DE2727671A1 - Verfahren zur herstellung von indolderivaten - Google Patents
Verfahren zur herstellung von indolderivatenInfo
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Description
PAT E N TA N WÄL" E
DR. A. VAN DERWERXH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER
DlPL-ING. (1931-1974) DIPL.-CHEM.' DIPL-ING.
8000 MÜNCHEN 80 LUCJLE-GRAHN-STRASSE
TELEFON: (089) 47 29 47 TELEX: 524 024 LEDERD
TELEGR.: LEDERERPATENT
13. Juni 1977 RAN 4101/11
F. Hoffmann-La Rochß & Co. Aktiengesellschaft
Basel / Schweiz
Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Indolderivaten, insbesondere zur Herstellung von
Tryptophan und dessen Derivaten sowie von neuen Zwischenstufen bei dieser Synthese.
Tryptophan, oi-Amino-ß-indolpropionsäure, ist eine Aminosäure,
die ursprünglich aus enzymatisch abgebauten Proteinen isoliert wurde. Tryptophan kann durch Extraktion,
Fermentation oder chemische Synthese erhalten werden. Die Extraktion ist schwierig, weil Tryptophan leicht bei
der sauren Hydrolyse von Proteinen zerstört wird, und bei alkalischer Hydrolyse tritt Racemisierung auf. Fermentative
Methoden zur Tryptophanherstellung aus Anthranilsäure oder Indol sind untersucht worden. Die synthetischen
Verfahren gehören im allgemeinen zu zwei Typen: (1) Synthesen, bei denen der Alanylrest an ein vorgebildetes
Indol gehängt wird, und (2) Synthesen, bei denen der Indolteil des Moleküls erst später im Reaktions ablauf
gebildet wird. Der letztere Weg ist vom industriellen
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Standpunkt aus betrachtet vorzuziehen, weil die Indole
kostspielige Ausgangsmaterialien sind. V/eiter treten bei der letzten Art von Synthesen Umwandlungen, bei denen
der chemisch empfindliche Indolkern zerstört v/erden kann, nur minimal auf. Andererseits tritt bei der Indolbildung
gewöhnlich eine cyclisierung zu einem aromatischen Ring ein, was zu Isomerengemischen führt. Die Bildung
von Isomeren tritt insbesondere im Falle der 4- und 6-substituierten Tryptophane auf.
Die Erfindung gestattet nun die Herstellung optisch reiner Tryptophane in hoher Ausbeute, von denen die D-Enantiorneren
hochwertige, nicht-nahrhafte Süßmittel darstellen.
Zahlreiche Substanzen sind als nicht-nahrhafte Süßstoffe vorgeschlagen und/oder verwendet worden, die dem sie verzehrenden
Verbraucher den gleichen Süßeindx*uck vermitteln, der zumindest erwünschtermaßen vergleichbar dem ist, der
mit natürlichem Zucker ersielt wird, jedoch ohne Kalorieneffekt. Solche Substanzen werden von gewissen Personen benötigt,
uni die Aufnahme von natürlichen Zuckern zu beschränken und dadurch verschiedene Gesundheitszustände zu
steuern, einschließlich Diabetes, Viele dieser Substanzen haben jedoch erhebliche Nachteile. Die. am häufigsten auftretenden
Nachteile sind ein bitterer Nachgeschmack und toxische Nebeneffekte bei Mengen, die sich nicht wesentlich
von denen unterscheiden, bei denen der Süßeffekt erzielt wird. Lediglich zwei Klassen nicht-nahrhafter Süßstoffe
v/erden in beliebigem Umfang verwendet: Verbindungen des Saccharin-Typs und des Cyclamat-Typs. Beide Klassen
haben die typischen Nachteile eines bitteren Nachgeschmacks; zudem haben die Verbindungen des Cyclamat-Typs
nur begrenzte Aktivität.
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Unter den verschiedenen Kategorien von Chemikalien, die
auf ihre Süßwirkung untersucht v/orden sind, befinden sich die Aminosäuren. Es wurde gezeigt, daß, während eine
Reihe von Aminosäuren in der D-Form süß sind, dies keine absolute Beziehung darstellt. Weiter kann trotz
des süßen Geschmacks des D-Enantiomorphen einer gegebenen Aminosäure das L-Enantiomorphe der gleichen Aminosäure
bitter sein. Die Aufspaltung der beiden Enantiomorphen einer gegebenen Aminosäure ist häufig schwierig.
Aus diesen verschiedenen Gründen wird derzeit auf dem Fachgebiet der Süßstoffe keine Aminosäure eingesetzt.
Weiter ist auf diesem Fachgebiet bekannt, daß keine Beziehung zwischen Struktur und Aktivität besteht, da selbst
verhältnismäßig geringfügige Änderungen der chemischen Struktur die Aktivität oft zerstören.
In den letzten Jahren sind die im Handel erhältlichen synthetischen
Süßstoffe, Saccharin und Cyclamat, bei toxikologischen Untersuchungen auf Schwierigkeiten gestoßen.
Probleme des Nachgeschmacks haben diese Erzeugnisse auch beeinträchtigt. Es war daher offensichtlich, daß ein Bedürfnis
nach neuen Süßstoffen bestand. Diesem Bedürfnis kam teilweise der neue Süßstoff 1-Aspartyl-i-phenylalaninmethylester
(Aspartame) entgegen, dieser Peptidester zeigte jedoch unter gewissen Bedingungen Instabilität.
Kürzlich wurde gefunden, daß bestimmte substituierte Tryptophanverbindungen
in ihrer D-Form einen ausgeprägten süßen Geschmack bei Mengen unter denen zeigen, bei denen
irgendwelche unerwünschten Nebeneffekte festzustellen sind.
Wenngleich gefunden wurde, daß D,L-Tryptophan Süßkraft
besitzt, ist es doch das D-Enantiomorphe, das den aktiven
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Anteil darstellt. Die Aufspaltung des D,L-Gemischs verringert die Menge der zum Süßen benötigten Substanz.
