DE2947741C2 - Verfahren zur Herstellung von 2-Ketogulonsäure oder deren Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Ketogulonsäure oder deren SalzenInfo
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Description
R1
R-
NH · BH3
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder
einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder mit Pyridin-Boran in Lösung bei
einem pH-Wert zwischen etwa 2 und 7 bei einer Temperatur zwischen etwa -200C bis 700C
reduziert.
2. Verfahren nach Anspruch I1 dadurch gekennzeichnet,
daß man die Reduktion in wäßriger Lösung bei einem pH-Wert zwischen 4 und 6 und bei einer
Temperatur zwischen 0° C und 25° C durchführt
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei
einer Konzentration des 2,5-Diketogluconats zwischen etwa 5 und 20 Gewichtsprozent der Lösung
djrchführt.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden A nsprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es mit
einer Menge an Amin-boran-Additionsverbindung, die zwischen 030 und 0,40 mol pro mol 2,5-Diketogluconat
beträgt, durchführt.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man es in
wäßriger Lösung unter Zugabe eines Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eines Alkandiols mit 2
bis 4 Kohlenstoffatomen als Cosolvens durchführt.
Es wurde nun gefunden, daß ein 2,5-Diketogluconat mit größerer Regioselektivität und Siereoselektivität
reduziert werden kann, wodurch höhere Ausbeuten der gewünschten 2-Ketogulonsäure für die anschließende
Umwandlung zu Ascorbinsäure erhalten werden können, und zwar durch Verwendung eines Amin-Borans
als Reduktionsmittel bei einem pH-Wert zwischen etwa 2 und 7. So können bei dem erfindungsgemäßen
Verfahren beispielsweise Ausbeuten an 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure von 95% oder höher
erhalten werden, wobei etwa 96% des Produktgemisches aus der gewünschten 2-Ketogulonsäure bestehen.
Diese höheren Ausbeuten können ohne Durchführung der Reduktionsreaktion in Anwesenheit eines Bor-komplexierenden
Mittels erhalten werden, das für optimale Ausbeuten bei der Reduktion mittels eines Alkalimetallborhydrids
erforderlich ist. Weiterhin wurde gefunden, daß nach dem erfindungsgemäßen Verfu.iren hergestellte
2-KetoguIonsäure keiner weiteren Reduktion, d. h. einer Reduktion der 2-Ketogruppe, mit einer
vernünftigen Geschwindigkeit selbst bei Anwesenheit eines Überschusses an Amin-boran-Reduktionsmittel
ausgesetzt ist. Die 2-Ketogruppe der 2-Ketogulonsäure wird jedoch rasch durch ein Alkalimetallborhydrid
reduziert, was geringere als optimale Ausbeuten an 2-Ketogulonsäure ergibt, wenn diese durch Reduktion
mittels Alkalimetallborhydrid eines 2,5-Diketogluconats hergestellt wird, und was die Verwendung von
überschüssigem Alkalimetallborhydrid zur Erhöhung der Reduktions- und Umwandlungsgeschwindigkeiten
des 2.5-DiketogIuconatausgangsmaterials ausschließt.
Weiterhin ist das 2,5-Diketogluconat unter den bei der erfindungsgemäßen Reduktion mittels Amin-Boran
angewandten, sauren Bedingungen am meisten stabil.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur Herstellung von 2-Ketogulonsäure oder deren Salzen,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man 2,5-Diketogluconsäure oder deren Alkalimetall-, Erdalkalimetall-,
Ammonium- oder Tetraalkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe mit einer
Additionsverbindung aus Ammoniak oder Aminen und Boran der allgemeinen Formel
R'
NH BH.,
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Ketongulonsäure oder ihren Salzen durch
selektive Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure oder deren Salzen. 2-Ketogulonsäure ist als Zwischenprodukt
für die Herstellung von Ascorbinsäure brauchbar.
Die vollständige Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure mit einem Überschuß von Natriumboihydrid wurde
als Teil der Strukturbestimmung der Säure beschrieben, siehe Agr. Biol. Chem. 28 (1964), 819; ]. Biol. Chem. 204
(1953), 34: und Antonie Van Leeuwenhoeck 37 (1971), 185. Die katalytisch^ Reduktion von 2,5-Diketogluconsäure
unter Verwendung eines Raney-Nickelkatalysators und Wasserstoff ergibt eine geringe Ausbeute eines
Gemisches von 2-Ketogluconsäure und 2-Ketogulonsäure, wobei 2-Ketogluconsäure das Hauptprodukt ist,
siehe Agr. Biol. Chem. 28 (1964), 819. In der DE-OS 54 719 ist ein Verfahren zur Redufttion von
2,5-Dikelogliieonat mit einem Äquivalent eines Alkalimetallborhydrids
zur Bildung eines Gemisches von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure beschrieben.
