DE1815464A1 - Neue 3-Oxo-gonatriene und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

DR. F. ZUMSTEIN - DR. E. ΑΘ8ΜΑΝΝ DR. R. KOENIQ8BEReER - DIPL-PHYS. R. HOLZBAUER

MMTt und MI· 11

ZUMPAT KOKKONTOi MONOHKN WII

BANKKONTO I ANKHAiMH-AUPHKUMm

■ MONOHKN ·,

45/30/si Oase 1225

ROUSSEL-UCLAP, Paris, Frankreich

Neue 3-Oxo-gonatriene und Verfahren zu ihrer Herstellungο ncasitssBisHEssBaacsaEszsasaaisaBsasstsaassssssissszsiii [Zusatz zu Patent . _e», ... (Patentanmeldung P 1693238.0)]

In dem Hauptpatent . co ..» (Patentanmeldung P T6 93238„O) sind 3-Oxo-gonatriene der allgemeinen Formel II

,OH

(II)

in der Π" einen niederen Alkylrest und H¹ einen niederen Kohlen wasserstoffrest bedeuten, .

beschrieben) die endokrine Eigenschaften besitzen.

Die vorliegende Erfindung betrifft nun neue 3-Oxo-gonatriene, die zur gleichen Familie der Steroide gehören, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen. Die Erfindung betrifft insbesondere 3-0x:o-gona-4-_l9i11~triene der allgemeinen Formel I

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(ι)

in der R den Rost einer organischen Carbonsäure.mit Ί bi3 Kohlenstoffatomen bedeuteb,

Die der allgemeinen Forme1 X entsprechenden neuen Verbindungen besitzen interessante pharraakologioohe Eigenschaften« Sie besitzen insbosondero eine stark !»r^tüfciende Wirkung auf äxe Sekre tion»^ d-rrHjTophjNsengonadotropineJUißorileoi sind £sie viel länger wirksam»

Die erfindungsgemaßen Produkte sind bx*auchbar als .Antikonseptionsüiittel mit länge}? andauernder Wirkung_P In dar l'at w*.»iß man, daß die meisten dor gegenwärtig im Handel sa hältliehen Antikonzeptionsprodukto um vollständig wirksam und sicher z\i sein eine tägliche Einnahme erfordern, Bioae wiederholte Verabreichung von Produkten mit endokriner Wirkung erfolgt nicht ohne Nachteile, die von sekundären Effekten herrühren, die mit der permanenten ImrcrägnatioE des weiblichen Organismus verbunden sind* Außerdem ist z\\ bofürchben, daß jedea Vergaasen der Einnahme dieser Produkte zum Ausbleiben der Wii'ksamkeit in der Antikon™ zeptionsbehandlung führen kam?, ο

Es war nun erwünscht, nach -Produkten mit einer Antikonzeptionswirkung zu suchen, deren Verabreichung nicht mehr täglich erfolgen muß und deren Wirksamkeit über einen bedeutend längoren Zeitraum, beispielsweise einen Monab, andauert,

Andererseits ist es aus psychologischen und therapeutischen Gründen wenig wünschenawert, .Frauen erhöhte Dosiarungsaiiihaitavi an Antikonzeptionamitteln zu verabreichen, deren antiovulato-

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ΒΑΪ5

rl echo Wirkung ei dt auf tnelire^e Honate erctroclcf,. Bas führt au einer längexen tfiiteriK^clivttig dae Cycluo· Außerdem Immi dl© AntilEonseptionewirlnmg w£Is5?ö:a* elues Zoitsaiims 8XUutro'^n._P. dor bei vsrocliiefleneK üteauon floraTt variiert, iVaB es eolxwierig ist„ öle SicliQsheitßopamie dee Beoduk-öo au "boiwöeilea.

erfinäiMißegemäßeix TorijiuAnsigen &«? allßsvaeixian iorciol eatsproehsa clioo&a "boiölen Beö:lngimgon_r sio eslauocn ein© g in gE'üöerQn Afegt&i&m. und bositssen gleioliaeiö.ig

etarlce xmä.l&^o^ cndawoiada Aktivität« so daß es nicht aöiiJ.g iot_c örhöh'äe Uosox\ rsu v

