DE2727671A1

DE2727671A1 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten

Info

Publication number: DE2727671A1
Application number: DE19772727671
Authority: DE
Inventors: Andrew David Batcho; Urs Oskar Hengartner; Willy Leimgruber; John William Scott; Jun Donald Valentine
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1976-06-22
Filing date: 1977-06-20
Publication date: 1978-01-05
Also published as: IT1143671B; US4140697A; ATA435977A; US4073795A; JPS52156865A; FR2378760B1; BE855904A; FR2378760A1; GB1569342A; FR2378759A1; AT360512B; GB1569341A; NL7706906A

Description

PAT E N TA N WÄL" E

DR. A. VAN DERWERXH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER

DlPL-ING. (1931-1974) DIPL.-CHEM.' DIPL-ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUCJLE-GRAHN-STRASSE

TELEFON: (089) 47 29 47 TELEX: 524 024 LEDERD TELEGR.: LEDERERPATENT

13. Juni 1977 RAN 4101/11

F. Hoffmann-La Rochß & Co. Aktiengesellschaft Basel / Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, insbesondere zur Herstellung von Tryptophan und dessen Derivaten sowie von neuen Zwischenstufen bei dieser Synthese.

Tryptophan, oi-Amino-ß-indolpropionsäure, ist eine Aminosäure, die ursprünglich aus enzymatisch abgebauten Proteinen isoliert wurde. Tryptophan kann durch Extraktion, Fermentation oder chemische Synthese erhalten werden. Die Extraktion ist schwierig, weil Tryptophan leicht bei der sauren Hydrolyse von Proteinen zerstört wird, und bei alkalischer Hydrolyse tritt Racemisierung auf. Fermentative Methoden zur Tryptophanherstellung aus Anthranilsäure oder Indol sind untersucht worden. Die synthetischen Verfahren gehören im allgemeinen zu zwei Typen: (1) Synthesen, bei denen der Alanylrest an ein vorgebildetes Indol gehängt wird, und (2) Synthesen, bei denen der Indolteil des Moleküls erst später im Reaktions ablauf gebildet wird. Der letztere Weg ist vom industriellen

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Standpunkt aus betrachtet vorzuziehen, weil die Indole kostspielige Ausgangsmaterialien sind. V/eiter treten bei der letzten Art von Synthesen Umwandlungen, bei denen der chemisch empfindliche Indolkern zerstört v/erden kann, nur minimal auf. Andererseits tritt bei der Indolbildung gewöhnlich eine cyclisierung zu einem aromatischen Ring ein, was zu Isomerengemischen führt. Die Bildung von Isomeren tritt insbesondere im Falle der 4- und 6-substituierten Tryptophane auf.

Die Erfindung gestattet nun die Herstellung optisch reiner Tryptophane in hoher Ausbeute, von denen die D-Enantiorneren hochwertige, nicht-nahrhafte Süßmittel darstellen.

Zahlreiche Substanzen sind als nicht-nahrhafte Süßstoffe vorgeschlagen und/oder verwendet worden, die dem sie verzehrenden Verbraucher den gleichen Süßeindx*uck vermitteln, der zumindest erwünschtermaßen vergleichbar dem ist, der mit natürlichem Zucker ersielt wird, jedoch ohne Kalorieneffekt. Solche Substanzen werden von gewissen Personen benötigt, uni die Aufnahme von natürlichen Zuckern zu beschränken und dadurch verschiedene Gesundheitszustände zu steuern, einschließlich Diabetes, Viele dieser Substanzen haben jedoch erhebliche Nachteile. Die. am häufigsten auftretenden Nachteile sind ein bitterer Nachgeschmack und toxische Nebeneffekte bei Mengen, die sich nicht wesentlich von denen unterscheiden, bei denen der Süßeffekt erzielt wird. Lediglich zwei Klassen nicht-nahrhafter Süßstoffe v/erden in beliebigem Umfang verwendet: Verbindungen des Saccharin-Typs und des Cyclamat-Typs. Beide Klassen haben die typischen Nachteile eines bitteren Nachgeschmacks; zudem haben die Verbindungen des Cyclamat-Typs nur begrenzte Aktivität.

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Unter den verschiedenen Kategorien von Chemikalien, die auf ihre Süßwirkung untersucht v/orden sind, befinden sich die Aminosäuren. Es wurde gezeigt, daß, während eine Reihe von Aminosäuren in der D-Form süß sind, dies keine absolute Beziehung darstellt. Weiter kann trotz des süßen Geschmacks des D-Enantiomorphen einer gegebenen Aminosäure das L-Enantiomorphe der gleichen Aminosäure bitter sein. Die Aufspaltung der beiden Enantiomorphen einer gegebenen Aminosäure ist häufig schwierig. Aus diesen verschiedenen Gründen wird derzeit auf dem Fachgebiet der Süßstoffe keine Aminosäure eingesetzt.

Weiter ist auf diesem Fachgebiet bekannt, daß keine Beziehung zwischen Struktur und Aktivität besteht, da selbst verhältnismäßig geringfügige Änderungen der chemischen Struktur die Aktivität oft zerstören.

In den letzten Jahren sind die im Handel erhältlichen synthetischen Süßstoffe, Saccharin und Cyclamat, bei toxikologischen Untersuchungen auf Schwierigkeiten gestoßen. Probleme des Nachgeschmacks haben diese Erzeugnisse auch beeinträchtigt. Es war daher offensichtlich, daß ein Bedürfnis nach neuen Süßstoffen bestand. Diesem Bedürfnis kam teilweise der neue Süßstoff 1-Aspartyl-i-phenylalaninmethylester (Aspartame) entgegen, dieser Peptidester zeigte jedoch unter gewissen Bedingungen Instabilität.

