DE2511022C3

DE2511022C3 - N-(3,3-Diphenylpropyl)-N' -benzylpiperazine

Info

Publication number: DE2511022C3
Application number: DE19752511022
Authority: DE
Inventors: Tadayuki Koshigaya; Megumi Toshiharu Misato; Saitama Suzuki (Japan)
Original assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Current assignee: Tokyo Tanabe Co Ltd
Priority date: 1974-03-12
Filing date: 1975-03-11
Publication date: 1977-05-18

Description

benzyl)-piperazin und dessen Salze.

4.N-(33-Diphenylpropyl)-N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin und dessen Salze.

5.N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin und dessen Salze.

Die Erfindung betrifft N-(3,3-DiphenylpropyI)-N'-benzylpiperazine der allgemeinen Formel

(OCH₃I_n

CHCH₂CH₂-N N-CH₂ —<f

in welcher η eine ganze Zahl von O bis 3 dargestellt und Salze derselben.

Die bisher bekannten Piperazinderivate mit Wirkung «uf den Herzkranzgefäßblutstrom haben insofern Nachteile, als sie entweder hinsichtlich der steigernden Wirkung auf den Kranzgefäßblutstrom [ED5o(mg) = Dosis, welche den Kranzgefäßblutstrom um 50% steigern kann] zu schwach oder hinsichtlich der Toxizität zu stark sind, um in die praktische Anwendung als Heilmittel für Menschen übernommen zu werden. Tatsächlich wird heute nur eine einzige Verbindung, nämlich Trimetazidin-dihydrochlorid [l-(23,4-Trimethoxybenzyl)piperazin-dihydrochlorid)] als Humanheilmittel hergestellt

Ziel und Aufgabe der Erfindung war deshalb die Herstellung von Arzneimitteln, welche das Trimetazidin-dihydrochlorid bei weitem in seiner steigernden Wirkung auf den Kranzgefäßblutstrom übertreffen; hierzu wurden seitens der Erfinder über viele Jahre ausgedehnte Untersuchungen unternommem, welche schließlich zum Auffinden und zur Herstellung der erfindungsgemäßer; Verbindung (I) führten.

Die Verbindungen der Erfindung (1) sind neue Verbindungen, die bisher nicht beschrieben wurden und stellen wegen ihrer außergewöhnlichen pharmakologi-

Tabelle 1

sehen Aktivität wertvolle Medikamente dar.

Um die pharmakologische Wirkung dieser Verbindungen zu veranschaulichen, wurden Vergleichsversuche hinsichtlich der steigernden Wirkung auf den Kranzgefäßblutstrom durchgeführt, welche an Kaninchen mittels der Langendorff-Methode gemessen

wurden, sowie hinsichtlich der akuten Toxizität unter Verwendung des Trimetazidin-dihydrochlorids als Kontrollverbindung; die Ergebnisse sind der Tabelle 1 zu entnehmen. Die Langendorff-Methode wurde nach der in Folia Pharmacologica Japonica, Rd. 56, S. 1387 (1960)

beschriebenen Methode durchgeführt und die akute Toxizität durch Injektion in die peritonealen Körperhöhlen von Mäusen gemessen.

Aus den in der Tabelle I wiedergegebenen Ergebnissen ist zu ersehen, daß die erfindungsgemäßen

Verbindungen (I) um einen Faktor 10 oder mehr dem Trimetazidin-dihydrochlorid in der steigernden Wirkung auf den Kranzgefäßblutstrom überlegen sind; ihre akute Toxizität (LDsomg/kg) beträgt 20 - 30%, so daß sie den Mangel haben, eine starke Toxizität zu besitzen.

Nichtsdestotrotz ist es ganz offensichtlich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) eine Heilwirkung in Mengen zeigen, die beträchtlich geringer sind als die desTrimetazidin-dihydrochlorids.

