DE2200940C2 - 9-substituierte Erythromycin-A und -B-oxime - Google Patents

9-substituierte Erythromycin-A und -B-oxime

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DE2200940C2
DE2200940C2 DE2200940A DE2200940A DE2200940C2 DE 2200940 C2 DE2200940 C2 DE 2200940C2 DE 2200940 A DE2200940 A DE 2200940A DE 2200940 A DE2200940 A DE 2200940A DE 2200940 C2 DE2200940 C2 DE 2200940C2
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Abbott Laboratories
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

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Description

O CH3 OCH3
in der R' ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe und R eine Ci—C4-Alkylgruppe bedeutet.
Gegenstand der Erfindung sind die im Patentanspruch definierten Verbindungen.
Es sind verschiedene Erythromycinoximverbindungen bekannt; vgl. die FR-PS 15 84 610. Gegenüber dem aus der US-PS 34 78 014 bekannten Erythromycin B-oxim führen die erfindungsgemäßen Verbindungen bei oraler Verabfolgung zu lang anhaltenden Serumkonzentrationen, die in den ersten Stunden nach der Verabfolgung wesentlich höher als bei der bekannten Verbindung sind, wie aus den nachstehenden Versuchen hervorgeht.
Folgende Verbindungen werden verwendet:
Bekanntes Antibiotikum:
Erythromycin B-oxim
9-Methylerythromycin A-oxim (Beispiel 1) und 9-Methylerythromycin B-oxim (Beispiel 2)
Die zu untersuchenden Verbindungen werden oral an Affen in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht verabfolgt. Anschließend werden zu bestimmten Zeitpunkten die Antibiotikum-Serumkonzentrationen ermittelt. Die erhaltenen Werte sind in der nachstehenden Tabelle zusammengestellt.
Es zeigt sich, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen rascher zu höheren Serumkonzentrationen führen, als dies bei der Vergleichsverbindung der Fall ist.
Tabelle
Verbindung
Affe Nr.
(Geschlecht,
Gewicht in g)
Wirkstoff
mg
mg/ kg
Serumkonzentrationen, mg/ml
Std.
12 3
Erythromycin
B-oxim
9-Methylerythromycin
A-oxim
(Beispiel 1)
9-Methylerythromycin
B-oxim
(Beispiel 2)
1822 (w, 2945)
1823 (w, 3025)
87
90
1805(w, 1860) 55,7
1806 (w, 2000) 60,0
1807 (m, 2800) 69,0
1808 (m, 2000) 60,0
26 (w, 1860) 55,7
27 (w, 2000) 60,1
28 (m,2800) 69,0
29 (m,2000) 60,0
30 0,030 30 0,030
30 0,030
30 0,030
30 0,030
30 0,030
Mittelwerte
30 30 30 30
0,467
0,417
0,356
0,290
2,10 2,38 0,030 2,38
1,06
1,37
0,680
1,56
0,497
0,860
0,332
0,650
1,17
0,08
2,29
1,14
2,36
0,04
1,95
0,95
1,76
0,253 0,217
0,270 0,490 0,188 0,245
0„02 1,63 0,84 1,29
Mittelwerte 0,698 0,442 0,323 0,235 0,133
0,084 0,222 0,082 0,088
0,585 0,298 0,119
Mittelwerte
1,47
1,18 0,94
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in üblicher Weise durch Umsetzung von Erythromycin A oder B mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RONH2 - HX, in der R die im Patentanspruch angegebene Bedeutung hat und X für ein Halogenatom steht, in einem alkoholischen Lösungsmittel, z. B. einem niederen Alkohol, wie Äthanol, hergestellt Die Verbindungen RONH2 · HX sind bekannt (vgl. beispielsweise W. Theilacker und Mitarb., Angewandte Chemie 68, Jahrgang 1956, Nr. 8). Die Umsetzung wird bei einer Temperatur von etwa 20° C bis zur Rückflußtemperatur der Reaktanten während eines Zeitraums von 2 bis 12 Stunden zur Erzielung einer praktisch vollständigen Umsetzung ausgeführt Eine längere Reaktionsdauer ist indessen für die Produktbildung nicht schädlich. Man kann das Reaktionsgemisch tagelang stehenlassen, um eine vollständige Umsetzung sicherzustellen.
Da der Reaktant RONH2 · HX ein Säureadditionssalz ist und die Säure im Laufe der Reaktion freigesetzt wird, ist der Zusatz eines Protonenakzeptors, wie eines anorganischen Carbonats wünschenswert, wobei beispielsweise Alkali- oder Erdalkalicarbonate, Calciumcarbonat und Natriumcarbonat verwendet werden.