Weiter kann, da im Regelfall nur das L-Enantiomorphe von Aminosäuren vom Stoffwechsel des Säugetierkörpei-s
umgesetzt wird, die Verwendung des D-Enantiomorphen alleine vorzuziehen sein, um jede Möglichkeit des Säugetierlcörpers
zum Einlagern der Substanz auszuschließen. Uenn es aus diesem oder einem anderen Grunde wünschensv/ert
ist, nur das D-Enantiomorphe zu verwenden, kann die Auftrennung des racemischen Gemischs nach im Stand
der Technik zur Aufspaltung unsubstituierten Tryptophans
bekannten Verfahren erfolgen. Eine solche Aufspaltung kann aber, wie bereits erwähnt, schwierig sein.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, die erwähnten Tryptophane in der optisch aktiven Form herzustellen.
Das Verfahren zur Herstellung der Indolderivate zeichnet sich dadurch aus, daß
1) eine Verbindung der allgemeinen Formel
CHO
worin R.. und Rp Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino,
Niederalkyl, Niederalkoxy, Aralkyloxy oder Trihalogenmethyl
sind, mit einem Acylaminomalonsäure-mono-niederalkylester
umgesetzt oder daß
2) eine Verbindung der allgemeinen Formel
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Il
worin R1 und Rp die vorstehenden Bedeμtungen haben und
R^ Hiederalkyl oder Aryl ist, reduziert und daß eine
so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
CO2R3
NH2HX
worin R1, Rp und R~ die vorstehenden Bedeutungen haben
und X Halogen bedeutet, acyliert und daß gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
NHCOR4
IV
worin R1, Rp und R^ die obigen Bedeutungen haben und R^,
Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Halogen-niederalkyl oder
Niederalkoxy bedeutet, mit oder ohne vorherige Verseifung des Restes R, asymmetrisch hydriert und daß eine so erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel
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"Jb -
3
CO2R5
'NHCOR4
worin R1, R2» R-τ und R. die oMgen Bedeutungen haben und
Rc- Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Ammonium oder Niederalkylammonium
bedeutet, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
Vl
worin R. und R2 die obigen Bedeutungen haben, sauer hydrolysiert
wird.
Der Begriff "Alkyl", wie er hier verwendet wird, bedeutet sowohl geradkettige als auch verzweigtkettige gesättigte
Kohlenv/asserstoffreste mit 1 bis 20 Kohlenstoffatomen. Der Begriff "ITi ed er alkyl" bedeutet solche Kohlenv/asserstoffreste
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Typische Niederalkyl-Gruppen
sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und dergleichen. Der Begriff "Halogen" bedeutet alle vier Halogene,
d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Der Begriff "iiiederalkylen" bedeutet Alkylen-Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
wie Äthylen, Propylen, Butylen und dergleichen. Der Begriff "Niederalkanol" bedeutet Alkanole
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mit 1 bis 6 Kohlenstoff at omen. Der Begriff "Niederalkoxid" bedeutet ein Alkoxid mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der
Begriff "Niederacyl" bedeutet eine Alkanoyl-Gruppe, die sich von einer aliphatischen Carbonsäure ableitet. Typische
Niederacyl-Gruppen sind Formyl, Acetyl, Propionyl und dergleichen. Der Begriff "Amino" bedeutet niederalkyllaono-,
-di- oder -tri-substituierte Amine. Typische Amino-Gruppen sind Methyl amino, Äthylarnino, Diäthylamino und
dergleichen. Der Begriff "Aryl" umfaßt Phenyl oder ein- oder mehrfach durch Halogen, Ifiederalkyl, Niederalkoxy,
ITitroaraino, Niederalkylamino und Diniederalkylamino substituiertes
Phenyl. In dieser Beschreibung bedeutet eine ausgezogene Linie (i ) einen Substituenten über der Papierebene und eine gestrichelte Linie (— ) einen Substituenten
unter der Papierebene.
Die Umsetzung einer Verbindung der ?orrnel I mit einei.i Acylaiainomalonsäure-mono-niederalkylester
erfolgt bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 500C in Gegenwart eines Anhydrids
einer niederen Carbonsäure und einer Base. Besonders bevorzugt ist Sssigsäureanhydrid/Pyridin. Der bevorzugte
Niederacylaminomalonsäure-mono-niederalkylester ist
Acetamidomalonsäure-nionoäthylester.
Die Reduktion einer Verbindung der Formel II zu einer Verbindung der Formel III erfolgt bevorzugt unter Verwendung
von Zinn-II-chlorid in Gegenwart überschüssiger HCl in
einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, als lösungsmittel.
Die Reduktion erfolgt bei einer Temperatur iia Boreich
von etwa -30 bis etwa 200C. HCl wird im Überschuß
eingesetzt, ura die Abscheidung von Sn(OM)2 su vermeiden,
jedoch die Ausfällung der Verbindung III zu verstärken. Die angewandte SnCi^-Menge variiert von etwa 5 ΓΊοΙ bis etwa
10 Hol pro Hol der Verbindung II.
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Alternativ kann die Reduktion der Verbindung II zur Verbindung III bei Raumtemperatur unter Anwendung eines Metallkatalysators
erfolgen. Ein bevorzugter Ketallkatalysator ist teilweise desaktiviertes Platin oder·. Palladium
auf einem Kohleträger in einem Lösungsmittel, wie Essigsäureäthylester.
Die Acylierung einer Verbindung der Formel III zu einer
Verbindung der Formel IV wird tei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 200C in Gegenwart oder Abwesenheit einer
herkömmlichen organischen Aminbase durchgeführt. Obgleich
Pyridin eine besonders bevorzugte Aminbase ist, können irgendwelche anderen Aminbasen verwendet werden. Als Acylierungsmittel
kann irgendein Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureanhydrid eingesetzt werden. Typischerweise
v/erden Acylierungsnittel wie Benzoylchlorid, Benzylchlorforraiat,
Ameisen/Essigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid, Acetylchlorid, Benzoesäureanhydrid, Chloressigsäureanhydrid
und dergleichen verwendet.