Kürzlich wurde gefunden, daß bestimmte substituierte Tryptophanverbindungen in ihrer D-Form einen ausgeprägten süßen Geschmack bei Mengen unter denen zeigen, bei denen irgendwelche unerwünschten Nebeneffekte festzustellen sind.

Wenngleich gefunden wurde, daß D,L-Tryptophan Süßkraft besitzt, ist es doch das D-Enantiomorphe, das den aktiven

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Anteil darstellt. Die Aufspaltung des D,L-Gemischs verringert die Menge der zum Süßen benötigten Substanz. Weiter kann, da im Regelfall nur das L-Enantiomorphe von Aminosäuren vom Stoffwechsel des Säugetierkörpei-s umgesetzt wird, die Verwendung des D-Enantiomorphen alleine vorzuziehen sein, um jede Möglichkeit des Säugetierlcörpers zum Einlagern der Substanz auszuschließen. Uenn es aus diesem oder einem anderen Grunde wünschensv/ert ist, nur das D-Enantiomorphe zu verwenden, kann die Auftrennung des racemischen Gemischs nach im Stand der Technik zur Aufspaltung unsubstituierten Tryptophans bekannten Verfahren erfolgen. Eine solche Aufspaltung kann aber, wie bereits erwähnt, schwierig sein.

Es ist daher Aufgabe der Erfindung, die erwähnten Tryptophane in der optisch aktiven Form herzustellen.

Das Verfahren zur Herstellung der Indolderivate zeichnet sich dadurch aus, daß

1) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CHO

worin R.. und Rp Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Niederalkyl, Niederalkoxy, Aralkyloxy oder Trihalogenmethyl sind, mit einem Acylaminomalonsäure-mono-niederalkylester umgesetzt oder daß

2) eine Verbindung der allgemeinen Formel

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Il

worin R₁ und Rp die vorstehenden Bedeμtungen haben und R^ Hiederalkyl oder Aryl ist, reduziert und daß eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CO₂R₃

NH₂HX

worin R₁, Rp und R~ die vorstehenden Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet, acyliert und daß gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

NHCOR₄

IV

worin R₁, Rp und R^ die obigen Bedeutungen haben und R^, Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Halogen-niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet, mit oder ohne vorherige Verseifung des Restes R, asymmetrisch hydriert und daß eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

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"Jb - 3

CO₂R₅

'NHCOR₄

worin R₁, R₂» R-τ und R. die oMgen Bedeutungen haben und Rc- Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Ammonium oder Niederalkylammonium bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

Vl

worin R. und R₂ die obigen Bedeutungen haben, sauer hydrolysiert wird.

Der Begriff "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte Kohlenv/asserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "ITi ed er alkyl" bedeutet solche Kohlenv/asserstoffreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Niederalkyl-Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Begriff "Halogen" bedeutet alle vier Halogene, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Der Begriff "iiiederalkylen" bedeutet Alkylen-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Äthylen, Propylen, Butylen und dergleichen. Der Begriff "Niederalkanol" bedeutet Alkanole

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mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen. Der Begriff "Niederalkoxid" bedeutet ein Alkoxid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "Niederacyl" bedeutet eine Alkanoyl-Gruppe, die sich von einer aliphatischen Carbonsäure ableitet. Typische Niederacyl-Gruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen. Der Begriff "Amino" bedeutet niederalkyllaono-, -di- oder -tri-substituierte Amine. Typische Amino-Gruppen sind Methyl amino, Äthylarnino, Diäthylamino und dergleichen. Der Begriff "Aryl" umfaßt Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Ifiederalkyl, Niederalkoxy, ITitroaraino, Niederalkylamino und Diniederalkylamino substituiertes Phenyl. In dieser Beschreibung bedeutet eine ausgezogene Linie (i ) einen Substituenten über der Papierebene und eine gestrichelte Linie (— ) einen Substituenten unter der Papierebene.

Die Umsetzung einer Verbindung der ?orrnel I mit einei.i Acylaiainomalonsäure-mono-niederalkylester erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50⁰C in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Carbonsäure und einer Base. Besonders bevorzugt ist Sssigsäureanhydrid/Pyridin. Der bevorzugte Niederacylaminomalonsäure-mono-niederalkylester ist Acetamidomalonsäure-nionoäthylester.

Die Reduktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III erfolgt bevorzugt unter Verwendung von Zinn-II-chlorid in Gegenwart überschüssiger HCl in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, als lösungsmittel. Die Reduktion erfolgt bei einer Temperatur iia Boreich von etwa -30 bis etwa 20⁰C. HCl wird im Überschuß eingesetzt, ura die Abscheidung von Sn(OM)₂ su vermeiden, jedoch die Ausfällung der Verbindung III zu verstärken. Die angewandte SnCi^-Menge variiert von etwa 5 ΓΊοΙ bis etwa 10 Hol pro Hol der Verbindung II.

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Alternativ kann die Reduktion der Verbindung II zur Verbindung III bei Raumtemperatur unter Anwendung eines Metallkatalysators erfolgen. Ein bevorzugter Ketallkatalysator ist teilweise desaktiviertes Platin oder·. Palladium auf einem Kohleträger in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester.

