 g (3,76 mMol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5-methoxy-2-methyl-6-nitroindolin und 75 ml Toluol werden über Nacht unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und anschließend filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt, bis ein dunkel-bernsteinfarbenes öl hinterbleibt. Durch chromatographische Reinigung dieses Öls an synthetischem Magnesiumoxid-Silicumdioxid erhält man l-Acetyl-S-methoxy-S-J2-/4- (o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl^/äthyl|-2-methyl-6-nitroindolin vom F. « 146 bis 149 0C.
20985Ü/1274
Beispiel 74
Herstellung von l-Benzoyl-5,6-dimethoxy~2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin
Eine Lösung von 0,70 g (0,0017 Mol) l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxy-2-methylindolin und 1,1 g (0,0069 Mol) N-Phenylpiperazin in 20 ml Toluol wird 65 Stunden unter Rühren zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Äthylacetat verteilt, und die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem gelben öl eingeengt. Die chromatographische Reinigung des Öls an synthetischem Magnesiumoxid-Siliciumdioxid liefert 1-Benzoy1-5,6-dimethoxy-2-methy1-3-/2-(4-phenyl-1-piperazinyl)äthyl/indolin als gelbe glasartige Substanz.
Beispiel 75
Herstellung von l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-/2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl!indolin
Eine Lösung von 1,5 g (0,0037 Mol) l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxy-2-methylindolin und 2,2 g (0,011 Mol) l-(o-Methoxyphenyl)-piperazin in 50 ml Benzol wird 70 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl eingeengt. Das öl wird an synthetischem Magnesiumoxid-Siliciumdioxid chromatographisch gereinigt und liefert l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-J2-/4-(omethoxyphenyl)-l-piperazinyl/äthyljindolin als gelbe
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glasartige Substanz. Durch Behandlung mit ätherischem Chlorwasserstoff wird das Dihydrochloridmonohydrat gebildet, das aus Äthanol/Äther in Form weißer Kristalle vom F. = 199 bis 200 0C (Zers.) erhalten wird.
Beispiel 76
Herstellung von l-Benzoyl-5f6-dimethoxy-2-methyl-3- ;2-[β-(m-chlorphenyl)-1-piperazinyl/äthylj indolin
Eine Lösung von 1,5 g (0,0037 Mol) l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5f6-dimethoxy-2-methylindolin und 2,1 g (0,011 Mol) 1-(m-Chlorphenyl)piperazin in 50 ml Benzol wird 70 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl eingeengt. Durch chromatographische Reinigung unter Verwendung von synthetischem Magnesiumoxid-Siliciumdioxid wird das 1-Benzoy1-5,6-dimethoxy-2-methy1-3-/2-/4-(m-chlorphenyl)-1-piperazinyl/äthyl;indolin in Form einer gelben glasartigen Substanz erhalten.
Beispiel 77 Herstellung von l-Acetyl-5-brom-3-
;2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl;indolin
\ Γ" ι *
Die Umsetzung von l-Acetyl-ö-brom-S-(2-bromäthy1)indolin mit l-(o-Methoxyphenyl)-piperazin in Toluol nach der in Beispiel 55 beschriebenen Arbeitsweise ergibt das gewünschte Produkt.
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Beispiel 78
Herstellung von l-Benzoyl-5r6-diraethoxy-2~methyl-3-J2-/4-(m-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/äthyl!indolin
Durch Umsetzung von 3,0 g (0,0074 Mol) l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxy-2-methylindolin mit 3,45 g (0,015 Mol 1-(m-Trifluormethylphenyl)-piperazin nach der in Beispiel 76 beschriebenen Arbeitsweise wird l-Benzoyl-5,6-dimethoxy~ 2-methyl-3- ;2-/4-(m-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/-äthyl»indolin erhalten. Eine ätherische Lösung dieses Produkts wird mit Chlorwasserstoff behandelt, und die dabei gebildete feste Substanz wird aus Acetonitril umkristallisiert. Das so erhaltene Monohydrochlorid ist eine weiße kristalline Substanz vom F. = 232 bis 233 0C (Zers.).