Die Verseifung des Restes R^ in einer Verbindung der Formel
IV kann nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt werden, wie z.B. durch Behandeln mit einer herkömmlichen
starken Base, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid und dergleichen.
Die asymmetrische Hydrierung einer Verbindung der Formel
IV, bei der der Rest R, verseift worden ist, erfolgt in Gegenwart eines löslichen Koordinationskomplexes einer
Rhodium(I)-Verbindung und eines chiralen tertiären Phosphine.
Der Komplex bildet sich durch Umsetzen der Rhodiumverbindung mit dem tertiären Phosphin bei einem P/Rh-Verhältnis
von etwa 2 : 1 bis etwa 10 : 1.
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■- 2r -
Die Quelle für Rhodium ist nicht kritisch und kann jede
geeignete Verbindung sein. Typische Rhodium-Quellen können z.B. folgende sein: μ,μ1-DiChIOr-DiS-Zi, ii-cyclooctadienrhodium(l)7,
Rhodiumtrichlorid-Hydrat, Rhodiuntribromid-Hydrat,
μ,μ'-ϋίο1ι1θΓ^ϊ3-/Μ3-(ο1βΐϊη)ΓΐιοαίΐΗΐι(ΐ)7, worin das
Olefin Äthylen, Propylen, Cycloocten usv/. sein kann, /Rhodium-(1,5-hexadien)-Cl/2,
/Rhodium(bicyclo-2,2,1-hepta-2,5-dien)-Cl72.
Die tertiären Chiro-Phosphine, v/ie sie erfindungsgemäß eingesetzt
werden, können unter den Verbindungen der folgenden Formel gewählt werden:
CH3
trans-
XX!
worin R10 Aryl oder substituiertes Aryl ist, wobei die
Substituenten Phenyl, Tolyl, XyIyI, Ilesityl, Benzyl, Ileth-
oxyphenyl, Chlorphenyl, Äthylphenyl oder Cyclohexylphenyl
und
R11 Aryl oder Niederalkyl sind, wobei Niederalkyl wie zuvor definiert ist;
wenn R10 und R11 beide Phenyl sind, wird die Verbindung
XXI als Chiro-trans-4,5-bis-(diphenylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1t3-dioxolan (DIOP) bezeichnet;
20
R19 C
19
XXII
709881/081 t
worin R10 und R11 wie oben definiert sind;
R1 r> und R1Q können Aryl oder substituiertes Aryl, Wasserstoff,
Alkyl, Hydroxyalkyl, Aminoalkyl und Perfluoralkyl
sein, mit der Maßgabe, daß R10 und R1^ verschieden sein
müssen, und R20 kann Wasserstoff, Alkyl, Aryl oder substituiertes
Aryl sein.
V/ird als Phosphin DIOP verwendet, wurde nun gefunden, daß
die optische Ausbeute der Hydrierung von der Stellung unJ.
Zahl der am Phenylring hängenden Substituenten abhängt.
Typische Substituenten zusätzlich zu Phenyl, die sich als
besonders brauchbar erwiesen haben, sind 3-Hethylphenyl,
4-1 ='e thy lphenyl, 5,5-Dii-iethyl phenyl, 3,4-Dimethylphenyl,
2-I-Iethoxyphenyl, 5-Hethoxyphenyl und 3-Chlorphenyl. Ausgezeichnete
optische Ausbeuten wurden erhalten, wenn R10
und R11 der Verbindung XXII 3,5-Dimethylphenyl sind.
Die asymmetrische Hydrierung erfolgt bei einer Temperatur
swischen etwa -70 und etwa 1500C, bevorzugt -30 und etwa
500G, und unter einem V/aaserstoffdruck swischen 0,136 und
etwa 34 at, vorzugsweise etwa 0,136 und 6,80 at. Das Produkt kann aus Ammoniak oder einem niederen Alkylamin umkristallisiert
werden. Dieses Verfahren führt zu einem Enantiomeren-Überschuß des D-Isoneren von etwa 99 %»
Wenngleich oben die D-Eorm veranschaulicht ist, versteht es sich, daß die L-I'orm nach dem gleichen Verfahren in Abhängigkeit
von dem eingesetzten Phosphin hergestellt werden kann.
Die Verbindung der Formel IV kann auch der katalytischen asyi:nnetrisehen Hydrierung unterworfen werden, wie suvor
beschrieben, ohne vorherige Verseifung des Restes R-., was
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
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272767 I
CO2R3
^NHCOR4
VJI
führt, v/orin R.,, R0, R~ und R, die obigen Bedeutungen
besitzeia.
In Abhängigkeit von der Natur von R. und '-'c, ist die LÜGlichkeit
des optisch aktiven O- oder L-Enantioneren erheblich
geringer als die des Racenats in einem gegebenen Lösungoiiiittelgeraisch
aus einem niederen Alkanol und V/asser, v/odurch die Stufe der optischen Reinigung entfällt. Insbesondere
führt die katalytische asymmetrische Hydrierung von
oi-Äcetaa-iido-ö-raethyl-J-indolacrylsäureäthylester mit einor
Riiodium(I)-Verbindung und ni-Tolyl-T)IOP in einer Lösung von
9 : 1 Iiethatiol/'.'iasser zum Ausfallen des gebildeten D-Ii-Acetyl-ö-nethyltryptophanäthylesters
aus dem Reaictionsgeiaisch
in 70 %.
Die saure Hydrolyse einer Verbindung dar Formel V oder Vl
kann in herkömmlicher V/eise unter Verv/eiidung von Säuren wie
z.B. HCl, HBr, H-,PO., p-Toluolsulfonsäure, liethansulfonsäure
und dergleichen erfolgen.