Die Acylierung einer Verbindung der Formel III zu einer Verbindung der Formel IV wird tei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 20⁰C in Gegenwart oder Abwesenheit einer herkömmlichen organischen Aminbase durchgeführt. Obgleich Pyridin eine besonders bevorzugte Aminbase ist, können irgendwelche anderen Aminbasen verwendet werden. Als Acylierungsmittel kann irgendein Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid eingesetzt werden. Typischerweise v/erden Acylierungsnittel wie Benzoylchlorid, Benzylchlorforraiat, Ameisen/Essigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Benzoesäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid und dergleichen verwendet.

Die Verseifung des Restes R^ in einer Verbindung der Formel IV kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie z.B. durch Behandeln mit einer herkömmlichen starken Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid und dergleichen.

Die asymmetrische Hydrierung einer Verbindung der Formel IV, bei der der Rest R, verseift worden ist, erfolgt in Gegenwart eines löslichen Koordinationskomplexes einer Rhodium(I)-Verbindung und eines chiralen tertiären Phosphine. Der Komplex bildet sich durch Umsetzen der Rhodiumverbindung mit dem tertiären Phosphin bei einem P/Rh-Verhältnis von etwa 2 : 1 bis etwa 10 : 1.

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■- 2r -

Die Quelle für Rhodium ist nicht kritisch und kann jede geeignete Verbindung sein. Typische Rhodium-Quellen können z.B. folgende sein: μ,μ¹-DiChIOr-DiS-Zi, ii-cyclooctadienrhodium(l)7, Rhodiumtrichlorid-Hydrat, Rhodiuntribromid-Hydrat, μ,μ'-ϋίο1ι1θΓ^ϊ3-/Μ3-(ο1βΐϊη)ΓΐιοαίΐΗΐι(ΐ)7, worin das Olefin Äthylen, Propylen, Cycloocten usv/. sein kann, /Rhodium-(1,5-hexadien)-Cl/2, /Rhodium(bicyclo-2,2,1-hepta-2,5-dien)-Cl7₂.

Die tertiären Chiro-Phosphine, v/ie sie erfindungsgemäß eingesetzt werden, können unter den Verbindungen der folgenden Formel gewählt werden:

CH₃

trans-

XX!

worin R₁₀ Aryl oder substituiertes Aryl ist, wobei die Substituenten Phenyl, Tolyl, XyIyI, Ilesityl, Benzyl, Ileth- oxyphenyl, Chlorphenyl, Äthylphenyl oder Cyclohexylphenyl und

R₁₁ Aryl oder Niederalkyl sind, wobei Niederalkyl wie zuvor definiert ist;

wenn R₁₀ und R₁₁ beide Phenyl sind, wird die Verbindung XXI als Chiro-trans-4,5-bis-(diphenylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1_t3-dioxolan (DIOP) bezeichnet;

20

R₁₉ C

19

XXII

709881/081 t

worin R₁₀ und R₁₁ wie oben definiert sind; R₁ r> und R₁Q können Aryl oder substituiertes Aryl, Wasserstoff, Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Perfluoralkyl sein, mit der Maßgabe, daß R₁₀ und R₁^ verschieden sein müssen, und R₂₀ kann Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes Aryl sein.

V/ird als Phosphin DIOP verwendet, wurde nun gefunden, daß die optische Ausbeute der Hydrierung von der Stellung unJ. Zahl der am Phenylring hängenden Substituenten abhängt. Typische Substituenten zusätzlich zu Phenyl, die sich als besonders brauchbar erwiesen haben, sind 3-Hethylphenyl, 4-1 ='e thy lphenyl, 5,5-Dii-iethyl phenyl, 3,4-Dimethylphenyl, 2-I-Iethoxyphenyl, 5-Hethoxyphenyl und 3-Chlorphenyl. Ausgezeichnete optische Ausbeuten wurden erhalten, wenn R₁₀ und R₁₁ der Verbindung XXII 3,5-Dimethylphenyl sind.

Die asymmetrische Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur swischen etwa -70 und etwa 150⁰C, bevorzugt -30 und etwa 50⁰G, und unter einem V/aaserstoffdruck swischen 0,136 und etwa 34 at, vorzugsweise etwa 0,136 und 6,80 at. Das Produkt kann aus Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umkristallisiert werden. Dieses Verfahren führt zu einem Enantiomeren-Überschuß des D-Isoneren von etwa 99 %»

Wenngleich oben die D-Eorm veranschaulicht ist, versteht es sich, daß die L-I'orm nach dem gleichen Verfahren in Abhängigkeit von dem eingesetzten Phosphin hergestellt werden kann.

Die Verbindung der Formel IV kann auch der katalytischen asyi:nnetrisehen Hydrierung unterworfen werden, wie suvor beschrieben, ohne vorherige Verseifung des Restes R-., was zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

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CO₂R₃

^NHCOR₄

VJI

führt, v/orin R.,, R₀, R~ und R, die obigen Bedeutungen besitzeia.

In Abhängigkeit von der Natur von R. und '-'_c, ist die LÜGlichkeit des optisch aktiven O- oder L-Enantioneren erheblich geringer als die des Racenats in einem gegebenen Lösungoiiiittelgeraisch aus einem niederen Alkanol und V/asser, v/odurch die Stufe der optischen Reinigung entfällt. Insbesondere führt die katalytische asymmetrische Hydrierung von oi-Äcetaa-iido-ö-raethyl-J-indolacrylsäureäthylester mit einor Riiodium(I)-Verbindung und ni-Tolyl-T)IOP in einer Lösung von 9 : 1 Iiethatiol/'.'iasser zum Ausfallen des gebildeten D-Ii-Acetyl-ö-nethyltryptophanäthylesters aus dem Reaictionsgeiaisch in 70 %.