R2
in der R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, oder mit Pyridin-boran in Lösung bei einem pH-Wert
zwischen etwa 2 und 7 bei einer Temperatur zwischen etwa -2O°Cbis7O°Crsduziert.
Bevorzugte Amin-boran-Reduktionsmittel der Formel RiRjHN · BHjumfassenAmmoniak-boran.Methylamin-boran,
Dimethylamin-boran und t-Butylamin-boran. Pyridin-boran ist ebenfalls ein bevorzugtes
Amin-boran.
Die Reduktion wird vorzugsweise bei Temperaturen im Bereich von Π bis 253C, vorzugsweise bei einem
pH-Wert im Bereich von 4 bis 6 durchgeführt. Bevorzugte 2.0-Diketogluconatausgangsmaterialien
umfassen: 2,5-Diketogluconsäure, Natrium-2,5-diketogluconat und Calcium-2,5-diketogluconat.
Das erfindungsgemäDe Verfahren ergibt eine regioselektive und stereoselektive Reduktion eines 2,5-Diketogluconats
mit einem Amin-boran. Das Reaktionspro-
dukt ist Oberwiegend ein 2-Ketogulonat, wobei nur geringere Mengen von etwa 2 bis 12% eines
2-Ketogluconats gebildet werden. Das Reaktionsprodukt ist daher zur Herstellung von Ascorbinsäure in an
sich bekannter Weise geeignet, beispielsweise durch basenkatalysierte Lactonisierung der Niederalkylester
von 2-Ketogulonsäure. Falls gewünscht, können die geringeren Mengen an 2-Ketogluconsäure, welche im
Reaktionsprodukt vorliegen, zu Erythrobinsäure nach ähnlichen Methoden umgewandelt werden, entweder
getrennt oder gleichzeitig mit der Umwandlung des 2-K.etoguIonats zu Ascorbinsäure.
Das als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete 2,5-Diketogluconat kann
entweder 2,5-Diketogluconsäure oder Salze der Säure sein. Geeignete Salze umfassen solche, welche als
Gegenionen ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetall, Ammonium oder Tetraalkylammonium, worin die
Alkylreste 1 bis 4 Kohlenstoffatome besitzen, aufweir.en.
Die 2,5-Dike."igluconsäure und die Salze hiervon
können nach aiii dem Fachgebiet an sich bekannten
Methoden hergestellt werden. Im allgemeinen wird das 2,5-Diketogluconat in Form des Calciumsalzes in
wäßriger Lösung durch Fermentation unter Anwendung von in der Fermentationsindustrie an sich
bekannten Methode hergestellt, und es kann direkt in dieser Form als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße
Verfahren eingesetzt werden. Das 2,5-Diketogluconat kann ebenfalls durch Fermentation in Anwesenheit
von anderen Ionen wie Natrium hergestellt werden, und das erhaltene Natrium-2,5-diketogluconat kann
ebenfalls direkt bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden. Bei einte alterr .,tiven Methode wird
das 2,5-Diketogluconat in konventioneller Weise in Form des Calcium-2,5-diketoglucori is hergestellt und
zu der gewünschten Verbindung dnrch Zugabe eines Salzes umgewandelt, das zur Ausfällung von Calcium
und zum Zurücklassen des 2,5-Diketogluconats in Lösung mit dem gewünschten Gegenion in der Lage ist.
So kann beispielsweise Natrium- oder Ammonium-2,5-diketogluconat durch Zugabe von Natrium- bzw.
Ammoniumcarbonat zu einer Lösung von durch Fermentation hergestellten Calcium-2,5-diketogluconat
hergestellt werden. Calcium wird als Calciumcarbonat ausgefällt, wobei das 2,5-Diketogluconat in Lösung mit
Natrium- oder Ammonium-gegen-ionen zurückgelassen wird. Die freie Säure kann ebenfalls mit einem
geeigneten Hydroxid oder einem anderen Salz neutralisiert werden. Falls gewünscht, kann das 2,5-Diketogluconat
isoliert, gereinigt und erneut aufgelöst werden.
Wenn ein Alkalimetall-2,5-diketogluconat als Ausgangsmaterial bei dem erfindungsgemäßen Amin-boran-Reduktionsverfahren
verwendet wird, ist das Natriumsalz bevorzugt. Ein bevorzugtes Erdalkali-2,5-diketogluconat
ist das Calciumsalz. Wenn Tetraalkylammonitimsalze
verwendet werden, ist das Tctramethylammoniumsalz bevorzugt.