Die Verbindungen der obigen Formel III sind neu und bilden einen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der obigen Formeln IV, V und VII sind
teils neue, teils bekannte Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
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Die Verbindungen der Formeln I und II, die als Ausgangsmaterialien
eingesetzt werden, sind teils neue, teils bekannte Verbindungen. Die neuen Verbindungen sind ebenfalls
Gegenstand der Erfindung. Sie können analog den bekannten Verbindungen hergestellt werden, wie z.B. im folgenden
Reaktionsschema dargestellt, worin R.., Rp und R~ die obigen
Bedeutungen besitzen, R^2 und- R-13 Niederalkyl, R.. und
R1C- Niederalkyl oder zusammen Niederalkylen und R
alkyl oder Niederalkylen sind.
Nieder
2 .
Schema I
12
—C OR
N R
15
14
Xl
H 70^88 1/0811
Entsprechend dem Schema I wird eine Verbindung der allgemeinen
Formel VIII mit einem Formamidacetal der Formel IX behandelt und bildet eine Verbindung der allgemeinen Formel
X.
Typische Foriaamidacetale sind z.B. N, N-I)ime thy I formamiddiäthylacetal,
Ν,Ν-Dimethylformamid-dimethylacetal, N-Forraylpyrrolidin-dimethylacetal,
2-Dimethylamino-1,3-dioxolan, H-Formylpiperidin-dimethylacetal, Ν,ΙΤ-Dimethylformamiddibenzylacetal,
!!,N-Diraethylformauiid-dicyclohexylacetal,
Dimethylformamid-di-isopropylacetal u.dgl.
Die Bildung der Verbindung X aus der Verbindung VIII kann durch Erhitzen der letzteren in Gegenwart der erwähnten
Formamidacetale bei einer Temperatur im Bereich von etwa 130 bis etwa 1600C erfolgen. Im allgemeinen bildet sich
die Verbindung X aus der Verbindung VIII gemäi3 der in der US-PS 3 732 245 dargestellten Arbeitsweise.
Die Umwandlung einer Verbindung der Formel X in eine Verbindung der Formel XI kann z.B. durch katalytische Reduktion
erfolgen. Die katalytische Reduktion kann bei etwa Raumtemperatur und Wasserstoffdrücken zwischen etwa 1 und
etwa 200 at durchgeführt werden. Typische Reduktionskatalysatoren, die eingesetzt werden können, sind die Oxide
vonChrom, Molybdän, Wolfram, Platin, Palladium, Rhodium, Kobalt, Wickel und Ruthen. Raney-Nickel ist besonders bevorzugt.
Der Katalysator kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels verwendet v/erden, z.B. eines niederen Alkanols,
wie Methanol oder Äthanol, eines Kohlenwasserstoffs, wie Benzol oder Toluol, oder von Äthylacetat. Lösungsmittel,
wie Dimethylformamid und Tetrahydrofuran (THF) können auch verwendet werden.
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Die Überführung einer Verbindung der Formel XI in eine
Verbindung der Formel II kann in Gegenwart oder Abwesenheit
von Lösungsmittel nit einem c^-lTitro-ß-niederalkoxyacrylsäure-niederalkylester
durchgeführt werden. Die Umsetzung erfolgt bei einer Temperatur irn Bereich von etwa
0 bis etwa 20°C. Typische Lösungsmittel, die verwendet werden können, sind Essigsäureanhydrid, Äthylacetat und
polare Lösungsmittel. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird bevorzugt, wenn die vorstehende Reaktion in großem
Ilaßstab durchgeführt wird. Die Menge des <*-!Titro-ß-niederalko:cy-acrylsäureesters,
die im allgemeinen eingesetzt wird, variiert zwischen etwa 1 und etwa 5 Mol/Hol der Verbindung
XI.
Die Überführung einer Verbindung der Formel XI in eine Verbindung der Formel I kann durch Behandeln mit einem
Säurehalogenid und Dialkylformamid erfolgen. Die Säurehalogenid-Dialkylformamid-Behandlung
erfolgt bei einer Temperatur von 0 bis 200C, woran sich eine Behandlung
mit Base und ein Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 20 bis etwa 1000C anschließt. Die Reaktion wird in Gegenwart
eines aprotischen Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Hethylenchlorid, Dichloräthan, Pyridin und dergleichen
oder mit einem Überschuß an Dimethylformamid (DI-EP) durchgeführt.
Die folgenden nicht-beschränkenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Alle Verhältnisse sind Holverhältnisse
und alle Temperaturen in 0C, sofern nicht anders angegeben. Der verwendete Äther ist Diäthyläther.
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o<:-iTitro-6-chlor-3-indolacrylsäure-methyleGter
3in 4 1-Batteriegefäß wurde mit 641 g 6-Chlorindol, 926 g
rohen (ca. 85 % reinen) <έ-Nitro-ß-äthoxyacrylsäure-raethylester
tmd 475 g Sssigsäureanhydrid beschickt. Das Gemisch
wurde bei Raumtemperatur 45 h gut gerührt und ergab eine hochviskose Suspension einer orangefarbenen Ausfällung.
1,5 1 eines Gemischs aus Benzol/Äther/Hexan (1:1:3) wurde zugesetzt, und das Gemisch wurde 30 min kräftig gerührt.
Das Produkt wurde durch Filtrieren gewonnen, mit 1,0 1 de3 gleichen Lösungsmittelgemischs gewaschen und
bei Raumtemperatur und 16 mm Hg auf Gev/ichtskonstanz getrocknet und ergab 600 g eines Produkts aus orangefarbenen
Kristallen; Schmp. 159 bis 160°.