Beispiel 79 Herstellung von 3-/2- (4-Phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin
Eine Lösung von 4,4 g l-Acetyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-äthyl/indolin in 80 ml 6n Salzsäure wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck auf 10 ml eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Natronlauge alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedamft. Man erhält 3,4 g 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin, dessen Dimaleatsalz bei 139 bis 141 0C schmilzt.
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Beispiel 80
Herstellung von 3-j2-/4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl*indolin
Nach der in Beispiel 79 beschriebenen Arbeitsweise wird ausgehend von 1,20 g l-Acetyl-3-/2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl: indolin und 25 ml 6n Salzsäure 3- /2-/4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyli indolintrihydrochlorid vom F. = 248 bis 250 0C erhalten.
Beispiel 81
Herstellung von 6^-Dihydro-?-^2-/4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl/äthyl! -5H-1 ,S-dioxolo^, 5-f/indol-difumarat
Eine Lösung aus 500 mg 5-Acetyl-6,7-dihydro-7-|2-/4-(o-methoxyphenyl)piperaziny_l/äthyl;-5H-1, S-dioxolo^fS-fyindol und 10 ml 6n Salzsäure wird 15 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird.mehrmals mit Äthanol versetzt und wieder eingedampft. Eine Lösung der hinterbleibenden glasartigen Substanz in Äthanol wird mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird in Wasser gelöst. Die wässrige Lösung wird mit 1On Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösung wird unter verminderten Druck eingedampft und liefert 6,7-Dihydro-7-;2-/4-(omethoxyphenyDpiOerazinyl/äthyl! -5H-1,3-dioxolo/4 ,5-f_/-indol, dessen Difumarat bei 193 bis 195 ,-, . .,, ,
C schmiltzt.
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Beispiel. 82
Herstellung von 6,7HDihydro-7-J2-/3-methyl-4-(p-tolyl)-piperazinyl/äthyl!-5H-1,3-dioxolo/4 ,5-f/indol
Eine Lösung aus 530 mg 5-Acetyi-6 ,7-dihydro"^-J2-/3-methyl-4-(p-tolyl)piperazinyl/äthyl!-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol und 10 ml 6n Salzsäure wird 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mehrere Male mit Äthanol behandelt, das wieder verdampft wird. Eine Lösung der schließlich erhaltenen glasartigen Substanz in Äthanol wird mit Aktivkohle behandelt und unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Dadurch erhält man die gewünschte Verbindung als Trichlorid, das bei 219 bis 224 0C schmilzt.
Beispiel 83
Herstellung von 6,7-Dihydro-7- !2-/4-(m-tolyl)piperazinyl/äthyl!-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Dieses Produkt wird ausgehend von 500 mg 5-Acetyl-6,7-dihydro-7-/2-/4-(m-tolyl)piperazinyl/äthyl!-5H-1,3-dioxolo-/4,5-f/indol und 10 ml 6n Salzsäure nach der in Beispiel beschriebenen Arbeitsweise in Form seines Trihydrochlorids erhalten.
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Beispiel 84
Herstellung von 5-Brom-3-/2-/4- (o-methoxyphenyl) -1 -piperazinyl/äthyl! indolin
Wie in Beispiel 82 beschrieben wird eine Lösung von 1-Acetyl-5-brom-3-/2-/_4-(o-methoxyphenyl) -l-piperazinyl/äthyl! indolin in 6n Salzsäure 15 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochlorid der oben angegebenen Verbindung.
Beispiel 85 Herstellung von 6,7-Dihydro-7-
J2-/4- (o-
Ausgehend von 500 mg 5-Acetyl-6,7-dihydro-7-/2-/4-(o-tolyl) piperaziny_l/äthylj-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indolin und 10 ml 6n Salzsäure erhält man nach der in Beispiel 82 beschriebenen Arbeitsweise die oben genannte Verbindung in Form ihres Trihydrochlorids.
