DE1795828A1 - Adenosinderivate - Google Patents

Description

BOEHRINGER MANNHEIM GMBH

1479-11.'

Ausscheidung aus und Zusatz zur Anmeldung Aktenzeichen P 16 f0 175.0-44

Adenosin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Gegenstand der Hauptanmeldung Aktenzeichen P 16 70 175-0-44 sind Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I

B_v /A-X-B

Ci).

-OHOE

_.in welcher

, Y .Halogen oder eine Hydroxygruppen . ^v .R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

;'A einen gesättigten, gerädkettigen oder.yer-"-,.·-;-zweigten Älkylenrest.mit 1 - 4 Kohlenstoff- '■'■■■' atomen, der gegebenenfalls durch eine \ Bydroxylgruppe substituiert sein kann, .' einen Allylrest oder einen Cyclopropylr.:^-;i": rest, 1 ·..- ;:^Χ;"'^;<;--;: ·-■ .'.-·- ·■^v''ν.λ·". : ' '■'^".

ORIGINAL INSPECTED

X einen Valenzstrich oder ein Sauer- stoff-bzw. Schwefels torn und

B Wasserstoff oder einen Phenyl- oder Naphthylrest, der gegebenenfalls durch Halogen, Hydroxy- oder Methoxygruppen substituiert ist, .

bode¹." ten,

Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel mit P Herz- -und Kreislaufwirkung, bestehend aus einer d^r genannten

Verbindungen und Träger stoff en» . ' '..·..■

Es wurde nun gefunden, daß auch Verbindungen der Formel I, in welcher B einen durch 1-2 Methylgruppen substituierten Phenylrest bedeutet, interessante Herz- und Kreislaufwirkungen aufweisen.

Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind daher Adenosin-Derivate der allgemeinen Formel I¹¹ . . ■ ■--

A-X-B¹

ι-.

50 9 848./08.84 .

ORIGINAL. INSPECTED

in welcher *

Y Halogen oder eine Hydroxygruppe,"

R Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe,

A einengesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls .«:k-*-,'«*■»'»ce durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, einen Allylrest oder einen ■='. -"■'·"■: Cyclöpropylrest, . " · ™

"X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoffbzw. Schwefelatom und

. B' einen durch 1 —" 2 Methylgruppen substituierten Phenylrest

bedeuten. Verfahren zur Herstellung derselben, sowie Arzneimittel mit Herz- und Kreislaufwirkung, bestehend aus einer der genannten Verbindungen und Trägerstoff en*

Die Herstellung der neuen Verbindungen I¹ ' erfolgt nach den in

der Hauptanmeldung ausführlich beschriebenen Methoden. i

In den folgenden Beispielen wird die Erfindung näher erläutert.

(Die Symbole "L" und "D" sollen im Rahmen dieser Anmeldung -■ * das links- bzw. rechtsdrehende Isomere kennzeichnen, ohne eine Aussage über die absolute Konfiguration zu machen) .

./. ORIGINAL INSPECTED

509848/0884 -

Beispiel 1

N(6)-(3-m-Kresoxy-2-hydroxy-propyl)-2-chlor-adenosin

4,5 g Triacetyl-2, 6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl) -purin, 2,7 g 3-m-Kresoxy-2-hydroxy-propylamin sowie 2,02 g Triathylamin werden in 50 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, fe Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äther und Wasser aufgenommen und die Ätherphase noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird mit 40 ml ammoniakgesättigtem Methanol versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünn Schichtchromatographie gereinigt. Das Kieselgel-Eluat wird im Vakuum eingeengt und der feste, schaumartige Rückstand mit Ligroin verrieben. Ausbeute: 21, g (45 % d.Th.), Schmp. 84 - 86°C. . .

Beispiel

N(6)-(2-Methylbenzyl) -2-chlor-adenosin

4,5. ε Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin, 1,8 g 2-Methylbenzylamin und 2,02 g Triathylamin werden wie im Beispiel 1 umgesetzt'und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Bas Kieselgel-Eluat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Ligroin verrieben. Ausbeute: 2,1 g (52 # d.Th.), Schmp. 103-105°.