Ergebnisse von Vergleichsversuchen mit Verbindungen der Erfindung und Trimetazidindihydrochlorid bezüglich der steigernden Wirkung auf den Kranzgefäßblutstrom (EDw. mg) und der akuten Toxizität (LD50, mg/kg)

Getestete Verbindungen

EDäo
(mg)

LDso

(mg/kg ip Maus
Injekt. in die peritonealen Körperhöhlen)

N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4,5-trimethoxy- 0,06

benzylpiperazin-dihydrochlorid

N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dimethoxy- 0,05

benzylj-piperazin-dihydrochlorid

89
66

25

11

Fortsetzung
Getestete Verbindungen

EDw (mg)

(mg/kg ip Maus InjekL in die peritonealen Körperhöhlen)

N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydroch!orid

N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-benzy]piperazindihydrochlorid

Trimetazidin-dihydrochlorid
(Kontrollverbindung)

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird, v/ie im folgenden Formelschema wiedergegeben ist, nach an sich bekannten Methoden durchgeführt:

0,02	(00
0,08	101
0,80	390

CHCH₂CH₂N 'nH (CH₃O),

(II)

CH₂X

(D

CHCH,CH,X

(IV)

in dem das Symbol X ein Halogenatom und π eine ganze Zahl von 0 bis 3 bedeutet

Die erfindiungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können erhalten werden, indem man Benzylhalogiinide oder Methoxy-substituierte Benzylhalogenide der allgemeinen Formel III einer Kondensationsreaktion mit N-3,3-Diphenylpropylpiperazin der Formel (II) in äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuß unterwirft Die Kondensationsreaktion kann in einem Lösungsmittel bei Reaktionstemperaturen unter 28O⁰C und Reaktionszeiten von weniger als 30 Stunden durchgeführt werde. Wenn die Reaktion jedoch vorzugsweise unter solchen Bedingungen durchgeführt wird, daß die Reaktionstemperatur 50-200⁰C und die Reaktionszeit 1-25 Stunden beträgt, kann die gewünschte Verbindung in hohen Ausbeuten von 70% oder darüber erhalten werden. Außerdem werden bei dieser Kondensationsreaktion auch bevorzugt, ein Dehydrohalogenierungsmittel wie beispielsweise tertiäre Amine (z. B. Trimethylamin, Tnathylamin,, Tripropylamin, Tributylamin, Triamylamin, usw.) oder MetallcarDonate, z. B. Alkalimetallcarbonate, Erdalkalimetallcarbonate und Schwermetallcarbonate als basische Kondensationsmittel zugesetzt. Das heißt, wenn diese Kondensationsreaktion in Gegenwart eines Dehydrohalogenierungsmittels durchgeführt wird, lassen sich ebne Herabsetzung der Reaktionstemperatur, Abkürzung der Reaktionszeit und andere Effekte erreichen.

Als Halogenide der allgemeinen Formel ΠΙ seien Chloride und Bromide genannt Als zu verwendendes Lösungsmittel seien beispielsweise Alkohole mit nicht mehr als 12 Kohlenstoffatomen, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Kohlenwasserstoffe, Ketone Ester, Äther, stickstoffhaltige Verbindungen und schwefelhaltige Verbindungen genannt, welche einzeln oder in Form eines Gemisches eingesetzt werden können.

Die gewünschten Verbindungen (I) können auch durch Umsetzen von 33-Diphenylpropylhalogeniden der allgemeinen Formel (V) mit einem N-Aralkylpiperazin der allgemeinen Formel (IV) in äquimolaren Mengen oder in geringem Überschuß derselben erhalten werden Als solche Halogenide der allgemeinen Formel V seien wiederum die Chloride und Bromide genannt. Die Umsetzung kann unter den gleichen Bedingungen wie im Falle der Verwendung der oben geschriebenen methoxysubstituierten Benzylhalogenide der' allgemeinen Formel (III) ausgeführt werden.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) sind hauptsächlich ölige Substanzen im Zustand der freien Base. Wenn notwendig, können sie zur zweckmäßigeren Handhabung unter Verwendung anorganischer oder organischer Säuren, wie beispielsweise Chlorwasser-

stoffsäure. Schwefelsäure, Milchsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Bernsteinsäure und Fumarsäure in schnell kristallisierende Säureadditionssalze umgewandelt werden.