Beispiel 86 Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-3-
[2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin
Ausgehend von 1,86 g (4,7 mMol) l-Acetyl-S-methoxy^-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin und 60 ml 6 η Salzsäure erhält man nach der in Beispiel 79 beschriebenen
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Arbeitsweise die oben genannte Verbindung in Form weißer Kristalle vom F. = 64 bis 67 0C. ·
Beispiel 87
Herstellung von S-MethoxyS 12-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperaziny^/äthyl;-2-methylindolin
Ausgehend von 2,52 g (5,9 mMol) l-Acetyl-5-methoxy-O-,2-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/äthylJ-2-methylindolin und 75 ml 6n Salzsäure erhält man nach der in Beispiel 79 beschriebenen Arbeitsweise die oben genannte Verbindung in Form weißer Kristalle vom F. =92 bis 93 0C.
Beispiel 88
Herstellung von 3-/2-/4-(o-Chlorphenyl)-1-piperazinyl/äthyl!
5-methoxy-2-methylindolin
Ausgehend von 1,25 g (2,9 mMol) 1-Acetyl-3-12-/4-(o-chlorphenyl)-1-piperazinyl/äthylj-5-methoxy-2-methylindolin und 50 ml 6n Salzsäure erhält man nach der in Beispiel 79 beschriebenen Arbeitsweise die oben genannte Verbindung in Form weißlicher Kristalle vom F. = 109 bis 110 0C.
2 0 985 0/127A
Beispiel 89
Herstellung von 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-
piperaz inyl^-äthy 1/indolin
Eine Lösung von 0,32 g (0,00066 Mol) l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methy1-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin in 10 ml 6n Salzsäure wird 30 Minuten unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt und dann in 50 ml einer eiskalten wässrigen ttatriumbicarbonatlösung gegossen. Das Gemisch wird mit 1On Watronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und bis zu einem gelben Öl eingeengt. Durch Kristallisation aus Äther erhält man die oben genannte Verbindung vom F. = 112 bis 113 0C.
Beispiel 90
Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl) äthyl/indolin
Eine Lösung von 5-Methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl) äthyl/-l-(p-nitrobenzoyl)indolin in 6n Salzsäure wird wie in Beisoiel 79 beschrieben 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält rian die oben genannte Verbindung als weiße Kristalle vom F. = 64 bis 67 0C.
209H50/127 4
Beispiel 91
Herstellung von 5-Methoxy-3-#2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyli -2-methylindolin
Eine Lösung von 5-Methoxy-3-#2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-
piperazinyl/äthyl*-2-methyl-l-(p-nitrobenzoyl)indolin in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 79 beschrieben 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Sach Entfernen des Lösungsmittels erhält man die oben angegebene Verbindung in Form weißer Kristalle vom F. = 90 bis 93 0C.
Beispiel 92
Herstellung von 3-#2-/4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperazihyl/-äthylj-5-nitroindolin-dihydrochlorid
Eine Mischung aus 1,0 g (0,0024 Mol) l-Acetyl-3-;2-/4-(omethoxyphenyl)-l-piperaziny_l/äthyli-5-nitroindolin und 20 ml 6n Salzsäure wird 15 Minuten unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Durch Einengen erhält man ein gelbes öl, das aus Methanol/Äthanol umkristallisiert wird und die oben genannte Verbindung vom F. = 243 bis 246 °C (Zers.) ergibt.
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Beispiel 93
Herstellung von l-Acetyl-3- /2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl;-5-aminoindolin
Ein Gemisch aus 1,0 g (0,0024 Mol) l-Acetyl-3-,2-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/äthylv-5-nitroindolin, 0,20 g 83-prozentigem Platinoxid, 20 ml 6n Salzsäure und 50 ml Äthanol wird eine Stunde unter Wasserstoffdruck geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Lösungsmittel wird verdampft. Der Rückstand wird zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilt, und die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch' gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Man erhält die gewünschte Verbindung als gelbes öl.
Beispiel 94
Herstellung von 3- #2-/4- (o-Methoxyphenyl) -1-piper azinyjL/-äthylirS-aminoindolin-hydrochlorid
Eine Lösung von 0,90 g (0,0023 Mol) l-Acetyl-3- /2-/4-(o- · methoxyphenyl)-l-pjt^eraz'inyl/äthyl;-5-aminoindolin in 20 ml 6n Salzsäure wird 30 Siinuten auf einem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und eingeengt. Durch Verdünnen des Rückstands mit Äther und Abfiltrieren erhält man das oben genannte Produkt vom F. = 185 bis 195 0C (Zers.).