509848/0884

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.Beispiel 3

N(6)"[D..L-l-(m-Kresoxy)-Oropyl-2]-2-chlor--adenosin

Jj 5 S Triacetyl-2_>6-aichlor-9-fß-D-ribofuranosyl)-purin, 2,5 g l-(m-Kresoxy)-2-aminopropan und 2,02 g TriäthyJarain werden wie im Beispiel 1 umgesetzt und aufgearbeitet. Das Rohprodukt wird durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt. Das Kieselgel-Eluat wird im Vakuum eingeengt. Der feste, schaumige Rückstand wird mit Ligroin verrieben, abgesaugt und getrocknet. Ausbeute: 1,6 g (35 % d.Th.), Schmp. 102-105°. . |

Beispiel 4

N (β)- (2-Methylbenzyl) -2-hydroxy-adenosin

3,9 g 2-Hydroxy-6-benzyl:nercapto-9- (ß-D-ribofuranosyl)-purin Tind 1,8 g 2-Methylbenzylamin werden in 50 ml Isopropanol 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol unter Zusatz von Aktiv-Kohle umkristallisiert. Ausbeute: 1,5 g (33 # d.Th.), Schmp. l80-l82° (Zers.). .."-.-.. : ,· . -..-.,- ·; . .'". -

N(6)-C2-H7/droxy-3-m-kresoxy-propyl)-2-hydroxy-adenosin

3*9 ß 2-Hydroxy-6-benzylniercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2,7 g 2-Hydroxy-3-m-kresoxypropylamin werden in 50 ml Iso= propanol 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Der beim Kühlen ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt und zweimal aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 1,8 g (40 # d.Th.), Schmp.

S 0 9 8 4 Β / 0 884

Beispiel 6*

N(6)- (2 ,5-Piaethy!benzyl)-2-qhlor-adenosin

6,8 g Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ri'bofuranosyl)-purin, 3,2 g 2_f5~Mmethylbenzylamin und 3>0 g Triethylamin werden in 50 ml Isopropanol 2 Stunden uater Rückfluß gekocht. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Äther und Wasser aufgenommen und die Ätherphase noch zweimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt« Per Rückstand wird mit 40 ml ammoniak-gesättigtem Methanol versetzt. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Lösung mit Aktivkohle behandelt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält N(6)-(2,5-Dimethylbenzyl)-2-chlor-adenosin in einer Ausbeute von 4,9 g (77,6 # d.Th.); Schmp. 112-115⁰C.

In analoger Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

a) H(6)-r2-(2-HethylT>henyl)-äthyl1-2-chlor-adenosin

: aus Triacetyl-2,6-dichlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2-(2-Kethyl- ; •phenyl)-äthylamin. Ausbeute: 48 1° d.Th., Schmp. 93-100 C.

aus Triacetyl-2-brom-6-chlor-9-(ß-D-ritofuranosyl)-purin und 2-(2-Methylphenyl)-äthylamin. Ausbeute: 71 > d.Th., Schmp. 90-95 Q. ^

c) ir(6)-(2,5-DiJiethylbenzyl)-2-hydro^y-adenosin aus 2-Hydroxy-6-benzylmercapto-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin und 2,5-Dimefchylbenzylanin. Ausbeute: 20 fa d.Th., Schmp. 195-198 C.

SO 9-8487 08.84 ·'OBiginal inspected

Das als Ausgangs produkt verwendete Triacetyi-2-bron)-6-chlor-9-(ß-D-ribofuranosyl)-purin wird wie folgt hergestellt:

Zu einer Lösung von 15 g Triacetyl-2-aiaino-6-chlor-9-(ß-D-Tibofuranosyl)-purin in 60 ml Äthylenbroaid werden innerhalb von 15 Minuten 4»4 g NitrosyThromid (20 nl einer Lösung von 22 g ITitrosylbromid in 100 nl Methylenbronid) portionsweise zugegeben. Die Temperatur des Kolbeninhaltes steigt dabei auf ca. 50 C an. Nach weiteren 5 Minuten gibt nan 40 πί 5 fege ITatriua3ulfitlösung zu und rührt das Reaktionsge- Λ misch intensiv durch. Dann wird die wässrige Phase abgetrennt und die · Äthylenbroiaidlösung nit Bicarbonatl^osung und Wasser gewaschen. Kach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel im Vakuun abdestilliert. Der Rückstand wird aus 40nl Acetonitril/l-Iethanol (1:1) umkristallisiert. Ausbeute.: 10,9 g (63 ?° d.Th.), Schmp. 158-l6O°G.