Beispiel 1

Herstellung von N-(33-Diphenytpropyl)-N'-benzylpiperazin-dihydrochlorid

Zu einer 17,62 g (0,1 Mol) N-Benzylpiperazin in 100 ml Xylol enthaltenden Lösung wurden 23,05 g (0,1 MoI) 3,5-Diphenylpropylchlorid und 10,1 g(0,l Mol) Triäthylamin gegeben und die erhaltene Lösung bei Rückflußtemperatur 2,5 Stunden erhitzt Die Reaktionsflüssigkeit wurde abkühlen gelassen und das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abfiltriert. Dann wurde durch die Lösung trockenes Chlorwasserstoffgas geleitet, während die Lösung gekCalt wurde, um

N-(3,3-DiphenylpropyI)-N'-benzyipiperazin-dihydrochlorid auszufällen. Das Kristallisat wurde durch Filtration gewonnen und aus einem Äthanol/Äther-Mischlösungsmittel umkristallisiert, um 37,7 g reine Kristalle zu erhalten (85% Ausbeute), Schmp. 187-188° C.
Elementaranalyse:

BeHaIsC₂₆H₃₂N₂Ct₂(⁰Zo):

C 70,42; H 7.27; N 632;

gef.(%):

C 70,26: H 7,13; N 6,48.

B e i s ρ i e 1 2

Herstellung von N-(33-Diphenylpropyl)-N'-benzylpiperazin-dihydrochlorid

1,76 g N-Benzylpiperazin (0,01 Mol), 2,3 g (0.01 Mol) 3,3-DiphenyIpropylchlorid 1,5 g (0,015 Mol) Calciumcar- 3:5 bonat und 2 ml Dimethylsulfoxid wurden mit 20 ml sek Butanol gemischt und die erhaltene Lösung bei Rückflußtemperatur 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde nach Abkühlung filtriert, das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten, welcher mit Äther und Wasser ausgeschüttelt wurde; die Ätherschicht wurde getrocknet und dann wurde trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Ätherlösung unter Kühlen der Lösung geleitet um 1-(33-Diphenylpropyl)-4-benzylpiperazin- 4:5 dihydrochlorid auszufällen, dessen Kristalle aus Methanol umkristallisiert wurden, um 3,6 g (81,2% Ausbeute) reine Kristalle mit Schmp. 187 -188° C zu erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₆H₃₂N₂Cl₂ (%): ψ

C 70,42; H 7,27; N 6,32;

gef.(%):

C 70,45; H 7,31; N 6,34.

B e i s ρ i e 1 3

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-ben3»ylpiperazin-dihydrochlorid und -difumarat

2,8 g N-3,3-Diphenylpropylpiperazin (0,01 Mol) und 1,3 g (0,01 Mol) Benzylchlorid wurden in einem Mischlö- Ίο sungsmittel aus 20 ml Toluol und 10 ml Isopropylalkohol gelöst und die erhaltene Lösung bei Rückflußtemperatur 4,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt und mit Äther versetzt, der mit Chlorwasserstoff gesättigt war, um N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-benzylpiperazin-dihydrochlorid auszufällen. Die Kristalle dieses Salzes wurden aus einem Mischlösungsmittel aus Äihanol und Äther umkristallisiert, um 3,75 g (84,6% Ausbeute) reine Kristalle mit einem Schmp. von 187 -188° C zu erhalten.

Elementaranalyse·.

Ber.als C₂₆H₃₂N₂CbW:

C 70,42; H 7,27; N 632;

gef.(%):

C70.bl: H 7.32: N 635.

Das obenerwähnte Dihydrochlcid in einer Menge von 2,7 g (0,0061 Mol) wurde in 10 ml Wasser gelöst; dieser Lösung wurden 20 ml einer lOproz. Natriumhydroxidlösung zugesetzt Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit jeweils 10 ml Äther extrahiert, die Ätherschichten vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Zusetzen einer Methanol-Äther-Lösung von 1,75 g (0,015 Mol) Fumarsäure zu dieser Ätherlösung wurden 3,7 g (95,0% Ausbeute) N-(3,3-Di-

phenylpropyl)-N'-benzylpiperazin-difumaratdihydrat
mit einem Schmp. von 209 - 210° C (Zers.) erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als CmH₃₈N₅O₈ · 2 H₂O (%):

C 63,94; H 6,63; N 439;

gef.(%):

C 64,02: H 636; N 434.