Die saure Hydrolyse einer Verbindung dar Formel V oder Vl kann in herkömmlicher V/eise unter Verv/eiidung von Säuren wie z.B. HCl, HBr, H-,PO., p-Toluolsulfonsäure, liethansulfonsäure und dergleichen erfolgen.

Die Verbindungen der obigen Formel III sind neu und bilden einen Teil der Erfindung.

Die Verbindungen der obigen Formeln IV, V und VII sind teils neue, teils bekannte Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

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Die Verbindungen der Formeln I und II, die als Ausgangsmaterialien eingesetzt werden, sind teils neue, teils bekannte Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie können analog den bekannten Verbindungen hergestellt werden, wie z.B. im folgenden Reaktionsschema dargestellt, worin R.., Rp und R~ die obigen Bedeutungen besitzen, R^₂ und- R-13 Niederalkyl, R.. und R₁C- Niederalkyl oder zusammen Niederalkylen und R alkyl oder Niederalkylen sind.

Nieder

2 .

Schema I

12

—C OR

N R

15

14

Xl

^H 70^88 1/0811

Entsprechend dem Schema I wird eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII mit einem Formamidacetal der Formel IX behandelt und bildet eine Verbindung der allgemeinen Formel X.

Typische Foriaamidacetale sind z.B. N, N-I)ime thy I formamiddiäthylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal, N-Forraylpyrrolidin-dimethylacetal, 2-Dimethylamino-1,3-dioxolan, H-Formylpiperidin-dimethylacetal, Ν,ΙΤ-Dimethylformamiddibenzylacetal, !!,N-Diraethylformauiid-dicyclohexylacetal, Dimethylformamid-di-isopropylacetal u.dgl.

Die Bildung der Verbindung X aus der Verbindung VIII kann durch Erhitzen der letzteren in Gegenwart der erwähnten Formamidacetale bei einer Temperatur im Bereich von etwa 130 bis etwa 160⁰C erfolgen. Im allgemeinen bildet sich die Verbindung X aus der Verbindung VIII gemäi3 der in der US-PS 3 732 245 dargestellten Arbeitsweise.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel XI kann z.B. durch katalytische Reduktion erfolgen. Die katalytische Reduktion kann bei etwa Raumtemperatur und Wasserstoffdrücken zwischen etwa 1 und etwa 200 at durchgeführt werden. Typische Reduktionskatalysatoren, die eingesetzt werden können, sind die Oxide vonChrom, Molybdän, Wolfram, Platin, Palladium, Rhodium, Kobalt, Wickel und Ruthen. Raney-Nickel ist besonders bevorzugt. Der Katalysator kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels verwendet v/erden, z.B. eines niederen Alkanols, wie Methanol oder Äthanol, eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, oder von Äthylacetat. Lösungsmittel, wie Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (THF) können auch verwendet werden.

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Die Überführung einer Verbindung der Formel XI in eine Verbindung der Formel II kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmittel nit einem c^-lTitro-ß-niederalkoxyacrylsäure-niederalkylester durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur irn Bereich von etwa 0 bis etwa 20°C. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Essigsäureanhydrid, Äthylacetat und polare Lösungsmittel. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird bevorzugt, wenn die vorstehende Reaktion in großem Ilaßstab durchgeführt wird. Die Menge des <*-!Titro-ß-niederalko:cy-acrylsäureesters, die im allgemeinen eingesetzt wird, variiert zwischen etwa 1 und etwa 5 Mol/Hol der Verbindung XI.

Die Überführung einer Verbindung der Formel XI in eine Verbindung der Formel I kann durch Behandeln mit einem Säurehalogenid und Dialkylformamid erfolgen. Die Säurehalogenid-Dialkylformamid-Behandlung erfolgt bei einer Temperatur von 0 bis 20⁰C, woran sich eine Behandlung mit Base und ein Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 20 bis etwa 100⁰C anschließt. Die Reaktion wird in Gegenwart eines aprotischen Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Hethylenchlorid, Dichloräthan, Pyridin und dergleichen oder mit einem Überschuß an Dimethylformamid (DI-EP) durchgeführt.

Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Verhältnisse sind Holverhältnisse und alle Temperaturen in ⁰C, sofern nicht anders angegeben. Der verwendete Äther ist Diäthyläther.

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Beispiel 1

o<:-iTitro-6-chlor-3-indolacrylsäure-methyleGter

3in 4 1-Batteriegefäß wurde mit 641 g 6-Chlorindol, 926 g rohen (ca. 85 % reinen) <έ-Nitro-ß-äthoxyacrylsäure-raethylester tmd 475 g Sssigsäureanhydrid beschickt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 45 h gut gerührt und ergab eine hochviskose Suspension einer orangefarbenen Ausfällung. 1,5 1 eines Gemischs aus Benzol/Äther/Hexan (1:1:3) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min kräftig gerührt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen, mit 1,0 1 de3 gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen und bei Raumtemperatur und 16 mm Hg auf Gev/ichtskonstanz getrocknet und ergab 600 g eines Produkts aus orangefarbenen Kristallen; Schmp. 159 bis 160°.

