DE1795282C3 - Verfahren zur Herstellung von S-Adenosyl-Homocystein - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von S-Adenosyl-HomocysteinInfo
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Description
C A
CH2-S-CH2-CH2-CH-COOh
OH OH
CH3
NH2
Die Erfindung betrifft ein chemisches Verfahren zur
Herstellung von S-Adenosyl-Homocystein durch Entmethylierung von S-Adenosyl-Methionin.
S-Adenosyl-L-Homocystein (SAH) ist ein wichtiges
biologisches Zwischenprodukt, das bei allen Transmethylierungsreaktionen
auftritt, an denen S-Adenosyl-Methionin (SAM) in der Natur beteiligt ist. Diese Methylgruppenübertragung ist für den gesamten
Organismus (z. B. Nucleinsäuren und Aminosäurestoffwechsel) von fundamentaler Bedeutung und begründet
das erhebliche Interesse an den an diesen Umsetzungen beteiligten Verbindungen SAM und SAH.
Beispielsweise ist SAH ein Reaktionsprodukt bei den Biosynthesen von Methionin, Cholin, Metadrenalin,
Adrenalin, N-Methyltetrahydrofolsäure, Anserin, L-Methylhistamin, N-Methylnicotinamid, Kreatin,
Spermidin, Spermin und von verschiedenen Alkaloiden.
SAH wurde bisher entweder durch chemische Synthese (W. Sakami, Biochem. Prep. Vol. 8
[1961], 8); durch Isolierung aus Hefe (Shapiro, Anal. Biochem. 15, 323 [1966]); durch enzymatische
Entmethylierung von SAM (Shapiro et al., J. biol. Chem. 239., 1551 [1964]; Haba, Cantoni, J. biol.
Chem. 234, 603 [1959]; Duerre, Arch. Biochem. Biophys. Bd. 96, 570 [1962]) oder durch enzymatische
Synthese aus Adenosin und Homocystein mit Leberenzym (Duerre, S chi en k, Arch. Biochem.
Biophys. Bd. 9_6_, 575 [1962]) dargestellt, doch sind
alle diese Methoden sehr arbeitsaufwendig und bezüglich der Ausbeute: wenig befriedigend. Die enzymatischen
Entmethylierungsverfahren leiden unter der Schwerzugänglichkeit und Instabilität der beteiligten
Enzyme. Da ein technisch brauchbares Herstellungsverfahren fehlte, war SAH bisher kommerziell
auch nicht erhältlich.
Der Erfindung lag daher die Aufgabe zugrunde, ein einfaches, technisch brauchbares Verfahren zur
Herstellung von SAH aus dem leicht verfügbaren SAM zu schaffen.
Die Bindung A wird bevorzugt in saurem Milieu gespalten, die von B, C und E bevorzugt im alkalischen
Medium, während die Realisierung der Reaktion D nur enzymatisch aber chemisch bisher nicht
durchführbar war. So schreibt S. Sch lenk, Pionier
auf diesem Gebiet, in »The Chemistry of Biological Sulfonium Compounds« (Fortschritte der chemischorganischen Naturstoffe, Bd. 22, 1965, S. 75):
»Die Bindung zwischen dem Schwefelatom und der Methylgruppe (D in Formel 1) zeigt besondere
Widerstandsfähigkeit; bisher konnten keine Hydrolysebedingungen gefunden werden, die vom S-Adenosyl-Methionin
zum S-Adenosyl-Homocystein führen«.
Die einzige bisher bekannte (Krollpfeifer,
Chem. Berichte, Jahrgang 86, Nr. 9 [1953], S. 1049) und am speziellen Beispiel der Spaltung von Diarylalkylsulfoniumsalzen
zu Diarylsulfiden beschriebene Methode zur Überführung von Sulfoniumsalz in Sulfide
versagt im Falle von SAM in SAH völlig. Bei Einwirkung von Alkalichloriden in wäßrigem Medium
auf SAM in der Siedehitze, wie es in diesem Verfahren beschrieben wird, wird nur Methyl-Adenosylsulfid
(MAS) erhalten (nach Weg A).
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß unter bestimmten Bedingungen eine chemische Überführung
von SAM in SAH, d. h. Spaltung der Bindung D in Formel 1 ohne wesentliche Spaltung der
Bindungen A, B, C oder E, möglich ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von S-Adenosyl-Homocystein besteht darin, daß in
einem polaren organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ein darin lösliches S-Adenosyi-Methioninsalz
bei Temperaturen zwischen etwa 10 und 1000C mit einem Alkali- oder Erdalkalihalogenid
bzw. -pseudohalogenid umgesetzt, wird.
Als polares organisches Lösungsmittel eignet sich besonders ein sauerstoffhaltiges Lösungsmittel, wie
z. B. ein bei der angewandten Reaktionstemperatur flüssiger Alkohol, eine niedrige Fettsäure oder ein
niedriges Keton. Vorzugsweise werden Alkohole, Ketone und Fettsäuren mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
verwendet. Besonders bevorzugt wird Methanol. Das verwendete Lösungsmittel muß praktisch wasserfrei
sein. Vorzugsweise wird etwa vorhandenes Wasser
unter Bildung eines geeigneten Azeotrops nach der Kohlesäule. Aus dem Eluat kristallisiert SAH bei
Auflösung des SAM-Salzes abdestilliert. Hierzu eig- neutralem pH-Wert und Stehenlassen in der Kälte
net sich beispielsweise im Falle der Verwendung von aus.