S09848-/0884

— 3 —

m -

Zum Nachweis der überlegenen Wirkung* der neuen Verbindungen wurden folgende Vergleichsversuche mit den.nachstehend aufgeführten Substanzen durchgeführt;

Beispiel Nr*

2 = N(6)-(2-Methylbenzyl)-2-chlor-adenosin

3 = N(6)-/D,L-l-(m-Kresdxy)-propyl-2_7-2-chlor-adenosin

4 = N(6)-(2-Methylbenzyl)-2-hydroxy-adenosin

. N (6) - (2-Hydroxy-3-m-kresoxy-propyl) -2-hydroxy-adenosin

6 = N(6)-(2,5-Dimethylbenzyl)-2-chlor-adenosin

a) = N(6)-/2-(2-Methylphenyl)-äthyl_/-2-chlor-adenosin

b) = N(6)-/2-(2-Methylphenyl)-äthyl_7-2-brom-adenosin

N(6)-(2,5-Dimethylbenzyl)-2-hydroxy-adenosin

Vergleichssubstanz: . -..'■·■ ··■_.;. . ^!

A= 2 _#6-Bls-^bis-(ß-hydroxyäthyl)-amino_?-4_r 8-dipiperidino- ^ pyrimido/5_f4-d_7pyrimidin C= Dipyridamol - Persantin)

.B β N(6}-Benzyl-adenosin " " ■■ -'.■■''[ .Vr. '

. US-Patent Nr. 2,881,164^7' .. V '

■S098i8/0884

Adenosin führt während intravenöser Zufuhr bei Säugetieren und Menschen zu einer Gefäßerweiterung. Speziell am Coronargefäßsystem kommt es infolge dieser Vasodilatation zu einer starken Durchblutungszunähme (BERNE, BLACKMON and GARDNER, J .-elin-. Invest. ,36, 1101 [1957]). Durch die schnelle Desami-.nierung des Adenosins ist diese Wirkung äußerst flüchtig. N -substituierte Derivate des Adenosins sind ebenfalls starke Coronarvasodilatatoren mit hoher Sp.ezifität, aber im Gegensatz zu Adenosin mit einer langen Wirkungsdauer.

Eine Mehrdurchblutung des Coronarsystems führt - vorausgesetzt, daß keine beträchtlichen Veränderungen des myokardialen Sauerstoffverbrauche eintreten -zu einer reziproken Verminderung der coronären arteriovenösen Sauerstoffdifferenz. Diese Verminderung der Sauerstpffextraktion bedeutet ein Mehrangebot an Sauerstoff, also eine Verbesserung der Sauerstoffversorgung des Myokards, die letztlich ein erklärtes therapeutisches Ziel aller Coronardilatatoren ist. '■'_-':"'

Für eine übersichtliche Bewertung der Untersuchungsergebnisse wurde in der Tabelle I die jeweilige Verminderung der coronaren arteriovenösen Sauerstoffdifferenz in Volum-% gegenr über dem Ausgangswert angegeben, und zwar zum Zeitpunkt der maximalen Wirkung. Je größer dieser Wert ist, umso stärker. . wurde das coronare Sauerstoffangebot verbessert. ■ ■ "-.. ■_ · .·

Bei der Beurteilung der Wirkung ist zudem die Dosierung zu berücksichtigen. Wegen der sehr.stark-unterschiedlichen Steilheit der Dosiswirkungskurve bei Adenosin-Derivaten ist der absolute Meßwert der Verminderung der AV-Differenz in der Tabelle weniger entscheidend, als sein Verhältnis zur durchweg niedrigeren Dosierung der eigenen Verfahrensprodukte irisbesondere gegenüber der Vergleichsverbindung B (Dipyridamol).

,;.-.,-:,-■;. _■ 50984-8/0884 . = / · : _0R1Q,_NA^_1NSP_ECTED

Die Untersuchungen wurden an 28 wachen Hunden im Gewicht - zwischen 12 und 16 kg durchgeführt. Den Tieren waren in Anlehnung an die Methode von RAYFORD, HUVOS and GREGG, Proc. Soc. exp. Biol. Med. 113, 876 (1963)' operativ Katheder in den Sinus coronarius, die Aorta und die V. cava implantiert • worden. Damit war es möglich, durch Blutentnahmen die coro- nare arteriovenöse Sättigungsdifferenz fotometrisch (nach BRINKMAN, Arch.Chir.Neer. 1> ¹⁷⁷ [1949]) zu bestimmen und P ... unter Berücksichtigung der aktuellen Hämoglobin-Werte in Volum-% umzurechnen. Die Verbindungen wurden mit der jewei-. ligen Gewichtsmenge in 1 ml einer 5%igen Lösung von flüssigem Polyäthylenoxi-d, Mol. Gew. ca.. 400 in 5,5%iger wäßriger Glukose intravenös appliziert. ·