Beispiel 2

üi-A:.iino-6-chlor-3-indolacrylsäure-methylester-Hydrochlorid

3in 3 1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer und einem mechanischen Rührer, wurde mit 316 g Zinn(ll)-chlorid-Dihydrat und einer Lösung von 111 g trockenski Chlorwas3erstoffgas in 1 1 Methylalkohol beschickt. Die farblose Lösung wurde gerührt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf -30° gekühlt. 112,3 g oi-ITitro-6-chlor-3-indolacrylsäureraethylester wurden in 4 gleichen Anteilen über 1 h zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -25 und -20° gehalten wurde. Hach beendeter Zugabe konnte die Temperatur auf -10° ansteigen, und bei dieser Temperatur wurde v/eitere 90 nin gerührt. Dann wurden 500 ml Äther der gelben Suspension zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 500 ml 12n Salzsäure (konzentriert), die Temperatur vnirde unter 5 gehalten. Das Gemisch wurde dann durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1000 ral Methylalkohol/ 9n wässrige Salzsäure 1:1, vorgekühlt auf -20°, und mit

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400 ml Äther gewaschen. Das dunkelgelbe Produkt wurde bei 40%), 1 mill Hg 8 h und dann bei 20°/0,1 mm Hg bis zur Gewicht sic ons tanz getrocknet und erbrachte 103,4 g Rohprodukt; Schmp. 191° (Zers.)·

Beispiel 3

oi-Acetamido-6-chlor-3-indolacrylsäure-niethylester

Ein 2 1-Dreihalskolben mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter wurde mit 101,2 g rohem, pulverisiertem oi-Amino-ö-chlor^-indolacrylsäuremethylester-Hydrochlorid und 400 ml Essigsäureanhydrid beschickt. Die Aufschlämmung wurde auf 15° gekühlt. Dann v/urden 32 g Pyridin unter Rühren über 5 min zugesetzt, \rährend die Temperatur zwischen 15 und 22° gehalten wurde; nach beendetem Zusatz ging das gesamte eingesetzte Hydro-Chlorid in Lösung. Bei 22° wurde weitere 20 min gerührt, wobei das Produkt auszukristallisieren begann. 200 ml V/asser wurden dann über 40 min zugegeben, wobei die Temperatur bei ca.25° gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde 1,5 h v/eiter gerührt. 900 ml V/asser v/urden dann über 5 min zugesetzt, und die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit 750 ml Wasser gewaschen und bei 60° (Gewichtskonstanz) getrocknet, um 92,9 g Produkt als gelbe Kristalle zu ergeben} Schmp. 202 bis 203°.

Beispiel 4

of-Acetamido-6-chlor-3-indolacrylsäure

Ein 2 1-Dreihalskolben mit Thermometer, mechanischem Rührer und Rückflußkühler vmrde mit 90,4 g tf-Acetamido-6-chlor-3-indolacrylsäure-methylester, 200 ml 2n wässrigem Natriumhydroxid und 400 ml Methylalkohol beschickt. Das

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Gemisch wurde gerührt und 90 min bei einer Innenteraperatur von 55 bis 58° erwärmt. 800 ml destilliertes V/asser vnirden zugesetzt, und die braune, schwach-trübe Lösung durch einen Büchner-Trichter filtriert. Das klare FiI-trat wurde mit 90 ml 6n wässriger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurde in einen Kolben überführt und in 180 ml Dimethylformamid und 600 ml Methylalkohol aufgeschlämmt. Das Gemisch wurde auf einen* Dampfbad bis zum Rückfluß erhitzt, bis sich eine braune, schwach-trübe Lösung bildete. Run wurden 6 g Aktivkohle zugesetzt und weitere 10 min rückflußgekocht. Das heiße Gemisch wurde rasch durch ein Celite-Bett filtriert. Das tief-gelbe klare Piltrat wurde in einen 2 1-IColben überführt, der mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen war, und unter 1 at Stickstoff wieder auf Rückfluß gebracht. 240 ml destilliertes Wasser wurden über 5 min bei weiterem Rückfluß zugesetzt. Das Gemisch konnte über Nacht unter 1 at Stickstoff bei Raumtemperatur stehen. Das Produkt wurde abgesaugt, mit Methanol/Wasser 1 : 1 gewaschen und bei 85°/O,5 nim Hg auf Gewichtskonstanz getrocknet und ergab 78,6 g Produkt in Form gelber Kristalle; Schmp. 255°.

Beispiel 5

D-lI-Acetyl-6-chlortryptophan

5,0 g entgaster oi-Acetamido-6-chlorindol-3-acrylsäure vnirden mit 28 ml luftfreiem Methanol aufgeschlämmt, und dieser Aufschlämmung wurden 2,0 ml einer Lösung zugesetzt, die 1,69 mg/ml eines 2,2 : 1-(Gewichts)Gemischs von m-Tolyl-DIOP und /Rh(1,5-Cyclooctadien)(Cl)Z₂ enthielt. Hydrierung dieser Aufschlämmung über 16h bei 23° unter Rühren wie im

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-je.

folgenden Beispiel 19 ergab eine klare Lösung, die beim Einengen unter vermindertem Druck 5,0 g D-N-Acetyl-6-chlortryptophan ergab; /K/p⁵ -24,94° (c=1,0, CH-,ΟΗ).