Methanol als Lösungsmittel das Azeotrop Wasser/ Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich auf einMethanol/Benzol.
5 fache Weise ohne besonderen apparativen Aufwand
Die Art des verwendeten SAM-Salzes hängt vom durchführen. Die Ausbeute ist gut und kann 80 Vo
verwendeten Lösungsmittel ab, da die verschiedenen oder mehr, bezogen auf eingesetztes SAM, betragen.
SAM-Salze in verschiedenen organischen Lösungs- Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung
mitteln unterschiedlich löslich sind. Beispiele für ge- · weiter.
eignete SAM-Salze sind das Formiat, Acetat, Per- io B e i s D i e 1 1
chlorat, Chlorid, Bromid und Jodid. Auf Grund
ihrer guten Löslichkeit werden das Jodid und das 200 g rohes SAM HSO4 (Gehalt an SAM etwa
Chlorid bevorzugt. 20 bis 25%) werden in 500 ml destilliertem Wasser
Das verwendete SAM-SaIz muß nicht in reiner gelöst und mit einer konzentrierten wäßrigen Lösung
Form vorliegen. Beispielsweise eignet sich für das 15 von 200 g Bariumjodid versetzt. Den ausgefallenen
Verfahren der Erfindung handelsübliches rohes SAM- Niederschlag von Bariumsulfat zentrifugiert man ab,
Salz mit einem SAM-Gehalt von etwa 20 bis 25%. wäscht ihn einmal mit destilliertem Wasser und zen-Da
handelsübliches SAM-SaIz häufig als Sulfat vor- trifugiert erneut. Die vereinigten Überstände werden
liegt, welches nicht die gewünschte Löslichkeit auf- in Vakuum bis zur öligen Konsistenz konzentriert
weist, erfolgt vorteilhaft ein Anionenaustausch durch 20 und unter gutem Rühren in eine Mischung aus 2,5 1
Umsatz mit einem geeigneten Bariumsalz, z. B. Ba- Methanol und 500 ml Benzol eingegossen. Ohne
riumjodid. Das bei der Umsetzung gebildete Barium- den ausgefallenen Niederschlag zu entfernen, wird
sulfat läßt sich dann leicht entfernen. die Suspension im Vakuum auf etwa 21 konzentriert
Als Entmethylierungsmittel geeignete Alkali- bzw. und das Konzentrat mit absolutem Methanol auf
Erdalkalihalogenide oder -pseudohalogenide lassen »5 3 1 verdünnt. Die gelbliche Lösung wird im Wassersich
beispielsweise die Salze von Lithium, Natrium, bad 24 Stunden lang bei 50° C gehalten, auf Raum-Kalium,
Ammonium, Magnesium, Calcium, Stron- temperatur abgekühlt und über eine Kohlesäule
tium und Barium mit Halogenidanionen, wie ChIo- (Länge 1,20 m, Durchmesser 4 cm) chromatograrid,
Bromid, Jodid bzw. Pseudohalogenidanionen wie phiert und mit 41 destilliertem Wasser nachge-Rhodanid
nennen. Bevorzugt werden die Jodide, da 30 waschen.
sie einerseits besonders gut organolöslich und ande- Von der Kohlesäule wird das stufgezogene SAH
rerseits besonders geeignet für die Entmethylierung mit Äthanol/Wasser/konzentriertem Ammoniak (50:
sind. 50:1) eluiert. Die im UV-Licht bei 260 πΐμ absor-
Das Halogenid wird in bezug auf das zur Um- bierenden Fraktionen werden gesammelt und im Vasetzung
verwendete SAM-SaIz mindestens in äqui- 35 kuum bis auf etwa 200 bis 300 ml konzentriert. Der
molaren Mengen, vorzugsweise jedoch im Über- pH-Wert des Konzentrats wird mit Essigsäure auf 7
schuß, angewendet. Geeignete Molverhältnisse SAM: eingestellt. Dann läßt man das SAH bei 00C aus-Halogenid
liegen zwischen etwa 1 und 10, Vorzugs- kristallisieren. Nach 2 Tagen wird das kristalline
weise wird das Halogenid in lmolarem Überschuß SAH abgesaugt, mit wenig eiskaltem Wasser geangewendet.
Bei Verwendung von Bariumjodid ist es 40 waschen und aus heißem destilliertem Wasser umbeispielsweise
möglich, die Überführung von SAM- kristallisiert.
Sulfat in SAM-Jodid und die Umsetzung mit dem Ausbeute: 30 bis 35 g SAH · 2H2O (60 bis 71%
Erdalkalihalogenid in einer Einschrittreaktion der Theorie, bezogen auf eingesetztes SAM),
durchzuführen.
durchzuführen.