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Beispiel 95
Herstellung von 5-Amino-3-#2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazi-
nyl/äthyl(indolin-hydrochlorid
Eine Lösung von N-,1-Acety1-3-/2-(4-o-methoxyphenyl-l-piperazi-
nyl)äthyiy-5-indolinyl»acetamid in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 82 beschrieben 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wach Entfernen des Lösungsmittels erhält man ein graues Pulver vom F. 183 bis 190 0C (Zers.).
Beispiel 96
Herstellung von 1-Acety1-3-J2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl;-5-dimethylaminoindolin
Ein Gemisch aus 0,39 g (0,0010 Mol) l-Acetyl-3-#2-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl./äthylv-5-aminoindolin, 2,2 ml Ameisensäure und 0,23 ml 37-prozentiger wässriger Formaldehydlösung wird 5 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Die Lösung wird mit In Salzsäure verdünnt, und mit Äther/Äthylacetat extrahiert. Die wässrige Schicht wird abgetrennt, mit Natronlauge alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wodurch man die oben genannte Verbindung als gelbe schmierige Substanz erhält.
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Beispiel 97
Herstellung von 3- /2-/4-(o-Methoxyphenyl)-l-piperazinyl/-äthyl!-5-dimethylaminoindolin
l-Acetyl-3-;2-/4-(o-methoxyphenyl)-l-piperazinyl/äthyl!-5-dimethylaminoindolin wird nach der in Beispiel 82 beschriebenen Arbeitsweise zu der oben genannten Verbindung hydrolysiert.
Beispiel 98
Herstellung von 5,6-Dimethoxy-3-;2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-
piperazinyl/äthyl:indolin
Eine Lösung von 2,57 g (5,85 Mol) l-Acetyl-5,6-dimethoxy-3-/2-/4-(o-methoxyphenyl) -1-piperazinyJL/äthyl! indolin in 50 ml 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 82 beschrieben 15 Minuten zum Rückflußsieden erwärmt. Nach Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochloridsalz der oben genannten Verbindung als eine glasartige Substanz.
Beispiel 99
Herstellung von 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-;2-/4-(m-trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/äthylj indolin
Eine Lösung von l-Benzoyl-5,6-dimethoxy-2-methyl-3-;2-/4-(m-trifluormethylphenyl)-l-piperazinyl/äthyl(indolin in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 82 beschrieben 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochloridsalz der oben genannten Verbindung.
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Beispiel 100
Herstellung von S-Chlor-3-J2-/4-(m-tolyl)-3-methyl-l-
piperazinyl/äthyl;indolin
Eine Lösung von l-Acetyl-o-chlor-S-;2-/3-(m-tolyl)-3-methyll-piperazinyl/äthyli indolin in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 82 beschrieben 15 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochloridsalz des gewünschten Produkts.
Beispiel 101
Herstellung von 5,6-Dimethoxy-3-p-/4-(p-methoxyphenylJ-S-methyl-l-piperazinyl^/äthyljindolin
Eine Lösung von l-Acetyl-S/G-dimethoxy-S-^-M- (p-methoxyphenyl)-3-methyl-l-piperazinyl/äthyljindolin in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 82 beschrieben 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch Entfernen des Lösungsmittels erhält man das Hydrochloridsalz der gewünschten Verbindung.
Beispiel 102
Herstellung von 5,6-Dimethoxy-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)-
äthyl/indolin
Eine Lösung von l-Acetyl-5 ,6-dimethoxy-3-/_2- (4-phenyl-lpiperazinyl) äthyJL/indolin in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 82 beschrieben 15 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels erhält man das Trihydrochlorid der gewünschten Verbindung.