Die Reduktion des 2,5-Diketogluconats wird durch Inkontaktbringen einer Lösung des 2,5-Diketogluconats
mit einer wirksamen Menge eines Amin-borans der Formel R1R2HN · BH1, worin R1 und R2 die zuvor
angegebene Bedeutung besitzen, oder mit Pyridin-boran durchgeführt. Vorzugsweise wird die Reaktion in
wäßriger Lösung durchgeführt, welche gegebenenfalls organische Colösungsmittel enthält wie beispielsweise
Alkanol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkandiole mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen. Methanol ist ein bevorzugtes
Colösungsmittel. Die Konzentration des 2.5-Diketogluconats ist nicht kritisch, jedoch liegt sie vorzugsweise
zwischen etwa 5 und 20 Gewichtsprozent. Die Konzentration des durch Fermentation gebildeten
2,5-Diketogluconats liegt im allgemeinen innerhalb des
ί Bereiches und daher liefert sie eine geeignete wäßrige
Lösung des Ausgangsmaterials zur Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Verfahren. In allen Fällen ist es
nicht erforderlich, daß das gesamte 2,5-Diketogluconat in dem Lösungsmittel aufgelöst vorliegt, vorausgesetzt,
κι daß ein wesentlicher Teil der Menge des Ausgangsmaterials
in Lösung ist.
Die als Reduktionsmittel bei dem erfindungsgemäßen Verfahren brauchbaren Amin-borane sind auf dem
Fachgebiet an sich bekannt, und sie sind im allgemeinen im Handel erhältlich, siehe beispielsweise C. F. Lane,
Aldrichimica 6 (1973), 51. Gegebenenfalls können sie nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise
durch Reaktion von Diboran mit einem geeigneten Amin der Formel R1R2NH unter Bildung des
2(i Aminborans der Formel R1R2HN · BH3, wobei die
Reaktion im allgemeinen bei Temperaturen von etwa 00C oder darunter durchgeführt wird.
Die Menge an bei der Reduktionsreaktion verwendeten Aminboran bestimmt die Menge an in dem
Reaktionsgemisch vorliegendem 2,5-Diketogluconatausgangsmaterial,
das zu dem gewünschten Reaktionsprodukt umgewande.1* wird. Vorzugsweise wird ausreichend
Amin-boran verwendet, um das gesamte in dem Reaktionsgemisch vorliegende 2,5-Diketogluconatausgangsmaterial
umzuwandeln, da dies optimale Ausbeuten an gewünschtem 2-Ketogulonat ergibt, das für die
nachfolgende Umwandlung zu Ascorbinsäure geeignet ist. Jedoch können gegebenenfalls geringere Mengen
des Amin-boran-Reduktionsmittels verwendet werden,
j-, um niedrigere Umwandlungen zu erreichen, d. h. nur die
Reduktion eines Teils des in dem Reaktionsgemisch vorliegenden 2,5-Diketogluconats. Nicht-umgesetztes
2,5-Diketogulconat kann dann rückgeführt und weiteren Reduktionsrcaktionen unterworfen werden.
Es sei darauf hingewiesen, daß 1 mol eines Amin-borans
drei Äquivalente an Hydridionen enthält. Daher können hohe Ausbeuten des gewünschten 2-Ketogulonats
erreicht werden, indem zwischen etwa 0,30 bis etwa 0,40 mol, vorzugsweise etwa 0,33 mol, eines Amin-borans
pro mol an in dem Reaktionsgemisch vorliegenden 2,5-Diketogluconatausgangsmaterial verwendet werden.
Da jedoch die 2-Ketogruppe des Produktes 2-Ketogulonat nur sehr langsam durch einen Überschuß
an Amin-boranreduiitionsmittel reduziert wird, insbe-
w sondere wenn die Reste R' und R2 beide andere Reste
als Wasserstoffatome sind, können höhere Reduktionsgeschwindigkeiten der 5-Ketogruppe — falls gewünscht
— durch die Verwendung von relativ größeren Mengen an Reduktionsmittel erreicht werden, beispielsweise
-,ι durch Verwendung von bis zu etwa 2 bis 3 mol
Amin-boran pro mol 2,5-Diketogluconat, und die Verwendung eines solchen Überschusses sichert eine
vollständige Umwandlung des 2,5-Diketogluconatausgangsmaterials in dem Reaktiorisgemisch sicher. Das
mi Amin-boranreduktionsmittel kann zu der Lösung des
2,5-Diketoglueonats entweder in einem Ansät?: zu
Beginn der Reaktion oder in Portionen während des Ablaufs der Reaktion zugesetzt werden, und es kann
entweder als Feststoff oder als Lösung zugegeben
h> werden.