Die erfindungsgemäße Umsetzung verläuft, wie be- 45 B e i s ρ i e 1 2
reits erwähnt, bei Temperaturen zwischen 10 und
100° C mit brauchbarer Geschwindigkeit. Bei Ver- 200 g rohes SAM · HSO4 werden in 500 ml
wendung eines Alkali- oder Erdalkalijodides wird Ameisensäure gelöst und mit einer Lösung von
vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 45 und 150 g NaJ in 2,5 1 Methanol versetzt. Ohne den aus-550C
gearbeitet, da bei dieser Temperatur das ge- 5° gefallenen Niederschlag zu entfernen, wird die Susbildete
Methyljodid abdestilliert und damit das Re- pension 24 Stunden bei 5O0C inkinbiert und weiter
aktionsgleichgewicht ständig in Richtung SAH ver- wie in Beispiel 1 beschrieben aufgearbeitet,
schoben wird. Die Reaktionsdauer beträgt bei einer Ausbeute: 30 bis 35 g als Dihydrat.
schoben wird. Die Reaktionsdauer beträgt bei einer Ausbeute: 30 bis 35 g als Dihydrat.
Temperatur von 50° C etwa 24 Stunden bis zum vollständigen
Umsatz, d.h. bis kein SAM mehr nach- 55 Beispiel 3
weisbar ist. Hierbei fällt als Nebenprodukt etwas
weisbar ist. Hierbei fällt als Nebenprodukt etwas
MAS und Homocystein (nach Weg A in Formel 1) 200 g rohes SAM-Hydrochlorid werden in 41
an. Bei niedrigerer Temperatur werden weniger Acetonitril gelöst und mit 5 ecm konzentrierter
Nebenprodukte gebildet, die Reaktion läuft jedoch Salzsäure und 150 g Natriumjodid versetzt. Das Resehr
langsam ab. Bei höherer Temperatur nimmt die 60 aktionsgemisch wird 24 Stunden lang unter leichtem
Reaktionsgeschwindigkeit, aber auch die Bildung Rühren bei 5O0C gehalten. Anschließend wird mit
von Nebenprodukten erheblich zu. Natronlauge neutralisiert und das Acetonitril im Va-
Die Gewinnung von reinem SAH aus der beim er- kuum abdestilliert, der ölige Rückstand in 5 1 defindungsgemäßen
Verfahren anfallenden Lösung sülliertem Wasser aufgenommen. Das SAH wird nun
wird vorteilhaft auf einfache Weise durch Adsorp- 65 wie unter Beispiel 1 beschrieben über Kohle chrotion
an Aktivkohle und Desorption mit alkalischer matographiert und kristallisiert,
wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Beson- Ausbeute: 30 bis 35 g SAH · 2H2O (60 bis 71%
wäßrig-alkoholischer Lösung durchgeführt. Beson- Ausbeute: 30 bis 35 g SAH · 2H2O (60 bis 71%
ders geeignet ist hierbei die Verwendung einer der Theorie, bezogen auf eingesetztes SAM).
Claims (4)
1. Verfahren zur Herstellung von S-Adenosyl-Homocystein
durch Entmethylierung von S-Adenosyl-Methionin,
dadurch gekennzeichnet, daß in einem polaren organischen Lösungsmittel
oder Lösungsmittelgemisch ein darin lösliches S-Adenosyl-Methioninsalz bei Temperaturen
zwischen etwa 10 und 10O0C mit einem Alkali-
oder Erdalkalihalogenid bzw. -pseudohalogenid umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Methanol verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch ge- is
kennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 45 und 55° C durchgeführt
wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Verhältnis von S-Adenosyl-Methioninsalz
zu Alkali- oder Erdalkalihalogenid bzw. -pseudobalogenid von 1:2 angewendet
wird.
Der Lösung dieser Aufgabe stand die Schwierigkeit entgegen, daß wegen der großen Empfindlichkeit
von SAM gegenüber" chemischen Agenden die in der präparativen organischen Chemie bei Sulfoniumverbindungen
sonst üblichen Fragmentierungsreaktionen zur überführung von SAM in SAH nicht angewendet
werden können (s. Houben-Weyl, Bd. 9 [1955], 175).
Es ist bekannt, daß S-Adenosyl-Methionin (SAM;
Formel 1), je nach den Reaktionsbedingungen, nach A, B, C, D und E degradiert wird:
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795282 DE1795282C3 (de) | 1968-09-04 | Verfahren zur Herstellung von S-Adenosyl-Homocystein | |
| US854315A US3642772A (en) | 1968-09-04 | 1969-08-29 | Process for preparing s-adenosyl homocysteine |
| FR6930097A FR2017369A1 (de) | 1968-09-04 | 1969-09-03 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19681795282 DE1795282C3 (de) | 1968-09-04 | Verfahren zur Herstellung von S-Adenosyl-Homocystein |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1795282A1 DE1795282A1 (de) | 1972-04-13 |
| DE1795282B2 DE1795282B2 (de) | 1975-05-07 |
| DE1795282C3 true DE1795282C3 (de) | 1976-02-12 |
Family
ID=
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