Beispiel 6

D-6-Chlortryptophan

57,3 g D-N-Acetyl-ö-chlortryptophan wurden in 360 ml warmem Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Das ausgefällte racemische N-Acetyl-6-chlortryptophan wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der verbliebene Schaum wurde mit 600 ml 2n Bromwasserstoffsäure bei 115° 4 h erhitzt. Das Gemisch wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 300 ml V/asser aufgenommen. Die Lösung wurde auf pH 5,5 mit Natriumhydroxid eingestellt,und das Gemisch in einem Eisbad abgeschreckt. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt, mit V/asser gewaschen und au3 Wasser umkristallisiert, un 23,5 g Produkt als nahezu v/eiße Kristalle zu ergeben; Schmp. 265° (Zers.).

Beispiel 7

T'rans-ß-dimethylamino-4-methyl-2-nitrostyrol

Ein 12 1-Dreihalskolben mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einer 60 cm-Vakuum-Silbermantelkolonne mit Glaswendelpackung, verbunden mit einem vollständig kondensierenden, variablen Abnahme-Destillierkolben mit Vorlage, wurde unter Stickstoff mit 675 g 2-Nitro-1,4-dimethylbenzol, 736 g NjN-Dimethylformamid-dimethylacetal und 3,0 1 !!,!!-Dimethylformamid beschickt. Das Gemisch wurde 37 h gerührt und mit einem Heizmantel beheizt. Die 2opftemperatur wurde allmählich von 130 auf 144° erhöht, während das gebildete Methanol destillativ entfernt wurde. Die Fralc-

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tionierkolonne wurde durch einen Destillationsaufsatz mit Kühler und Vorlage (gekühlt in einem Trockeneis/ Aceton-Bad) ersetzt. Das Dimethylformamid vmrde destillativ entfernt, zuerst im Wasserstrahlvakuum und dann im Hochvakuum (V/asserbad 70 ), wobei ein Rückstand von 924 g Rohprodukt als dunkelrotes viskoses Öl anfiel. Dieses Material wurde in ein Becherglas gegossen und gründlich mit 640 ml Methylalkohol gemischt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gerührt, bis das Produkt in Substanz auskristallisierte, und wurde dann über Nacht tief gekühlt. Der Niederschlag vmrde abgesaugt, mit 320 ml ITethylalkohol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur (Gewichtskonstanz) getrocknet, um 760 g Produkt als freifließenden, dunkelroten, kristallinen Peststoff zu ergeben; Schmp. 41,5 bis 43,5°.

Beisniel 8

6-Kethylindol

Ein mit Glas ausgekleideter Schüttelautoklav vmrde mit einer Lösung von 300 g trans-ß-Dimethylamino-4-raethyl-2-nitrostyrol in 3 1 Benzol und 15 g 5 /oigen Palladiums/ Kohle beschickt. Der Autoklav vmrde mit 1,36 at Wasserstoff unter Druck gesetzt und 5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert, das gründlich mit Benzol durchgewaschen vmrde. Das Filtrat vmrde auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 1 1 O,25n Salzsäure, 500 ml gesättigten llatriumbicarbonats und 500 ml Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden mit 500 ml Benzol rückextrahiert, und die kombinierten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende dunkelbraune Öl vmrde vakuumdestilliert und lieferte 157,9 g Produkt in Form eines hellgelben Öls; Sdp. 80 bis β5°/Ο,Ο5 mm Hg,

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erstarrte nach Animpfen zu einem hellgelben Feststoff; Schmp. 29 Ms 50,5°.

Beispiel 9

e-Methylindol^-carboxaldehyd

Ein 12 1-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter mit Drierite-Trockenrohr wurde mit 610 ml Ν,Ν-Dimethylfoi-maniid beschielet. Der Kolben wurde in ein Eisbad eingetaucht, und 217 g Phosphor oxy chlorid wurden bei 5 bis 10° unter Rühren über 1 h zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit 20^ ml Dimethylformamid gespült, und das schwach rosa-orangefarbene Öl wurde weitere 10 min in dem Eisbad gerührt. Dann wurde eine lösung von 156 g 6-Methylindol in 156 ml Dimethylformamid bei 5 bis 10⁰C über eine Stunde zugesetzt. Das Eisbad wurde entfernt,und die rot-orange Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt, während der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur erwärmt wurde. Am Ende der Reaktionszeit wurden 1,17 kg Eisstücke zugegeben. Die Temperatur sank auf -10°, und nach kurzer Zeit bildete sich eine schwach-gelbe Aufschlämmung. Das Reäktionsgemisch wurde 1 h gerührt, wobei die Temperatur auf 15° stieg. Dann wurde eine Lösung von 840 g Kaliumhydroxid-Pellets in 2 1 Wasser über 30 min zugesetzt, wobei die Topftemperatur auf 50° anstieg. Nach beendeter Zugabe wurde der Tropftrichter durch einen Rückflußkühler ersetzt und die orangefarbene Lösung rasch unter Rühren auf einem Dampfbad auf 93° erhitzt und bei dieser Temperatur 30 min gehalten. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 60° (Gewichtskonstanz) getrocknet, um 186,5 g Produkt in Form orangefarbener Kristalle zu ergeben; Schmp. 183 bis 186°.