Während der Reduktion des 2,5-Diketogluconats mit dem Aminboran wird der pH-Wert der Lösung
zwischen etwa 2 und 7 und vorzugsweise zwischen etwa
4 und 6 gehalten. Zur Aufrechterhaltung des pH-Wertes
in diesem zuvor genannten Bereich kann eine Säure wie eine anorganische Säure, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure,
Phosphorsäure, oder eine organische Säure, wie eine niedere Alkancarbonsäure, z. B. eine C\- bis Ce-Alkancarbonsäure,
zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden. Der pH-Wert einer wäßrigen Lösung vcn Natrium- oder Calcium-2,5-diketogluconat, welche
durch Fermentation hergestellt wurde, ist üblicherweise niedriger als 5, eine solche Lösung ist daher zur
Verwendung bei dem erfindungsgemäßen Reduktionsprozeß geeignet
Die zum Abschluß der Reduktion erforderliche Zeitspanne hängt von der Temperatur und den
verwendeten Mengen der Reaktionsteilnehmer ab. Im allgemeinen sind die Reaktionszeiten jedoch relativ
kurz, wobei die Reaktion im wesentlichen in Zeitspannen von etwa 15 Minuten bis etwa 3 Stunden
abgeschlossen ist. Beim Abschluß der selektiven Reduktion kann irgendein nicht umgesetztes 2,5-Diketoglt'conat
für die weitere Ri-aktion rückgeführt werden, oder es kann in wirksamer Weise aus dem
Reaktionsgemisch durch Erhitzen mit/einer Säure oder
Base und anschließende Filtration entfernt werden.
Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren gebildete 2-Ketogulonat kann zusammen mit geringeren Mengen
des 2-Ketogluconats durch Filtrieren des Reaktionsgemisches und Einstellen des Filtrats auf einen pH-Wert
zwischen etwa 1,5 und 2 durch Zugabe einer Säure wie konzentrierter Schwefelsäure und Abfiltrieren und
Verwerfen irgendwelcher gebildeter Niederschläge isoliert werden. Das gewünschte Produkt kann dufh
Entfernung des Wassers oder des Gemischs aus Wasser/organischem Colösungsmittel, z. B. durch Gefriertrocknung
oder Erhitzen unter vermindertem Druck, gewonnen werden. Das Verhältnis von 2-Ketogulonsäure
zu 2-Ketogluconsäure in dem Gemisch kann
durch Gas-Flüssigkeits-chromatografie der pertrimethylsilylierten
Methylester unter Verwendung einer 1,5 m Säule (OV-210. Ohio Valley Specialty Ca.) bei
135°C bestimmt werden. Jedoch können andere Analysenmethoden, beispielsweise Flüssigkeitschromatografie,
oder Dünnschichtchromatografie, angewandt werden. Die bei dem erfindungsgemäßen Reduktionsverfahren
gebildete 2-Ketogulonsäure kann einfach in Ascorbinsäure nach auf dem Fachgebiet an sich
bekannten Methoden umgewandelt werden. Die geringen Mengen an 2-Ketogluconat in dem Reaktionsgemisch
können abgetretint werden, beispielsweise durch Chromatografie, und das 2-K.etogulonat kann zu
Ascorbinsäure umgewandelt werden. Jedoch kann das Gemisch von 2-K.etogulonat, das geringe Mengen an
2-Ketogluconat enthält, direkt bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden, wobei das 2-Ketogluconat
zu Erythrobinsnure umgewandelt wird, welche von der gebildeten Ascorbinsäure abgetrennt werden kann.
Die Erfindung wird anhand der Beispiele näher erläutert.