Bei der Verwendung von Erythromycin A als Ausgangsprodukt wendet man vorzugsweise ein wasserfreies Lösungsmittel und wasserfreie Reaktionsbedingungen an, da vorauszusehen ist, daß unter nichtwasserfreien Bedingungen sich das Nebenprodukt »Anhydroervthromycin A« (P. F. Wiley und Mitarb., Journal of the American Chemical Society, Bd. 79 [1957], S. 6062) irreversibel bei einem sauren pH-Wert bildet. Die irreversible Bildung eines solchen Nebenproduktes ist bei der Verwendung von Erythromycin B als Ausgangsprodukt nicht möglich, weil R' für H steht. Wasserfreie Reaktionsbedingungen sind daher nicht erforderlich.
Beispiel 1
9-Methylerythromycin A-oxim (R = CH3, R' = OH)
7,2 g (0,010 Mol) Erythromycin A und 4,0 g (0,06 Mol) Methoxyamin-hydrochlorid werden in 100 ml Pyridin gelöst Die Reaktion wird bei Raumtemperatur durchgeführt Der Reaktionsfortschritt wird dünnschichtchromatographisch unter Verwendung eines Gemisches aus Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid und Ammoniak (14:1:2) und unter Nachweis mit Arsenomolybdat-Reagens geprüft Nach 5 bis 7 Tagen ist die Reaktion vollständig abgelaufen. Dünnschichtchromatographisch wird festgestellt, daß die Umsetzung das gewünschte Produkt sowie Erythromycin A-enoläther liefert. Etwa 10 Prozent Erythromycin A verbleiben unverändert
Das Gemisch wird sodann in 500 ml Wasser gegossen und 3mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Die Chloroformlösung wird eingedampft Der erhaltene Sirup wird sodann in Methanol gelöst und mit Impfkristallen versetzt Es kristallisiert eine erste Ausbeute von 6,0 g 9-Methylerythromycin A-oxim vom F. 129 bis 135° C.
7,6 g (0,01 ΜοΓ) des vorstehenden Produkts werden in 100 ml heißem Äthanol gelöst und sodann abgekühlt Die Lösung wird unter heftigem Rühren mit einem Gemisch aus 0,4 g 85prozentiger Phosphorsäure und 10 ml Wasser versetzt Innerhalb weniger Minuten kristallisiert die gewünschte Verbindung in Form von weißen Kristallen aus. Nach Abkühlen und Filtrieren wird das Produkt mehrere Tage in einem Vakuumtrokkenschrank getrocknet. Die Struktur der Verbindung sowie die Abwesenheit von Losungsmittel im Produkt wird durch NMR-Spektroskopie bestätigt
C38H70N2O13 · 1/3 H3PO4
ber.:
gef.:
C 57,36, H 9,00,
C 58,00, H 9,27,
N 3,52,
N 3,44.
Beispiel 2
9-Methylerythromycin B-oxim (R = CH3, R' = H)
Zu 1,4 g Erythromycin B, die in 50 ml Methanol gelöst sind, werden 50 ml Wasser zugegeben. Während die Lösung gerührt wird, werden 0,7 g Methoxyamin-hydrochlorid zugegeben. Das Reaktionsgemisch läßt man dann mehrere Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Gemisch wird in 400 ml Wasser gegossen und zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformauszüge werden vereinigt, über MgSOi getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie oder Kristallisation gereinigt.
Rf = 0,39 Chloroform-Methanol-Ammoniak
(95:5,l)(SilicagelG)
Rt = 0,62 Benzol-Methanol (85:15)
(atmosphärengesättigtes Ammoniak)
Die Rf-Werte wurden gemäß der von H. R. Bollinger und Mitarb, in Thin-Layer Chromatography (E. Stahl Editor, Academic Press New York [1965]) beschriebenen Methode bestimmt.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise werden bei Verwendung entsprechender Ausgangsstoffe die folgenden Verbindungen erhalten:
Verbindung
F.
9-Äthylerythromycin A-oxim 125-135 C
9-Äthylerythromycin B-oxim 140-147 C
9-n-Propylerythromycin A-oxim 122-129 C
9-n-Propylerythromycin B-oxim 111-119 C

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    9-substituierte Erythromycin-A und -B-oxime der allgemeinen Formel
    CH3 N(CH3)2
    CH3
    H5C2
DE2200940A 1971-01-11 1972-01-10 9-substituierte Erythromycin-A und -B-oxime Expired DE2200940C2 (de)

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