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Beispiel 10

oi-Acetaraido-ö-methylindol-p-acrylsäure-äthylester

Ein 3 l-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter mit Druckausgleichsrohr wurde mit 100 g G-Hethylindol-o-carboxaldehyd, 119 g Acetamidomalonsäure-raonoäthylester und 500 ml Pyridin beschickt. Das Gemisch wurde gerührt und mit einem Kaltwasserbad bei 15° gehalten, während 175 ml Essigsäureanhydrid über 15 min zugesetzt wurde. Die gelbe Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde ein zusätzlicher Anteil von 36 g Acetamidomalonsäure-monoäthylester zugesetzt, und es wurde weitere 22 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor 1 kg Eis zugesetzt wurde. Die Temperatur fiel auf -10°, und das Produkt begann auszufallen. Die Suspension wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt und in 2 1 Wasser gegossen. Nach 20 min wurde der Niederschlag abgenutscht, mit V/asser gewaschen und bei 50° in einem Luftofen über Nacht getrocknet, um 159,5 g Rohprodukt in Form gelber Kristalle zu ergeben; Schmp. 159 bis 162° (sintert bei 75°).

Beispiel 11

c<-Acetamido-6-methylindol-3-acrylsäure-IIonohydrat

Ein 2 l-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter wurde mit 159,5 g rohem oi-Acetamido-6-methylindol-3-acrylsäure-äthylester und 475 ml Methanol beschickt. Das Gemisch wurde in einem Ölbad auf 50° erwärmt. Eine Lösung von 66,8 g Natriumhydroxid in 320 ml V/asser wurde über 3 min zugesetzt, und die erhaltene braune Lösung wurde bei 50° 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad auf 25° gekühlt, und 600 ml 4n Salzsäure wurden über 20 min bei 25° zugesetzt. Der Nie-

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derschlag wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit 900 ml Wasser gewaschen und bei 50° über Nacht und bei 60%),5 nun Hg 3 h getrocknet. Der beige Feststoff (146 g) wurde in 1 1 Methanol und 175 ml Dimethylformamid unter Rückfluß gelöst. 10 g Aktivkohle wurden zugesetzt, und es wurde weitere 10 min rückflußgekocht. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert, und die klare braune Lösung wurde wieder auf Rückfluß gebracht. 425 ml V/asser wurden über 20 inin zugesetzt, während weiter rückflußgekocht wurde. Das Geraisch wurde 3 h im Eisschrank gekühlt. Das Produkt wurde abgenutscht, mit 750 ml 1 : 1 Methanol/ V/asser gewaschen und 24 h bei 50° (zur Gewichtskonstanz) getrocknet, um 119,9 g Produkt in Form gelber Kristalle zu ergeben; Schmp. 229° (Zers.).

Beispiel 12

Ammoniunisalz des D-lT-Acetyl-ö-methyltryptophans

Ein Geiiiisch von 500 g o^-Acetainido-ö-methyl-indol^-acrylsäure-Honohydrat, 33 rag Rh₂(Cyclooctadien)₂Cl₂> 74 mg Chiro-trans-4,5-bis-(di-m-tolylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan(m-Tolyl-DIOP) und 2,4 1 sauerstofffreies Methanol wurden in einem Rührautoklaven bei Raumtemperatur und 6,8 at über Nacht hydriert. Die erhaltene Lösung von D-N-Acetyl-6-methyltryptophan vmrde im Vakuum eingeengt, und der feste Rückstand wurde in 1800 ml 3 ?Sigen v/ässrigen Ammoniaks bei 84° gelöst. Die leicht trübe Lösung v/urde filtriert und über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Äthanol (-70°) gewaschen und getrocknet, um 201,9 g Produkt in Form weißer Kristalle zu ergeben; Schmp. 216° (Zers.); £ocj^⁵ = -29,4° (c = 1,H₂O).

Das FiItrat v/urde mit 12n HCl angesäuert, der Niederschlag gesammelt, mit V/asser gewaschen und zweimal aus 3 tigern

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NE, umkristallisiert, um eine zweite Produktausbeute zu ergeben: 41,5 g weißer Kristalle; Schmp. 213° (Zers.); &ΐψ = -29,6° (c = 1,H₂O).

Beispiel 13

D-6-Hethyltryptophan

Ein Gemisch aus 56,8 g der Verbindung des Beispiels 12 und 600 ml 2,5n HCl wurde 4 h unter Stickstoff auf 95⁰C erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit NaOH auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit eiskaltem Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet, um 34,6 g Rohprodukt als beige Kristalle zu ergeben. Eine zweite Ausbeute von 5,9 g des Produkts wurde nach dem Einengen der Mutterlauge erhalten. Die vereinigten Ausbeuten wurden zweimal aus Essigsäure urnkristallisiert, und das weiße Sssigsäuresalz in V/asser (240 ml) suspendiert. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet (100°/0,5 mm Hg), um 27,9 g D-6-Methyltryptophan in Form weißer Kristalle zu ergeben; Schmp. 286° (Zers.). /UJ^ = 19,8° (c = 0,4, AcOH).

Beispiel 14

oi-Nitro-6-methyl-3-indolacrylsäure-methylester

Ein Gemisch von 32,5 g 6-Kethylindol und 52,5 g <*-Nitro-i3-äthoxyacrylsäure-methylester wurde in einer großen Kristallisierschale bei Raumtemperatur 20 h stehengelassen. Der braunorange Feststoff wurde mit Äther/Hexan 1 : 1 verrieben, das kristalline Material abfiltriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, um 44,5 g Produkt in Form orangefarbener Kristalle zu ergeben; Schmp. 167 bis 169 .