üi-A:.iino-6-chlor-3-indolacrylsäure-methylester-Hydrochlorid
3in 3 1-Dreihalskolben, ausgestattet mit einem Thermometer
und einem mechanischen Rührer, wurde mit 316 g Zinn(ll)-chlorid-Dihydrat
und einer Lösung von 111 g trockenski Chlorwas3erstoffgas
in 1 1 Methylalkohol beschickt. Die farblose Lösung wurde gerührt und in einem Trockeneis/Aceton-Bad auf
-30° gekühlt. 112,3 g oi-ITitro-6-chlor-3-indolacrylsäureraethylester
wurden in 4 gleichen Anteilen über 1 h zugegeben, wobei die Temperatur zwischen -25 und -20° gehalten
wurde. Hach beendeter Zugabe konnte die Temperatur auf -10° ansteigen, und bei dieser Temperatur wurde v/eitere 90 nin
gerührt. Dann wurden 500 ml Äther der gelben Suspension zugesetzt,
gefolgt von der Zugabe von 500 ml 12n Salzsäure (konzentriert), die Temperatur vnirde unter 5 gehalten.
Das Gemisch wurde dann durch einen Büchner-Trichter filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 1000 ral Methylalkohol/
9n wässrige Salzsäure 1:1, vorgekühlt auf -20°, und mit
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400 ml Äther gewaschen. Das dunkelgelbe Produkt wurde bei
40%), 1 mill Hg 8 h und dann bei 20°/0,1 mm Hg bis zur Gewicht
sic ons tanz getrocknet und erbrachte 103,4 g Rohprodukt; Schmp. 191° (Zers.)·
oi-Acetamido-6-chlor-3-indolacrylsäure-niethylester
Ein 2 1-Dreihalskolben mit einem Thermometer, einem mechanischen Rührer und einem Tropftrichter wurde mit 101,2
g rohem, pulverisiertem oi-Amino-ö-chlor^-indolacrylsäuremethylester-Hydrochlorid
und 400 ml Essigsäureanhydrid beschickt. Die Aufschlämmung wurde auf 15° gekühlt. Dann
v/urden 32 g Pyridin unter Rühren über 5 min zugesetzt,
\rährend die Temperatur zwischen 15 und 22° gehalten wurde;
nach beendetem Zusatz ging das gesamte eingesetzte Hydro-Chlorid in Lösung. Bei 22° wurde weitere 20 min gerührt,
wobei das Produkt auszukristallisieren begann. 200 ml V/asser wurden dann über 40 min zugegeben, wobei die Temperatur
bei ca.25° gehalten wurde. Bei dieser Temperatur wurde 1,5 h v/eiter gerührt. 900 ml V/asser v/urden dann über
5 min zugesetzt, und die Aufschlämmung wurde bei Raumtemperatur eine weitere Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde
abgesaugt, mit 750 ml Wasser gewaschen und bei 60° (Gewichtskonstanz)
getrocknet, um 92,9 g Produkt als gelbe Kristalle zu ergeben} Schmp. 202 bis 203°.
of-Acetamido-6-chlor-3-indolacrylsäure
Ein 2 1-Dreihalskolben mit Thermometer, mechanischem Rührer und Rückflußkühler vmrde mit 90,4 g tf-Acetamido-6-chlor-3-indolacrylsäure-methylester,
200 ml 2n wässrigem Natriumhydroxid und 400 ml Methylalkohol beschickt. Das
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Gemisch wurde gerührt und 90 min bei einer Innenteraperatur
von 55 bis 58° erwärmt. 800 ml destilliertes V/asser vnirden zugesetzt, und die braune, schwach-trübe Lösung
durch einen Büchner-Trichter filtriert. Das klare FiI-trat
wurde mit 90 ml 6n wässriger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt
und mit destilliertem Wasser gewaschen. Der nasse Filterkuchen wurde in einen Kolben überführt und in 180
ml Dimethylformamid und 600 ml Methylalkohol aufgeschlämmt.
Das Gemisch wurde auf einen* Dampfbad bis zum Rückfluß erhitzt, bis sich eine braune, schwach-trübe
Lösung bildete. Run wurden 6 g Aktivkohle zugesetzt und weitere 10 min rückflußgekocht. Das heiße Gemisch wurde
rasch durch ein Celite-Bett filtriert. Das tief-gelbe
klare Piltrat wurde in einen 2 1-IColben überführt, der
mit einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter versehen war, und unter 1 at Stickstoff wieder auf Rückfluß
gebracht. 240 ml destilliertes Wasser wurden über 5 min bei weiterem Rückfluß zugesetzt. Das Gemisch konnte
über Nacht unter 1 at Stickstoff bei Raumtemperatur stehen. Das Produkt wurde abgesaugt, mit Methanol/Wasser
1 : 1 gewaschen und bei 85°/O,5 nim Hg auf Gewichtskonstanz
getrocknet und ergab 78,6 g Produkt in Form gelber Kristalle; Schmp. 255°.
D-lI-Acetyl-6-chlortryptophan
5,0 g entgaster oi-Acetamido-6-chlorindol-3-acrylsäure vnirden
mit 28 ml luftfreiem Methanol aufgeschlämmt, und dieser
Aufschlämmung wurden 2,0 ml einer Lösung zugesetzt, die 1,69 mg/ml eines 2,2 : 1-(Gewichts)Gemischs von m-Tolyl-DIOP
und /Rh(1,5-Cyclooctadien)(Cl)Z2 enthielt. Hydrierung
dieser Aufschlämmung über 16h bei 23° unter Rühren wie im
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-je.
folgenden Beispiel 19 ergab eine klare Lösung, die beim
Einengen unter vermindertem Druck 5,0 g D-N-Acetyl-6-chlortryptophan
ergab; /K/p5 -24,94° (c=1,0, CH-,ΟΗ).