Beispiel 4

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3.4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid

11,8 g N-3,4-Dimethoxybenzylpiperazin (0,05 Mol). 11,5g (0,05 Mol) 3,3-Diphenylpropylchlorid und 5,05 g (0,05 Mol) Triäthylamin wurden in 100 ml Xylol gelöst und wie im Beispiel 1 umgesetzt; man erhielt 18,4 g N-(3.3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid (73.1% Aasbeute) mit Schmp. 184° C.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₈H₃₆N₂O₂Cl₂^o):

C 66,79; H 7.21; N 5.56;

gef.(%):

C 66,48: H 6.90; N 5,54.

Beispiel 5

Herstellung von N-(33-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid

2,36 g N-3,4-Dimethoxybenzylpiperazin (0,01 Mol), 2,75 g (0,01 Mol) 33-Diphenylpropylbromtd und 1,1g (0,011 Mol) Triäthylamin wurden in einem Mischlösungsmittel aus 10 ml Pyridin und 10 ml Benzol gelöst und die erhaltene Lösung bei Rückflußtemperatuir 1,5 Stunden erhitzt Die Reaktionsfiüssigkeit wurde nach Abkühlung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, um eine farblose, durchsichtige, ölige Substanz zu erhalten, welche nach Zusatz von Äther und Wasser ausgeschüttelt wurde. Die Ätherschicht wurde getrocknet und dann unter Kühlung der Flüssigkeit trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Flüssigkeit geleitet, um N-(33-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dirnethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid auszufällen. Die Salzkristalle wurden aus einem Methanol/Äther-Mischlösungsmittel umkristailisiert, um 4,16 g reine Kristalle (82,6% Ausbeute) mit Schmp. 184° C zu erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₈H₃₆N₂O₂Cl₂ (%):

C 66,79; H 7,21; N 5,56;

ger.(%):

C 66,72; H 7,12; N 5,51.

Beispiel 6

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid

2,8 g N-3,3-Diphenylpropylpiperazin (0,01 Mol) und 1,87 g (0,01 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid wurden in 20 ml Methyläthylketon gelöst und die erhaltene Lösung 7,5 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionsflüssigkeit wurde trokkenes Chlorwasserstoffgas durch die Flüssigkeit unter Kühlen der Flüssigkeit geleitet, um N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3.4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid auszufällen. Die Kristalle dieses Salzes wurden aus einem Äthanol/Äther-Mischlösungsmittel umkristallisiert, um 4.4 g (87.4% Ausbeute) reine Kristalle von Schmp. 184° C zu erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₁₁H JbN₂O₂Cl₂ (%):

C 66.79; H 7.21: N 5,56:

gef.(%):

C 66.81; H 7.23: N 5,53.

Beispiel 7

2.36 g N-3.4-Dimethoxybenzylpiperazin (0,01 Mol) 2.3 g (0.01 Mol) 3,3-Diphenylpropylchlorid, 2,5 g (0.011 Mol) Triamylamin und 2 ml Chinolin wurden in einem Mischlösungsmittel aus 5 ml Cyclohexan und 10 ml Äthylacetat gelöst und die erhaltene Lösung bei Rückflußtemperatur 2.5 Stunden erhitzt. Nach Abkühlung wurde die Reaktionsflüssigkeit filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet; dann wurde trockenes Chlorwasserstoffgas durch diese Flüssigkeit unter Kühlung der Flüssigkeit geleitet, um N-(3,3-Diphenyl-

propyl)N'-(3.4-dimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid auszufällen. Die Kristalle dieses Salzes wurden aus einem Mischlösungsmittel aus Äthanol und Äther umkristallisiert, um 4.3 g (85.4% Ausbeute) reine Kristalle mit einem Schmp. von 184 C zu erhalten.
Elementaranaiyse:

Ber. als C₂₈H J₆N₂O₂Cl₂ (%):

C 66,79: H 7.21: N 5.56:

gef.(%):

C 66.68: H 7.25: N 5.62.