509.8.48/0884 . _Ofi,_GlNAL

Substanz	■	6	Dosis	Verminderung der coronaren
(Beispiel Nr.)	a)	(mgAg i.v.)	O2-AuSSchöpfung in Vol.-%
	b)		gegenüber den Kontrollen, bei
	c)		irax» Wirkung
2	A	0,2	5,6
3	B	0,2	1,0 .
4	0,4	6,0 .
5	0,4	1,7
Π7Γ. ... "■·. '
0,4	3,2
- 0,4	. 9,6
0,4 _	• 5,4-
0,2	;■""■■ ■> "" 6,9 .. '
0,5	■ L. .; ■ . 5.6
0,4	^ 2,5 . \ . ■

Von den oben genannten Substanzen wurde außerdem der "therapeutische Index" bestimmt. Hierzu wurde in üblicher Weise die toxische Dosis LD₅₀ an der Maus sowie die "therapeutische •DQsis" am Hund bestimmt; im letzteren Falle handelt es sich um diejenige Dosierung, die zu einer Verminderung der

coronaren O₃-AusSchöpfung von 6 % gegenüber den Kontrollen ^ bei maximaler Wirkung erforderlich ist. In der folgenden Tabelle II sind diese Werte sowie der daraus errechnete "therapeutische Index" und das Verhältnis der therapeutischen Indices zusammengestellt. . . „

SO 9.8.4 8/08 84

- 12 -

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ORIGINAL INSPECTED

Wie aus den Tabellen ersichtlich wird, besitzen die neuen Verbindungen* eine wesentlich bessere coronardilatorische Wirkung als das Handelsprodukt A. und die* Vergleichsverbindung B.

Zudem ist eine deutliche Überlegenheit sov/ohl gegenüber A und B bei der Bestimmung des sogenannten therapeutischen Index festzustellen.

50 984 8/0884

Claims (3)

Patentansprüche

1. Adenosin-Derivate der allgemeinen-Formel I''

in welcher

γ Halogen oder eine Hydroxygruppen

. R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-■' . gruppe, - ■_>'·. ',.''.

'A einen gesättigten, geradkettigeri oder verzweigten Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls ' durch eine Hydroxylgruppe substituiert

sein kann, einen Allylrest oder einen _t. '·■' .Cyclopropylrest,

"X einen Valenzstrich oder ein Sauerstoff- bzw. Schwefelatom und . . ^;

^B* einen durch 1.-2 Methylgruppen sub-

.-V'. ·,...--. stituierten Phenylrest ' -··■■■'

bedeuten,

9848 /0884

2. Verfahren zur Herstellung von Adenosin-Derivaten der allgemeinen Formel I¹ '-

in welcher .. - - . -■··:.··. Y Halogen oder eine Hydrcxygruppe,

."·. . . R Wasserstoff oder eine niedere Alkyl-

gruppe,

; ' ·.'■ . A einen gesättigten, geradkettigen oder - verzweigten Alkylenrest mit 1-4 Koh-

. .; ' lenstoffatomen, der gegebenenfalls .-■.■-■;":."':·"■ durch eine Hydroxylgruppe substituiert I.-.· ■'.".'_ : sein kann, einen Allylrest oder einen

Cyclopropylrest, ' . .

^{: :} '. - X einen Valenzstrich oder ein . Sauerstof f-.... bzw. Schwefelatom und

' ; B* einen durch 1 - 2 Methylgruppen sub-. . stituierten Phenylrest .. ..

bedeuten,

- . - 5 σ:9:8^-87"0 S8'4 :. ..^/ ORlGiNAl; JNSPECtED

f.

dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Purinriboside der allgemeinen Formel II' '

(II¹

-· .. ·■'■.·■ OH OH '

in welcher ' '

Y die ob en angegebene Bedeutung hat und ■'. Z ein Kalogenatoia oder eine reaktive Kercaptovgruppierung ist, . ·. ·

mit Aminen der allgemeinen Fornel III¹ '

B
I

HN-A-X-B

- - ;. in welcher

R» -Af X und B¹ die oben angegebene Bedeutung haben. . ·.. . . - -"·■.-

timsetzt, wobei man gevünschtenfalls die Hydroxylgruppen des Ribose-Eestes internediär duröh nach erfolgter Kondensation leicht abspaltbare -Gruppen blockiert. - . .- ■ -

3. Arzneimittel, bestehend, aus einer Verbindung gemäß Anspruch und üblichen Trägerstoffen.

SO 9 8 A 8 / 0 8 8 4 . .'/ ORiGlNA₁ INSPECTED