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Beispiel 103
Herstellung von 5-Methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-
piperazinyl) äthy!L/indolin
Eine Lösung von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-[2-(4-phenyl-l-piperazinyDäthyl/indolin in 6n Salzsäure wird wie in Beispiel 79 beschrieben 15 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird in Form weißer Kristalle vom F. =64 bis 67 0C erhalten.
' Beispiel 104
Herstellung von 5,6-Dimethoxy-2-methy1-3-/2-(4-pheny1-1-
piperazinyl)äthyl/indolin
Ein Gemisch aus 2,53 g 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-/2-(4-pheny1-l-piperazinyl)äthyl/indol, 25 ml Äthanol, 25 ml 37-prozentiger Salzsäure und 12,5 g Zinn wird 18 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die überstehende Flüssigkeit wird von dem überschüssigen Metall in 400 ml 10-prozentige Natronlauge abgegossen. Das so erhaltene Gemisch wird filtriert, und der Filterrückstand wird gründlich mit Äthylacetat gewaschen. Das alkalische Filtrat wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden mit Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem öl eingedampft, das beim Verreiben mit Äther kristallisiert. Der Feststoff wird aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Man erhält weiße Kristalle vom F. = 108 bis 110 0C.
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Beispiel 105
Herstellung von 5-Benzyloxycarbonyl-6,7-dihydro-6-i-2-/4-(o-methoxyphenyl) -1-piperaziny l./äthyl! -5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Ein Gemisch aus 4,00 g 6-;2-/4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperaziny1/-äthyl'-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol, 400 mg Platinoxid, 90 ml 37-pr,ozentiger Salzsäure und 90 ml Äthanol wird 3 Stunden unter einem Wasserstoffdruck von 2 Atmosphären geschüttelt. Der Katalysator wird abfiltriert, und das Filtrat wird eingedampft. Das hinterbleibende blaue öl wird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Die wässrige Phase wird mit 10-prozentiger Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öl eingedampft.
1,5 g dieses Öls werden 2 Stunden mit 615 mg Benzyloxycarbonylchlorid und 370 mg Natriumhydroxid in 5 ml Wasser gerührt. Das Produkt wird zweimal aus Aceton/Hexan umkristallisiert und liefert weiße Kristalle vom F. = 106 bis 109 0C.
B e i s ρ i e 1 106
Herstellung von 6,7-Dihydro-e-J2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthylj-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indoldifumarat
Ein Gemisch aus 700 mg 5-Benzyloxycarbonyl-6,7-dihydro-6-.2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperaziny1/äthylj-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/-indol und 1OO mg 10-prozentigem Pd-auf-Kohle in 50 ml Äthanol wird etwa 1 Stunde unter einer Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird zu einem farblosen Öl eingedampft. 450 mg dieses Öls und 265 mg Fumarsäure werden durch Erwärmen in Methanol gelöst. Nach Zugabe von Äther erhält man weiße Kristalle vom F.= 195 bis 197°C.
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Beispiel 107 Herstellung von 3-/2-(4-Phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin
Nach der in Beispiel 104 beschriebenen Arbeitsweise wird ein Gemisch aus 3-/2-(4~Phenyl-l-piperazinyl)äthy]1/indolr 37-prozentiger Salzsäure, Äthanol und Zinn 22 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. 300 mg des nach Entfernung des Extraktionslösungsmittels hinterbleibenden Rückstands werden in Äthanol gelöst und mit 227 mg Maleinsäure versetzt. Die Lösung wird stark gekühlt und liefert 413 mg des Dimaleatsalzes in Form weißer Kristalle vom F. = 139 bis 141 0C.
Beispiel 108 Herstellung von
3- ^2-^4-o-Methoxyphenyl) -l-piperazinyl/äthyl! -indolin
Nach der in Beispiel 105 beschriebenen Arbeitsweise wird ein Gemisch aus 3- /2-/4-(o-Methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthyl!- indol, Platinoxid, 37-prozentiger Salzsäure und Äthanol unter Wasserstoff geschüttelt, bis kein Druckabfall mehr beobachtet wird. Das Gemisch wird filtriert, und der nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibende Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält das Trihydrochloridsalz des Produkts in Form weißer Kristalle vom F. = 248 bis 250 0C.