D-6-Chlortryptophan
57,3 g D-N-Acetyl-ö-chlortryptophan wurden in 360 ml warmem
Acetonitril gelöst und bei Raumtemperatur 90 min gerührt. Das ausgefällte racemische N-Acetyl-6-chlortryptophan
wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat im
Vakuum eingeengt. Der verbliebene Schaum wurde mit 600 ml 2n Bromwasserstoffsäure bei 115° 4 h erhitzt. Das Gemisch
wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 300 ml V/asser aufgenommen. Die Lösung wurde auf pH 5,5 mit Natriumhydroxid
eingestellt,und das Gemisch in einem Eisbad abgeschreckt. Der ausgefallene Niederschlag wurde durch Filtrieren
gesammelt, mit V/asser gewaschen und au3 Wasser umkristallisiert,
un 23,5 g Produkt als nahezu v/eiße Kristalle zu ergeben; Schmp. 265° (Zers.).
T'rans-ß-dimethylamino-4-methyl-2-nitrostyrol
Ein 12 1-Dreihalskolben mit einem Thermometer, einem mechanischen
Rührer und einer 60 cm-Vakuum-Silbermantelkolonne
mit Glaswendelpackung, verbunden mit einem vollständig kondensierenden, variablen Abnahme-Destillierkolben
mit Vorlage, wurde unter Stickstoff mit 675 g 2-Nitro-1,4-dimethylbenzol,
736 g NjN-Dimethylformamid-dimethylacetal
und 3,0 1 !!,!!-Dimethylformamid beschickt. Das Gemisch wurde
37 h gerührt und mit einem Heizmantel beheizt. Die 2opftemperatur
wurde allmählich von 130 auf 144° erhöht, während das gebildete Methanol destillativ entfernt wurde. Die Fralc-
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tionierkolonne wurde durch einen Destillationsaufsatz
mit Kühler und Vorlage (gekühlt in einem Trockeneis/ Aceton-Bad) ersetzt. Das Dimethylformamid vmrde destillativ
entfernt, zuerst im Wasserstrahlvakuum und dann
im Hochvakuum (V/asserbad 70 ), wobei ein Rückstand von
924 g Rohprodukt als dunkelrotes viskoses Öl anfiel. Dieses Material wurde in ein Becherglas gegossen und
gründlich mit 640 ml Methylalkohol gemischt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad gerührt, bis das Produkt in
Substanz auskristallisierte, und wurde dann über Nacht tief gekühlt. Der Niederschlag vmrde abgesaugt, mit 320
ml ITethylalkohol gewaschen und im Vakuum bei Raumtemperatur
(Gewichtskonstanz) getrocknet, um 760 g Produkt als freifließenden, dunkelroten, kristallinen Peststoff
zu ergeben; Schmp. 41,5 bis 43,5°.
Beisniel 8
6-Kethylindol
Ein mit Glas ausgekleideter Schüttelautoklav vmrde mit einer Lösung von 300 g trans-ß-Dimethylamino-4-raethyl-2-nitrostyrol
in 3 1 Benzol und 15 g 5 /oigen Palladiums/ Kohle beschickt. Der Autoklav vmrde mit 1,36 at Wasserstoff
unter Druck gesetzt und 5 h geschüttelt. Das Gemisch wurde durch ein Celite-Bett filtriert, das gründlich
mit Benzol durchgewaschen vmrde. Das Filtrat vmrde auf die Hälfte seines Volumens eingeengt und mit 1 1
O,25n Salzsäure, 500 ml gesättigten llatriumbicarbonats
und 500 ml Salzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen wurden mit 500 ml Benzol rückextrahiert, und die kombinierten
organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das verbleibende dunkelbraune Öl
vmrde vakuumdestilliert und lieferte 157,9 g Produkt in
Form eines hellgelben Öls; Sdp. 80 bis β5°/Ο,Ο5 mm Hg,
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erstarrte nach Animpfen zu einem hellgelben Feststoff; Schmp. 29 Ms 50,5°.
e-Methylindol^-carboxaldehyd
Ein 12 1-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer,
einem Thermometer und einem Tropftrichter mit Drierite-Trockenrohr wurde mit 610 ml Ν,Ν-Dimethylfoi-maniid beschielet.
Der Kolben wurde in ein Eisbad eingetaucht, und 217 g Phosphor oxy chlorid wurden bei 5 bis 10° unter Rühren über 1 h
zugegeben. Der Tropftrichter wurde mit 20^ ml Dimethylformamid
gespült, und das schwach rosa-orangefarbene Öl wurde weitere 10 min in dem Eisbad gerührt. Dann wurde eine lösung
von 156 g 6-Methylindol in 156 ml Dimethylformamid
bei 5 bis 100C über eine Stunde zugesetzt. Das Eisbad wurde
entfernt,und die rot-orange Lösung wurde eine weitere Stunde gerührt, während der Kolbeninhalt auf Raumtemperatur
erwärmt wurde. Am Ende der Reaktionszeit wurden 1,17 kg Eisstücke zugegeben. Die Temperatur sank auf -10°, und nach
kurzer Zeit bildete sich eine schwach-gelbe Aufschlämmung. Das Reäktionsgemisch wurde 1 h gerührt, wobei die Temperatur
auf 15° stieg. Dann wurde eine Lösung von 840 g Kaliumhydroxid-Pellets
in 2 1 Wasser über 30 min zugesetzt, wobei die Topftemperatur auf 50° anstieg. Nach beendeter Zugabe
wurde der Tropftrichter durch einen Rückflußkühler ersetzt und die orangefarbene Lösung rasch unter Rühren auf
einem Dampfbad auf 93° erhitzt und bei dieser Temperatur 30 min gehalten. Das Gemisch konnte über Nacht bei Raumtemperatur
stehen. Der Niederschlag wurde abgenutscht, mit Wasser gewaschen und bei 60° (Gewichtskonstanz) getrocknet,
um 186,5 g Produkt in Form orangefarbener Kristalle zu ergeben; Schmp. 183 bis 186°.