Beispiel 8

Herstellung von N-(3.3-Diphenylpropyl)-N'-(3.4-dimethoxybenzyl)-piperazin und organischer Säuresalze desselben

2.8 g N-3.3-Diphenylpropylpiperazin (0,01 Mol), 1.87 ε (0.01 Mol) 3,4-Dimethoxybenzylchlorid, 0,5 g (0.005 Mol) Tnäthylamin, 1,4 g (0,01 Mol) Kaliumcarbonat und 2 ml Dimethylformamid wurden mit 20 ml Toluol gemischt und das erhaltene Gemisch bei Rückflußtemperatur 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt, durch Schütteln mit Wasser gewaschen und die organische Flüssigkeitsschicht unter vermindertem Druck konzentriert um 3,6 g (83,6% Ausbeute) des öligen N-(3.5-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dimethoxybenzyl)-piperazin zu erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₈H J₄N₂O₂ (%):

C 78,10; H 7.96: N 6.51:

gef.(%):

C 78.21: H 7.99; N 6.65.

Die obenerwähnte ölige Substanz in einer Menge von 0,86 g (0,002 Mol) würde in Methanol gelöst und mit einer Methanollösung von 0,93 g (0,0044 Mol) Citrpnensäuremonohydrät versetzt. Die erhaltene Lösung würde konzentriert, abkühlen gelassen; N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dimethoxyberizyl)-piperazindicitrat fiel aus. Die Kristalle wurden mit Äther gewaschen, um 1,52 g (93,3% Ausbeute) reine Kristalle mit einem Schmp. von 98-104⁰C zu erhalten.

ίο Elementaranalyse:

C 58,96; H 6,18; N 3,44;

gef.(o/o):

C 59,24; H 6,29; N 3,60.

Die obenerwähnte ölige Substanz wurde in einer Menge von 0,86 g (0,002 Mol) in Äther gelöst und mit einer Methanol-Äther-Lösung von 0,51 g (0,0044 Mol) Fumarsäure versetzt; 1,25 g (94,3% Ausbeute) N-(3,3-Diphenylpropy!)-N'-(3.4-dimethoxybenzyl)-piperazin- difumarat mit einem Schmp. von 214-215°C wurden erhalten.
Elementaranalyse:

Ber.alsC₃₆H₄₂N₂O₁₀(%):
C 65,24; H 6,39; N 4,23:
gef.(%):
C 65,34; H 6.40: N 4,08.

Beispiel 9

Herstellung von N-(3,3-DiphenyIpropyl)-N'-(2,3,4-tnmethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid

13.3 g N-2.3.4-Trimethoxybenzylpiperazin (0,05 Mol), 11,5 g (0.05MoI) 3,3-Diphenylpropylchlorid. 15 ml Dimethylformamid und 50 ml Toluol wurden gemischt und das erhaltene Gemisch bei Rückflußtemperatur 4,5 Stunden erhitzt Dann wurde unter Kühlung der Flüssigkeit trockenes Chlorwasserstoffgas durch diese Reaktionsflüssigkeit geleitet um Kristalle des N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(2.3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin- dihydrochlorids auszufällen, welche aus Isopropanol umkristallisiert wurden, um 24,4 g reine Kristalle zu erhalten (88,5% Ausbeute), Schmp. 204 - 205° C
Elementaranalyse:
Ber. als C₂₉H₃₈N₂O₃Cl₂ · H₂O (%):

C 63,15; H 7,31; N 5,08;

gef.(%):

C 62,85; H 7,52; N 5,34.

Beispiel 10

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-4-(2,3,4-tnmethoxybenzyl)-piperazin

1.4 g N-3,3-Diphenylpropylpiperazin (0,005 Mol). 1,1 g (0,005 Mol) 2^,4-Trimethoxybenzylchlorid und 0,93 g (0,005MoI) Tributylamin wurden in 10 ml Äthylenglokoldiäthyläther gelöst und die erhaltene Lösung bei Rückflußtemperatur 2,5 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt und filtriert Die Konzentration des Filtrats unter vermindertem Druck ergab 2,1 g des öligen N-(33-Diphenylpropyl)-N'-(23.4-trimethoxybenzyl)-piperazins (91,2% Ausbeute).
Elementaranalyse:
Ber.alsC₂9H3bN₂O₃(%):
C 75.62; H 7,88; N 6.08:
gef.(%):
C 75.55; H 7,84; N 6.11.