Beispiel 109
Herstellung von 6,7-Dihydro-7-J2-/3-methyl-4-(p-tolyl) 1-piperaziny^/äthyi:-5H-1,3-dioxolo/4,5-f/indol
Nach der in Beispiel 105 beschriebenen Arbeitsweise wird ein Gemisch aus 7- ;2-/3-Methyl-4-(p-tolyl)-1-piperazinyV-
209850/1274
äthyl!-5H-l,3-dioxolo/4,5-f/indol und Platinoxid in Äthanol und 37-prozentiger Salzsäure unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Filtrieren des Gemischs werden die Lösungsmittel verdampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und in einen Kühlschrank gestellt. Es erfolgt langsame Abscheidung des Trihydrochloridsalzes, das in Form weißer Kristalle vom F. = 232 bis 236 0C (Zers.) erhalten wird.
Beispiel 110 Herstellung von
5-Methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin
Nach der in Beispiel 104 beschriebenen Arbeitsweise wird ein Gemisch aus Zinn, 5-Methoxy-2-methyl-3-i/2- (4-phenyl-l-piperazinyl) äthyl/indol, Methanol und 37-prozentiger Salzsäure zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Produkt kristallisiert aus Äther/Heptan in Forn weißer Kristalle vom F. = 64 bis 67 °C.
B e. i s ρ i- e 1 111
Herstellung von 5-Methoxy-3-/2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl/äthylj-2-methylindolin
Nach der in Beispiel 104 beschriebenen Arbeitsweise wird durch Reduktion von 5-Methoxy-3-;2-/4-(o-methoxyphenyl)-1-piperazinyl./äthylj-2-methylindol mit Zinn in Salzsäure und Propanol das Produkt gebildet, das aus Ä'ther/Heptan in Form weißer Kristalle von F. = 92 bis 93 0C erhalten wird.
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Beispiel 112
Herstellung von 3-/2-/4-(o-Chlorphenyl)-l-piperazinyl/-äthyl!-5-methoxy-2-methylindolin
Nach der in Beispiel 104 beschriebenen Arbeitsweise wird ein Gemisch aus Zinn, Äthanol, 37-prozentiger Salzsäure und 3- /-2-/4-(o-Chlorphenyl)-1-piperazinyl/äthyl!-5-methoxy-2-methylindol 18 Stunden unter Rühren zum Rückflußsieden erhitzt. Das Produkt kristallisiert aus Äther/Heptan in Form weißer Kristalle vom F. = 109 bis 110 0C.
Beispiel 113
Herstellung von l-Acetyl-3-/2-/4-(o-methoxyphenyl)-1 piperazinyl)äthyl;-5-nitroindolin
Eine Lösung von 3,79 g (0,01 Mol) 1-Acety1-3-!2-/4-(o-meth oxyphenyl)-l-piperazinyl)äthylvindolin in 30 ml Eisessig wird mit 6,25 ml 90-prozentiger rauchender Salpetersäure von 15 0C versetzt. Die erhaltene Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und dann in eine Kaliumcarbonataufschlämmung gegossen. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid extrahiert, und der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aceton/Äther unter Bildung gelber Kristalle vom F. = 141 bis 143 0C.
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y~xj~\
OCH.
Beispiel
114
Herstellung von l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5-chlorindolin
Eine Lösung von 1,55 g (22 mMol) Chlor in 25 ml Eisessig wird unter Rühren zu einer Lösung von 5,34 g (20 mMol) l-Acetyl-3-(2-bromäthyl)indolin in 20 ml Essigsäure gegeben. Die Lösung wird 1 Stunde bei Zimmertenroeratur gerührt und dann mit Wasser verdünnt. Durch Umkristallisieren des erhaltenen Feststoffs aus Aceton/Hexan erhält man Kristalle vom F. = 117 bis 120 0C.