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oi-Acetaraido-ö-methylindol-p-acrylsäure-äthylester
Ein 3 l-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter mit Druckausgleichsrohr
wurde mit 100 g G-Hethylindol-o-carboxaldehyd, 119 g Acetamidomalonsäure-raonoäthylester
und 500 ml Pyridin beschickt. Das Gemisch wurde gerührt und mit einem Kaltwasserbad bei
15° gehalten, während 175 ml Essigsäureanhydrid über 15 min zugesetzt wurde. Die gelbe Lösung wurde 3 h bei Raumtemperatur
gerührt. Dann wurde ein zusätzlicher Anteil von 36 g
Acetamidomalonsäure-monoäthylester zugesetzt, und es wurde weitere 22 h bei Raumtemperatur gerührt, bevor 1 kg Eis zugesetzt
wurde. Die Temperatur fiel auf -10°, und das Produkt begann auszufallen. Die Suspension wurde 5 h bei Raumtemperatur
gerührt und in 2 1 Wasser gegossen. Nach 20 min wurde
der Niederschlag abgenutscht, mit V/asser gewaschen und bei
50° in einem Luftofen über Nacht getrocknet, um 159,5 g Rohprodukt in Form gelber Kristalle zu ergeben; Schmp.
159 bis 162° (sintert bei 75°).
c<-Acetamido-6-methylindol-3-acrylsäure-IIonohydrat
Ein 2 l-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer, einem Thermometer und einem Tropftrichter wurde mit 159,5 g rohem
oi-Acetamido-6-methylindol-3-acrylsäure-äthylester und 475
ml Methanol beschickt. Das Gemisch wurde in einem Ölbad auf 50° erwärmt. Eine Lösung von 66,8 g Natriumhydroxid in 320
ml V/asser wurde über 3 min zugesetzt, und die erhaltene braune Lösung wurde bei 50° 45 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem Eisbad auf 25° gekühlt, und 600 ml
4n Salzsäure wurden über 20 min bei 25° zugesetzt. Der Nie-
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derschlag wurde auf einem Büchner-Trichter gesammelt, mit
900 ml Wasser gewaschen und bei 50° über Nacht und bei 60%),5 nun Hg 3 h getrocknet. Der beige Feststoff (146 g)
wurde in 1 1 Methanol und 175 ml Dimethylformamid unter
Rückfluß gelöst. 10 g Aktivkohle wurden zugesetzt, und es wurde weitere 10 min rückflußgekocht. Das Gemisch wurde
durch ein Celite-Bett filtriert, und die klare braune Lösung wurde wieder auf Rückfluß gebracht. 425 ml V/asser
wurden über 20 inin zugesetzt, während weiter rückflußgekocht wurde. Das Geraisch wurde 3 h im Eisschrank gekühlt.
Das Produkt wurde abgenutscht, mit 750 ml 1 : 1 Methanol/ V/asser gewaschen und 24 h bei 50° (zur Gewichtskonstanz)
getrocknet, um 119,9 g Produkt in Form gelber Kristalle zu ergeben; Schmp. 229° (Zers.).
Ammoniunisalz des D-lT-Acetyl-ö-methyltryptophans
Ein Geiiiisch von 500 g o^-Acetainido-ö-methyl-indol^-acrylsäure-Honohydrat,
33 rag Rh2(Cyclooctadien)2Cl2>
74 mg Chiro-trans-4,5-bis-(di-m-tolylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan(m-Tolyl-DIOP)
und 2,4 1 sauerstofffreies Methanol wurden in einem Rührautoklaven bei Raumtemperatur
und 6,8 at über Nacht hydriert. Die erhaltene Lösung von D-N-Acetyl-6-methyltryptophan vmrde im Vakuum
eingeengt, und der feste Rückstand wurde in 1800 ml 3 ?Sigen
v/ässrigen Ammoniaks bei 84° gelöst. Die leicht trübe Lösung v/urde filtriert und über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Der
Niederschlag wurde gesammelt, mit Äthanol (-70°) gewaschen und getrocknet, um 201,9 g Produkt in Form weißer Kristalle
zu ergeben; Schmp. 216° (Zers.); £ocj^5 = -29,4° (c = 1,H2O).
Das FiItrat v/urde mit 12n HCl angesäuert, der Niederschlag
gesammelt, mit V/asser gewaschen und zweimal aus 3 tigern
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NE, umkristallisiert, um eine zweite Produktausbeute zu
ergeben: 41,5 g weißer Kristalle; Schmp. 213° (Zers.); &ΐψ = -29,6° (c = 1,H2O).
D-6-Hethyltryptophan
Ein Gemisch aus 56,8 g der Verbindung des Beispiels 12 und 600 ml 2,5n HCl wurde 4 h unter Stickstoff auf 950C erhitzt.
Die gekühlte Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und dann mit NaOH auf pH 5 eingestellt. Das Gemisch
wurde über Nacht im Kühlschrank gekühlt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit eiskaltem Wasser (100 ml) gewaschen
und getrocknet, um 34,6 g Rohprodukt als beige Kristalle zu ergeben. Eine zweite Ausbeute von 5,9 g des Produkts
wurde nach dem Einengen der Mutterlauge erhalten. Die vereinigten Ausbeuten wurden zweimal aus Essigsäure urnkristallisiert,
und das weiße Sssigsäuresalz in V/asser (240 ml) suspendiert. Das Produkt wurde gesammelt und getrocknet
(100°/0,5 mm Hg), um 27,9 g D-6-Methyltryptophan in Form weißer Kristalle zu ergeben; Schmp. 286° (Zers.).
/UJ^ = 19,8° (c = 0,4, AcOH).
oi-Nitro-6-methyl-3-indolacrylsäure-methylester
Ein Gemisch von 32,5 g 6-Kethylindol und 52,5 g <*-Nitro-i3-äthoxyacrylsäure-methylester
wurde in einer großen Kristallisierschale bei Raumtemperatur 20 h stehengelassen.
Der braunorange Feststoff wurde mit Äther/Hexan 1 : 1 verrieben, das kristalline Material abfiltriert, mit Äther
gewaschen und getrocknet, um 44,5 g Produkt in Form orangefarbener Kristalle zu ergeben; Schmp. 167 bis 169 .