Beispiel 11

Herstellung organischer Säuresalze des

. N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-

piperazins

6 g (0,011 Mol) N-(3_I3-Diphenylpropyl)-N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlörid wurden in ml Wasser gelöst und mit 20 ml einer lOproz. Natriumhydroxidlösung versetzt. Dann wurde die erhaltene Lösung dreimal jeweils mit 10 ml Äther extrahiert, die Ätherschichten wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen und auf ein Gesamtvolumen von ml konzentriert. Durch Zusatz einer Methanol-Äther-Lösung von 2,7 g (0.015 Mol) Citronensäuremonohydrat zu 5 ml dieser konzentrierten Lösung wurden 4,4 g (92,7% Ausbeute) N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-dicitratmonohydrat mit einem Schmp. von 86 — 92°C erhalten. Elementaranalyse:

Ber.ahC₄iH₅₂N₂Oi7 · H₂O(%):

C 57,07: H 6,31: N 3,25;

gef.(%):

C 57.29; H 6.31; N 3,52.

Durch Zusetzen einer Methanol-Äther-Lösung von 1,75 g (0,015MoI) Fumarsäure zu 5 ml der oben beschriebenen konzentrierten Ätherlösung wurden 3,6 g (92.1% Ausbeute) N-(3.3-Diphenylpropyl)-N'-(2,3,4-trimethoxybenzyl)-piperazin-difumaratmonohy- drat mit einem Schmp. von 196— 197°C erhalten. Elementaranalyse:

BeHaIsC₃₇H₄₄N₂O₁₁ · H₂O(%):

C 62,52; H 6,52: N 3,94;

gef.(%):

C 62,46; H 6,36; N 4,22.

Beispiel 12

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3.4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid

2,8 g N-3,3-Diphenylpropylpiperazin (0,01 Mol) und 2,2 g (0.01 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid wurden in 20 ml Toluol gelöst und 4,5 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt. Nachdem die Reaktionsflüssigkeit erkaltet war, ließ man trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Reaktionsflüssigkeit strömen, während gekühlt wurde, um Kristalle des N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochIorids auszufällen, welche aus einem Äthanol/Äther-Mischlcsungsmittel umkristallisiert wurden, um 4,3 g reine Kristalle (80,6% Ausbeute) mit einem Schmp. von 178° C zu erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₉H₃₈N₂O₃Cl₂ (%):

C 65,28: H 7.18; N 5,25;

gef.(o/o):

C 65.45; H 7,32; N 5,25

Beispiel 13

Herstellung von N-(33-Diphenylpropyl)-N'-(3,4^-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid"

2,8 g N-3,3-Diphenylpropylpiperazm (0,01 Mol), 2,61 g (0,01 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylbromid und 1,72 g (0,012 Mol) Tripropylamin wurden in einem Mischlösungsmittel aus 10 ml Aceton und 15 ml Toluol gelöst und die erhabene Lösung bei Rückflußtemperatur 1 Stunde erhitzt Die Reaktionsfiüssigkeit wurde nach Abkühlung filtriert und durch das Filtrat wurde trockenes Chlorwasserstoffgas unter JCühlung des Filtrats geleitet, um N-(3,3-Diphenyipropy|)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrocnlbria' äuszufällen. Die Kristalle dieses Salzes' wurden^aüs^ !einem Mischlösungsmittel aus Chloroform iind^!->ÄtHeifümRristallisiert, um 4,85 g (91,1% Ausbeute)'reine·'Kristalle mit einem Schmp. von 178°Czu erhalten. ■ .s■> ''■*· Elementaranalyse:
ίο Ber. als C₂₉H₃₈N ₂O₃C1₂ (%):

C 65.28; H 7,18: N 5,25;

gef.(%):

C 65,32; H 7,12; N 5,30.