Die e3?.fin'luagoßösciße2i Veffliinaungea otelloii Oqb dar, V7as (r blatt alf3 ^ιΙ1«-Ηοηαΐβ-.ΙΜ'Λ1ο^Ι: boüeichnet liat. Es heimelt oicli da bei um rrodulitc, c&e lioi ·Γ;θ?/.π"^.ΊοΧι cisyasligsr Tewa^Eeioliung in einer TozMXtrQiEBEQßig gelingen Toßis ,jede Mö^Liöhiseit d

Von den GS.-flndu^s(!^ii:UOon VsrbiBdangen das? allgenD.lnnn Foxnel I, die ein bcraomlwJOfj lEn"Sie3?-öfj£sO liocitKsiit sind .laabösondfi:?« zu nennen;

das ?™ΟΧΌ™13β~ϊ?Λ$ψ1~ϊ7&~κΐ\νΙν?/1Μ7Γ^^ da8 3-dscc~15ß-U^#tfUyl« 17«-l^!.tlaingrl« 17ß'"lmii^'y2_io^/-;^fi0??a«4·_f9»"i 1 trlcmt

das 3«0AO»13ß--äi^;f:i-47c'-iv^:li?-j-l«17ß-pfc.o^Mae6 1-

trion.

Daß erfindungßgemüJBo Tor^olison eiis? H©rstö3=3.Tms döa? Verbindungen dor allgomelnen JTossßel I ist im wocentXionen dadurch gelnenn«· zoiohnei;, daß kos das 5-OxO"13ß^raKthyl«17a"Ü.tßiayl'-17ß-'Iiydrosy«=· -gona->4-«9i-11~tviQn mit oinom ftmlcülonelXen Boj.'.lvai3 einer organischen GarbonGänre mit 1 bin 18 KoJJlenstoffatomen, wie e.B. dom Anhydrid oder dem Chlorifl, verootert. Das folgende Bo.inplol αοΧΙ (",ie BrX'indwag erläutern, ohue cie

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BAt ORIGINAL

-4- 1816464

Beispiel

Herstellung dee ^-Qa:o~13ß»äthyl»17bt-«äthipyl"17ß-aoetoxy>gona«» 4.9.11-trlen,

Io JO ocm Essigsäure löat man 1,46 g 3-Oxo-13ß~äthyl-17aäthinyl-17ß-hydroxy-gona-4,9,11-tpien, fügt 6 cc» einer Mischung aus Bssigsäureanhydrid und Schwefelsäure zu. Man rührt 2 3/4 Stunden lang unter Stickstoff bei Umgebungstemperatur. Man gießt die ReaktionsKischung unter Rühren und unter Stickstoff in eine Mischung aus einer wässrigen gesättigten Hatriumbicarbonatlösung und Eis, rührt anschließend 60 Minuten lang* Man filtriert den Niederschlag ab, wäscht ihn mit Wasser bis zur Neutralität der Waschwasser und trocknet ihn unter Vakuum« Man erhält 1,55 β &*r rohen Verbindung, die man durch Chroma« trographie an Silikagel, Elution mit einer Benzol/£thylacetat (7/3)-Miachung_t Abdampfen des Löaungemittele und Umkristallisa·* tion de« trockenen Rückstands in einer Xther/Isopropyläther-(2/1)-IIi»chune reinigt; nan erhält 1,09 g 3-Oxo~13ß-äthyl-17fcäthinyl-17fi-aoet oxy-gona-4,9*11 -trien.

Das Produkt liegt in form eines blaßgelben Feststoffs vor; es ist in Alkohol und Chloroform löslich, in Ither wenig löslich und in Wasser unlöslich. Sein Schmelzpunkt, beetteat auf dem Eofler-Block, beträgt

r. . 165 - 165,5⁰O.