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Beispiel 15

o^-Amino-6-methyl-3-inddlaGrylsäure-raethylester-Hydrochlorid

61,7 g oi-Nitro-6-methyl-3-indolacrylsäure-methylester wurden in der in Beispiel 2 beschriebenen V/eise in 55,3 g Produkt in Form leicht gelbbrauner Kristalle überführt; Schmp. 186° (Zers.).

Beispiel 16

o< -Acetaraido-ö-methyl^-indolacrylsäure-methylester

53,1 g ^-Amino-o-methyl^-indolacrylsäure-raethylester-Hydrochlorid wurden wie in Beispiel 5 acetyliert, um nach dem Umkristallisieren aus Methanol 37,3 g Produkt in Foria schwachgelber Kristalle zu ergeben; Schmp. 182 bis 183°.

Beispiel 17

2,00 g entgasten o^-Acetamido-6-methylindol-3-acrylsäure~ iaethylesters wurden mit 15 ml entlüfteten Methanols auf geschlämmt, und 2 ml der in Beispiel 19 verwendeten Katalysatorlösung wurden darauf zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde bei 23° 16 h unter einem Anfangsdruck von 2,7 at Hp gerührt, der auf 2,17 at fiel. Die klare Lösung, die sich bildete, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, uni D-N-Acetyl-6-methyltryptophan-methylester als ein nahezu weißes Pulver zu ergeben, [<*]ψ = -11,27° (c = 1,00, CH₃OH).

Beispiel 18

2,00 g entgasten <^-Acetamido-6-raethylindol-3-acrylsäureäthylesters wurden mit 9 ml entlüfteten Methanols und 1 ml luftfreien Wassers aufgeschlämmt, und hierzu wurde 1 ml einer Katalysatorlösung mit 0,952 mg/ml ra-Tolyl-DIOP und /Rh(1 ,5-CqH₁₂/(C1)7₂ im Gev/ichtsverhältnis 2,2 : 1 gegeben.

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Die Hydrierung wie in Beispiel 17 ergab eine klare Lösung, die belüftet und unter Rühren auf 5° gekühlt wurde,, worauf sich 1,45 g D-N-Acetyl-ö-inethyltryptophan-äthylester abschieden; ficj^ = 11,42° (c = 1,0, CH₃OH).

Beispiel 19

2,00 g entgasten oi-Acetamido-ö-methylindol^-acrylsäure-Honohjdratswurden mit 15 ml entlüfteten Methanols aufgeschlämmt, und hierzu wurden 0,55 ml einer CH^OH-LÖsung mit 0,56 mg/ml eines 2,2 : 1 (Gewichts)Geraischs von 4R, 5R-trans-bis-(Di-meta-tolylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan(m-Tolyl-DIOP) (aus natürlicher Weinsäure) mit μ,μ -Dichlor-bis-(n -1,5-cyclooctadien-rhodium(l) gegeben. Die Lösung wurde unter Wasserstoff bei 23° 16h gerührt, wobei der H₂-Druck von 2,82 auf 2,17 at sank und das Reaktionsgemisch eine klare Lösung wurde. Der Reaktionsbehälter wurde belüftet,und die Lösungsmittel wurden unter Vakuum entfernt, um das Rohprodukt in Form einer weißen glasartigen Masse folgender Analyse zu ergeben: C 64,52; H 6,47; N 10,50 ; [kfi^ -20,94° (c 1,0, CH₃OH). Berechnet für N-Acetyl-6-methyl-tryptophan: C 64,60; H 6,20 ; N 10,76.

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Claims

worin R₁ und Rp V/asserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, .Hiederalkyl, iiiederalkoxy, Aralkyloxy oder Trihalogenmethyl sind,

nit einem Acylaminonalonsäure-rnono-niederalkylester umgesetzt oder dai3
2) eine Verbindung der allgemeinen Formel

CO₂R₃

NO.

worin R₁ und R₁-, die obigen Bedeutungen haben und IU Hiederalkyl oder Aryl ist,

reduziert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CO₀R,

NhUHX

III,

7 09881/0811. ORIGINAL INSPECTED

v/orin R., Rp und R-, die obigen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet,

acyliert und daß gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CO οπο

NHCOR₄

IV,

v/orin R₁ , R„ und R₇ die obigen Bedeutungen haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Halogen-niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,

mit oder ohne vorherige Verseifung des Restes R-. asymmetrisch hydriert und daß eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

CO₂R₅

'NHCOH₄

^ und R. die obigen Bedeutungen haben

v/orin R₁, R₂

und Rc V/asserstoff, Iliederalkyl, Aryl, Ammonium oder ITiederalkylamiaoniuia ist,

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

CO₂H

Vl,

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v;orin R^ und R die obigen Bedeutungen haben, sauer hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Acylaminomalonsäure-mono-niederalkylester bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 50⁰C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Carbonsäure und einer Base durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel II unter Verwendung von Zinn(II)chlorid in Gegenwart überschüssigen Chlorwasserstoffs in einem niederen Alkanol durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 20⁰C durchgeführt wird.
6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Zinn(II)chlorid in einer Menge von etwa 3 Mol bis etwa 10 Mol/Mol der Verbindung der Formel II verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel II mit einem Metallkatalysator mit oder ohne Träger durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß die asymmetrische Hydrierung in Gegenwart eines löslichen Koordinationskomplexes einer Rhodrum(I)-Verbindung und eine3 Chiro-tert.-phosphine durchgeführt wird.

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