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o^-Amino-6-methyl-3-inddlaGrylsäure-raethylester-Hydrochlorid
61,7 g oi-Nitro-6-methyl-3-indolacrylsäure-methylester wurden
in der in Beispiel 2 beschriebenen V/eise in 55,3 g Produkt in Form leicht gelbbrauner Kristalle überführt;
Schmp. 186° (Zers.).
o< -Acetaraido-ö-methyl^-indolacrylsäure-methylester
53,1 g ^-Amino-o-methyl^-indolacrylsäure-raethylester-Hydrochlorid
wurden wie in Beispiel 5 acetyliert, um nach dem Umkristallisieren aus Methanol 37,3 g Produkt in Foria
schwachgelber Kristalle zu ergeben; Schmp. 182 bis 183°.
2,00 g entgasten o^-Acetamido-6-methylindol-3-acrylsäure~
iaethylesters wurden mit 15 ml entlüfteten Methanols auf geschlämmt,
und 2 ml der in Beispiel 19 verwendeten Katalysatorlösung wurden darauf zugesetzt. Die Aufschlämmung wurde
bei 23° 16 h unter einem Anfangsdruck von 2,7 at Hp gerührt,
der auf 2,17 at fiel. Die klare Lösung, die sich bildete, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, uni D-N-Acetyl-6-methyltryptophan-methylester
als ein nahezu weißes Pulver zu ergeben, [<*]ψ = -11,27° (c = 1,00, CH3OH).
2,00 g entgasten <^-Acetamido-6-raethylindol-3-acrylsäureäthylesters
wurden mit 9 ml entlüfteten Methanols und 1 ml luftfreien Wassers aufgeschlämmt, und hierzu wurde 1 ml
einer Katalysatorlösung mit 0,952 mg/ml ra-Tolyl-DIOP und
/Rh(1 ,5-CqH12/(C1)72 im Gev/ichtsverhältnis 2,2 : 1 gegeben.
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Die Hydrierung wie in Beispiel 17 ergab eine klare Lösung, die belüftet und unter Rühren auf 5° gekühlt wurde,, worauf
sich 1,45 g D-N-Acetyl-ö-inethyltryptophan-äthylester abschieden;
ficj^ = 11,42° (c = 1,0, CH3OH).
2,00 g entgasten oi-Acetamido-ö-methylindol^-acrylsäure-Honohjdratswurden
mit 15 ml entlüfteten Methanols aufgeschlämmt,
und hierzu wurden 0,55 ml einer CH^OH-LÖsung
mit 0,56 mg/ml eines 2,2 : 1 (Gewichts)Geraischs von 4R, 5R-trans-bis-(Di-meta-tolylphosphinomethyl)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan(m-Tolyl-DIOP)
(aus natürlicher Weinsäure) mit μ,μ -Dichlor-bis-(n -1,5-cyclooctadien-rhodium(l) gegeben.
Die Lösung wurde unter Wasserstoff bei 23° 16h gerührt, wobei der H2-Druck von 2,82 auf 2,17 at sank und das Reaktionsgemisch
eine klare Lösung wurde. Der Reaktionsbehälter wurde belüftet,und die Lösungsmittel wurden unter
Vakuum entfernt, um das Rohprodukt in Form einer weißen glasartigen Masse folgender Analyse zu ergeben: C 64,52;
H 6,47; N 10,50 ; [kfi^ -20,94° (c 1,0, CH3OH). Berechnet
für N-Acetyl-6-methyl-tryptophan: C 64,60; H 6,20 ; N 10,76.
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Claims (8)
- worin R1 und Rp V/asserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, .Hiederalkyl, iiiederalkoxy, Aralkyloxy oder Trihalogenmethyl sind,nit einem Acylaminonalonsäure-rnono-niederalkylester umgesetzt oder dai3
- 2) eine Verbindung der allgemeinen FormelCO2R3NO.worin R1 und R1-, die obigen Bedeutungen haben und IU Hiederalkyl oder Aryl ist,reduziert und die so erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelCO0R,NhUHXIII,7 09881/0811. ORIGINAL INSPECTEDv/orin R., Rp und R-, die obigen Bedeutungen haben und X Halogen bedeutet,acyliert und daß gegebenenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelCO οποNHCOR4IV,v/orin R1 , R„ und R7 die obigen Bedeutungen haben und R, Wasserstoff, Niederalkyl, Aryl, Halogen-niederalkyl oder Niederalkoxy bedeutet,mit oder ohne vorherige Verseifung des Restes R-. asymmetrisch hydriert und daß eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen FormelCO2R5'NHCOH4^ und R. die obigen Bedeutungen habenv/orin R1, R2und Rc V/asserstoff, Iliederalkyl, Aryl, Ammonium oder ITiederalkylamiaoniuia ist,zu einer Verbindung der allgemeinen FormelCO2HVl,7 0 9 8 8 1/0811v;orin R^ und R die obigen Bedeutungen haben, sauer hydrolysiert wird.2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung einer Verbindung der Formel I mit einem Acylaminomalonsäure-mono-niederalkylester bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 500C durchgeführt wird.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Anhydrids einer niederen Carbonsäure und einer Base durchgeführt wird.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel II unter Verwendung von Zinn(II)chlorid in Gegenwart überschüssigen Chlorwasserstoffs in einem niederen Alkanol durchgeführt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 200C durchgeführt wird.
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Zinn(II)chlorid in einer Menge von etwa 3 Mol bis etwa 10 Mol/Mol der Verbindung der Formel II verwendet wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion einer Verbindung der Formel II mit einem Metallkatalysator mit oder ohne Träger durchgeführt wird.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet, daß die asymmetrische Hydrierung in Gegenwart eines löslichen Koordinationskomplexes einer Rhodrum(I)-Verbindung und eine3 Chiro-tert.-phosphine durchgeführt wird.709881/0811
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