Sein Xfccfawert bvtrlgt CoIq⁰ « + 81,5° (c - 1 %, lthanol). /baum für O₂₃H₂₆O₃ (350,44) ber.i σ 78,82 H 7»48 gef.i 78,5 7,7 %

I.Rο-Spektrum (Chloroform) Vorhandensein τοη Acetat bei 1 742 cm"*¹ 0-0, komplex bei 1 658 cm""¹ und 1 643 cm"¹ -O-0- bei 1 572 cm"¹ bei 3 300 cm"¹

U.V.-Spektrum (Ithanol) ^ *

D»i 236 mu E. - 172

Inflexion bei etwa 270 mu E_1(Jm - 96

laax· b«i MO au E^ " 846, dae entspricht

I * ^ ^ ._'..- J⁰® i" 29 600

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Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebene

Das Ausgangsprodukt, das 3-^o-13ß-athyl-'i7x-äthinyl-17ßhydroxy-gona-^^i^-trien "wird nach dem in der belgischen Patentschrift 679 368 beschriebenen Verfahren erhalten.

Ausgehend von ButtersaureauhycLrid erhält man nach der oben beschriebenen Methode das 3-Oxo-13B-äthyl-i7a-äthinyl-17B-butyryloxy-gana-4-,9,11-trien und ausgehend von Phenylesaigsäureanhydrid erhält man dae 3~Qxo-i3ß~äi;hyl-17a-äthinyl-17ß-phenylacetoxy-gona-4,9j13-trien„

Soweit bekannt, sind diese beiden Verbindungen in der Literatur nicht beschriebenο

Wie bereits weiter oben angegeben wurdet besitzen die der allgemeinen Formel X entsprechenden neuen Verbindungen interessante pharmakologische Eigenschaften. Sie weisen insbesondere eine stark bremsende Wirkung auf die Hypophysensonadotropinsekr et ionen auf ο Außerdem zeigen sie eine vial langer andauernde Wirkung»

Sie können zur Behandlung des Prostataadenoms, der Hyperandrogenie, der Akne, dea Hirsutismus und der Anzeichen von Hyperöetrogenie verwendet werden. Sie können außerdem Verwendung finden bei der Behandlung von Sterilitäten, Diaaenorrhoen, Ovarialdjstrophier durch Huhigstellung der Eierstöcke als Folge einer therapeutischen Ovulationshemmung.

Die der allgemeinen Formel I entsprechenden Ester des 3-Qxo-13ß-äthyl~17a-äthinyl-17ß-hydroxy-gona-*_t9t11-triens werden auf oralem, perlingualem, transcutaneii, rectalem oder lokalem Weg in topischen Anwendungen angewendet. Sie können in Form von injLsierbaren Lösungen oder Suspensionen, abgepackt in Ampullen, Fläschchen zur mehrfachen Einnahme, Tabletten, umhüllten Tabletten, Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Pomaden und Lotionen vorliegen.

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Di· nut »liehe Dosierung staffelt sich zwischen O_f5

100 ag pro Einnahme bei dea Erwachsenen Je nach Verabraichunga· art und therapeutischer Indikation.

Die pharmazeutischen Präparate, wie injisierbare Lösungen oder Suspensionen, Tabletten, unhüllte Tabletten» Sublingualtabletten, Kapseln, Suppositorien, Cremes, Pomaden und Lotionen werden nach üblichen Verfahren hergestellt.

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Claims (1)

1. Patent aneprüche

   1. 5-aro-eona-4,9i*t1-triMi·, e*fcemieeickiiet durch die aein« Fomel

   in dar R den Beat einer organisch en OarbonaJhir* Mit 1 bia 18 Iolilenfltof^ttKJ»en bedeutet.

   3.
   trien·

   trian.

   Yerfehren nr leratellunc der 3«<Xko-^OB«-4_t9_t11rtriM· Aer

   in der S den Beet einer organischen Oarboaeture mit 1 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch geltennseleaaet, 6*1 «anν dae 3-Oxo~i3ß^thjl^7o-athiJijl-17ß-hjdr03ty-fea»^_l9_#11*tri«n mit einem fvjiktioiiellen Derirat einer organiechen Carbonaiure

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   ait 1 bi« 18 Kohlenstoffatomen verestert.

   6. Therapeutische Zusammensetzungen, dadurch gekenn»eichnet, daß ei« mindestens eine Verbindung genau Anspruch 1 und einen pharmaseutiechen Hilfsetoif enthalten«

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