Be isp i el 14

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid

2,66 g N-3,4,5-Trimethoxybenzylpiperazin (0,01 Mol), 2,3 g (0,01 Mol) 3,3-Diphenylpropylchlorid, 3 ml Dimethylformamid, 1.7 g (0.012MoI) Kaliumcarbonat und 0,1 g Natriumiodid wurden mit 20 ml Butylacetat gemischt und das erhaltene Gemisch bei Rückflußtemperatur 2 Stunden erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde nach Abkühlung filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert, um einen öligen Rückstand zu erhalten, welcher mit Äther und Wasser ausgeschüttelt wurde; die Ätherschicht wurde getrocknet und dann trockenes Chlorwasserstoffgas durch die Ätherlösung unter Kühlen dieser Lösung geleitet um

N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-dihydrochlorid auszufällen, dessen Kristalle aus einem Mischlösungsmittel aus Methanol und Äther umkristallisiert wurde, um 4,76 g (89,2% Ausbeute) reine Kristalle mit einem Schmp. von 178° C zu erhalten. Elementaranalyse:

Ber. als C₂₉H₃₈N₂O₃Cl₂ (%):
C 65.28; H 7.18; N 5,25;
gef.(%):
C 65,19; H 7,27; N 5,19.

Beispiel 15

Herstellung von N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3.4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin und organische Säuresalze desselben

2,8 g N-3,3-Diphenylpropylpiperazin (0,01 Mol),

2,17 g (0,01 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzylchlorid, 0,51 g

(0.005 Mol) Triäthylamin und 1,4 g (0,01 Mol) Kalium-

5c carbonat wurden mit 20 ml Toluol gemischt und das

erhaltene Gemisch bei Rückflußtemperatur 2 Stunden

erhitzt Die Reaktionsflüssigkeit wurde abgekühlt durch

Schütteln mit Wasser gewaschen und dann die

organische Flüssigkeitsschicht unter reduziertem Druck

konzentriert um 3,8 g (8Z5% Ausbeute) des öligen

N-(33-Diphenylpropyl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazins zu erhalten.
Elementaranalyse:

Ber. als C₂₉H₃₆N₂O₃ (%):
C 75,62; H 7,88; N 6.08;
gef.(%):
C 7533; H 7,87: N 6,10.

Die obige ölige Substanz wurde in einer Menge von

65 0,5 g (0,0011 Mol) in 10 ml Äther gelöst, wozu eine 0,5 g

(0,0024 Mol) Citronensäure-monohydrat in einem Me-

thanoL/Äther-Gemisch enthaltene Lösung gegeben wurde, um 0,94 g (97,0% Ausbeute) N-(33-Diphenylpro-

pyl)-N'-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-dicitratdihydrat mit einem Schmp. von 98°C herzustellen. Elementaranalyse:

Ber. als C41H52N2O17 · 2 H₂O (%):

C 55,90; H 6,41; N 3,18;

gef.(%):

C 55,65; H 6,22; N 2,89.

Zu einer Methanollösung von 0,5 g (0,0011 Mol) der obenerwähnten öligen Substanz wurde eine Methanol-

lösung aus 1,29 g (0,0025 Mol) Fumarsäure gegeb die erhaltene Lösung konzentriert und abgekül 0;74g (94,9% Ausbeute) N-(3^-Diphenylprop (3,4,5-trimethoxybenzyl)-piperazin-difumarat-mc drat mit einem Schmp. von 194 — 195°Czu erhalte Elementaranalyse:

BeHaIsC₃₇H₄₄N₂O_n ■ H₂O(%):

C 62,52; H 6,52; N 3,94;

gef.(%):

C 62,35; H 6,40; N 3,98.

Claims

Patentansprüche: 1. N-{3,3-DiphenyIpropyl)-N'-benzylpiperazine der allgemeinen Formel

^CHCH₂CH₂ — N^^N — CH,-^^

in welcher η eine ganze Zahl von 0 bis 3 darstellt, und Salze derselben.
2.N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-benzylpiperazin
und dessen Salze.
3.N-(3,3-Diphenylpropyl)-N'-(3,4-dimethoxy-

(OCH₃J

₃J_n