Zu 100 ml einer 15Gew,-/Vol.-°/o wäßrigen Lösung
von 2,5-Diketogluconsäure bei einer Temperatur von 6 —8°C und einem pH-Wert von 3,0 wurden 4,6 g
(1,07) mol Boran-dimethylaminkomplex zugesetzt. Nach einer Stunde zeigte die Analyse durch Hochdruckflüssigkeitschromatografie
(Aminex® A-21 Harz in Formiatform, Ammoniumformiatpuffer bei pH = 5,0) das
Auftreten einer vollständigen Reduktion, danach wurden 30 ml Aceton zugesetzt und die Lösung wurde
langsam in eine Aufschlämmung von 150 ml eines starken Kationenaustauscherharzes in der Wasserstoffform
(Dowex® 50) eingegossen. Nachdem die Wasser-Stoffentwicklung aufgehört hatte, wurde das Harz durch
Filtration entfernt, das Lösungsmittel wurde im Rotationsverdampfer entfernt, und der Rückstand
wurde in 200 ml wasserfreies Methanol eingegeben. 20 ml eines Kationenaustauscherharzes in der Wasser-
U) stofform (Amberlyst® 15) wurden hinzugesetzt, und das
Azeotrop aus Methanol/Trimethylborat wurde bei
atmosphärischem Druck unter gleichzeitiger Veresterung der 2-Ketogulonsäure abdestilliert Die Methanollösung
wurde filtriert und auf 30 ml eingeengt, daraufhin erfolgte eine Kristallisation, bei der Isolierung wurde
6,9 g Methyl-2-ketogulonat mit F. 152—154°C (Literaturwert
153—154°C) erhalten. Die Mutterlauge wurde im Vakuum zu einem Feststoff eingedampft der aus
3,5 g Methyl-2-ketogulonat und Methyl-2-ketogluconat
in einem Verhältnis von 77:23 bestand, wie durcii Analyse mittels Gas-Flüssigkei .-chromatografie der
persilylierten Methyiester auf e'v.zr 1,5 m Säule
(OV-210) bei 135°C festgestellt wurde. Dies entspricht
einer Stereoselektivität der Gesamtreduktion von 92 : 8
->5 für 2-Ketogulonsäure : 2-Ketogluconsäure. Ausbeute
790/0 d. Th.
Die Arbeitsweise von Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei der pH-Wert mit 6N HCl auf 3,5 gehalten wurde.
Die Analyse mittels Hochdruckflüssigkeitschromatografie über Ionenaustauscherharz in der Calciumform
(Dowex® 50), 0,01 M CaCI2-Puffer bei pH 8 nach 3 Stunden bei 00C zeigte 2-Ketoguionat und 2-Ketoglucoj5
nat in einem Verhältnis von 94 :6. Das Reaktionsgemisch wurde entsprechend den Angaben in Beispiel 1
weiterbehandelt, wobei nach der Veresterung ein 96 :4-Gemisch von Methyl-2-ketogulonat und Methyl-2-ketogluconat,
festgestellt durch Analysv mittels ad Gas-FIüssigkeitschromatografie, erhalten wurde.
Beispiele 3bis21
Die Reduktion von Natrium-2,5-diketog!uconat wurde mit einer Anzahl von Amin-boranen unter unterschiedlichen
Bedingungen der Temperatur und des pH-Wertes nach der folgenden Arbeitsweise durchgeführt:
Zu einer gerührten Lösung von 10,5Gew/Vol.-%
Natrium-2,5-diketogluconat bei der angegebenen Temperatur und dem angegebenen pH-Wert wurde das
feste Amin-boran in einer Portion zugesetzt Die Reaktionen wurden auf den vollständigen Ablauf durch
Analyse mittels Hcchdruckflüssigkeitschromatografie ü^lt Ionenaustauscherharz in der Formiatform (Aminex®
25) mit Ammoniumformiatpuffer bei pH 53 verfolgt, und die Ausbeuten wurden mittels Analyse
durch Hochdruckflüssigkeitschromalografie mit internen Standards, basierend auf den verwendeten Hydridäquivalenten, bestimmt. Die Verhältnisse von 2-Keso-
bo gulonsäure uno 2-Ketogluconsäure in den Beispielen 3
bis 18 wurden durch Umwandlung entsprechend der Beschreibung in Beispiel 1 zu den entsprechenden
Methylestern und Analyse mittels Gas-FIüssigkeitschromatografie der entsprechenden pertrimethylsilylierten
fn Methylester über eine 1,5 m Säure (OV-210) bei 135°C
bestimmt. Die Verhältnisse von 2-Ketogulonsäure und 2-Ketogluconsäure in den Beispielen 19 bis 21 wurden
durch Umwandlung zu Ascorbinsäure und Erythrobin-
säure und Analyse ihrer entsprechenden pertrimethylsi- !ylierten Methylester durch Analyse mittels Gas-f'lüssigkeitschromatografie
entsprechend der zuvor genann-
ten Beschreibung bestimmt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:
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Claims (1)
1. Verfahren zur Herstellung von 2-Ketogulonsäure oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet,
daß man 2,5-Diketogluconsäure oder deren Alkalimetalt-, Erdalkalimetall-, Ammonium- oder
Tetraalkylammoniumsalze mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jeder Alkylgruppe mit einer Additionsverbindung
aus Ammoniak oder Aminen und Boran der allgemeinen Formel
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