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Beispiel 115
Herstellung von 5 ,e-Dimethoxy^-methyl-S-/^- (4-t>henyl-l-
pinerazinyl)äthy^/indolin
Eine Lösung von 7,02 g (20 mMol) 5-Methoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyiyindolin in 50 ml Eisessig wird mit 12,5 ml 90-prozentiger rauchender Salpetersäure versetzt und eine Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Das gebildete S-Methoxy^-methyl-ö-nitro-S-/^- (4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl_/indolin wird in 50 ml Äthanol gelöst und in Gegenwart eines 10-orozentigen Palladiumauf-Kohle-Katalysators unter Wasserstoff aeschüttelt. Wenn die Wasserstoffaufnahme aufgehört hat, wird das Gemisch filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Man erhält so das 6-Amino-5-methoxy-2-methyl-3-i/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyO/indolin.
Eine Lösung von 5,75 σ (15,7 mMol) dieser Verbindung in 16 ml 98-prozentiger Schwefelsäure und 14 nl Wasser wird auf 5 0C gekühlt. Innerhalb von 2O Minuten wird eine
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wässrige Lösung von 1,1 g (16 mMol) Natriumnitrit zugetrooft. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu einer siedenden Lösung von 40 g Cuprisulfat in 40 ml Wasser-gegeben. Der pH-Wert der Lösung wird durch Zugabe von festem Natriumhydroxid auf 6,0 eingestellt, worauf die Lösung mit Äther extrahiert wird. Durch Eindampfen der Extrakte erhält man 6-Hydroxy-5-methoxy-2-methyl-3-/^2- (4-phenyl-lpiperazinyl)-äthyl/indolin.
Eine Lösung von 1,83 g (5,0 mMol) dieser Verbindung und 700 mg (5,5 mMol) Dimethylsulfat in 25 ml Aceton wird mit 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat versetzt und 2 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird eingedamoft. Der Rückstand wird in Äther gelöst, und die ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstands aus Äther erhält man 5,6-Dimethoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/indolin in Form weißer Kristalle vom F. = 112 bis 113 0C.
—^6-NO- —^6-
6-OH —^ 6-OMe H
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Claims (17)

  1. Patentansprüche
    Verbindungen der Formel:
    worin bedeuten:
    R1 Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitrogruppe, eine Aminogruppe, eine Acetamidogruppe oder eine Dimethylaminogrurme,
    R_ Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe oder eine
    Nitrogruppe oder R. und R2 zusammen eine Methylendioxygruppe,
    R_ Wasserstoff oder eine Methylgruope,
    R. Wasserstoff oder eine Methylgrunpe, und
    R. Wasserstoff, Chlor, eine MethoxygruDpe, eine Methylgruppe oder eine Trifluormethylgruppe,
    sowie ihre pharmakologisch annehmbaren Säureadditions- und quaternären Ammoniumsalze.
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  2. 2. Als Verbindungen nach Anspruch 1,.. 5 ,6-Dimethoxy-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthyl/-indolin, 6,7-Dihydro-7- ;2/4- (o-methoxyphenyl) -1-piperazinyl/äthylj -5H-1,3-dioxolo/3,4-f/-indol, 3- j2-/4- (o-Methoxyphenyl) -1-piperazinyl/äthyl: -indolin und 5-Methoxv-2-methyl-3-/2-(4-phenyl-l-piperazinyl)äthy1/-indolin.
  3. 3. Verbindungen der Formel
    CH2CH-Z
    worin bedeuten:
    R1 Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxygruppe, eine Nitroarunpe, eine Aminogrunpe, eine Acetamidogruope oder eine Dimethylaminogruppe,
    R„ Wasserstoff, eine niedere Alkoxygruppe oder eine Nitroqruppe oder R. und R~ zusammen eine Methylendioxygruppe,
    R_ Wasserstoff oder eine Methylgruppe,
    Y eine niedere Alkanoylgruppe oder eine Benzoylgruppe, und
    Z eine Hydroxylgruppe, Chlor, Brom oder eine Methansulfonyloxygruppe oder eine p-ToluolsulfonyloxyaruOpe.
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  4. 4. Als Verbindungen nach Anspruch 3, l-Benzoyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxy-2-methylindolin, 5-Acetyl-6,7-dihydro-5H-l, 3-dioxolo/4 ,5-f_/indol-7-äthylbromid, 1-Acetyl-3-(2-bromäthyl)-5,6-dimethoxyindolin und l-Acetyl-5-nitro-3-indolin-äthyl-D-toluolsulfonat.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der al !creme inen Formel
    CH2CH2-N N
    R4 R5
    worin bedeuten:
    R Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxygrunne, eine Nitrogruppe, eine AminogruDne, eine Acetamidogrunoe oder eine Dimethylaminogrunpe,
    R2 Wasserstoff, eine niedere Alkoxygrunne oder eine Nitrogrupne, oder R und R zusammen eine Methylendioxyarunpe,
    R_ Wasserstoff oder eine Methylgrunne,
    R4 Wasserstoff oder eine Methylarunpe und
    Rc Wasserstoff, Chlor, eine Methoxvgrunne, eine Methvlarunpe oder eine Tr if luormethyltrrunne ,
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    sowie ihrer nharmakologisch annehmbaren Säureadditionsund quaternären Ammoniumssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    worin R2 und R. die oben angegebenen Bedeutungen haben und
    R, Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkoxygrupne, eine Nitrogrunne, eine Acetamidogruppe oder zusammen mit R- eine Methylendioxygrunne und
    R7 Chlor, Brom, eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe bedeuten,
    mit einem 4-Phenylpiperazin der Formel
    H-N
    R5
    209850/1274
    worin R4 und R1. die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, die Acylqruppe in 1-Steilung durch saure oder basische Hydrolyse entfernt und geaebenenfalls, wenn R. und R^ Wasserstoffatone bedeuten, vor dor Entfernuna der 1-ständigen Acylgrunpe diese Wasserstoffatome durch Haloaenierung , Nitrierung oder Aminierung durch Halocren, Nitrocrrunnen oder Aminocrrunnen ernetzt.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß'man es in einem inerten organischen Lösungsmittel bei eil
    führt.
    bei einer Temperatur im Bereich von 50 bis 140 C durch-
  7. 7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Ansoruch 1, der Formel
    worin R., R~, R.,, R. und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    209850/127A
    worin R3, R3, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu der entsprechenden Aminoverbindung reduziert und gegebenenfalls die Aminoverbindung zu der entsprechenden Dialkylaminoverbindung alkyliert t wonach die 1-ständige Acylgruppe durch saure oder basische Hydrolyse entfernt wird.
  8. 8. Verfahren nach Ansnruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Metall in einer Mineralsäure oder auf katalytischem Weae durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Alkylierung mit Formaldehyd und Ameisensäure durchführt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausgangsmaterial verwendet, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    209850/1274
    worin R^ und R,- die oben angegebenen Bedeutunaen haben, mit einem Oxalsäureester zu dem entsprechenden Isatylidinester, an sich bekannte Reduktion dieses Esters zu dem entsprechenden 3-Indolinäthanol und anschließende Acylierung zu dem entsprechenden l-AcYl-3-indolinäthanol erhältlich ist.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Reduktion eine Clemmensen-Reduktion und anschließend eine Reduktion mit Diboran anwendet.
  12. 12. Verfahren nach Ansnruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit einem Überschuß an Diboran durchführt.
  13. 13. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion durch katalytische Hydrierung bewirkt.
  14. 14. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ausqangsmaterial verwendet, das durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
    CH CH_OH
    ο 2.
    COCH3
    209850/1274
    worin R~ die oben anrreaebene Bedeutuncf hat, mit einem elektrophilen Reagens zu einer Verbindung der Formel
    COCH3
    worin Rq Chlor, Brom oder eine Nitroqrunne bedeutet und Reduktion nach an sich bekannten Methoden zu dem entsprechenden 1-Acetylindolinäthanol, das gegebenenfalls alkyliert, halogeniert oder aminiert werden kann, erhältlich ist.
  15. 15. Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
    worin R., R„, R^, R. und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu einer Verbindung nach Anspruch 1 reduziert.
    209850/1274
  16. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls durchführt.
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reduktion mit Zinn in Salzsäure durchführt.
    209850/1 27 4,
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