DE1793745A1

DE1793745A1 - Arylsubstituierte biguanide

Info

Publication number: DE1793745A1
Application number: DE19671793745
Authority: DE
Inventors: Leslie Percy Walls
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1966-07-07
Filing date: 1967-07-04
Publication date: 1973-05-30
Also published as: FR1548340A; IL28189A; US3539616A; BE700895A; NL6709484A; CH500952A; CA947316A; OA02467A; DE1668843A1; CH501599A; FR7055M; GB1194835A; CH554318A; US3784582A; SE330010B; DK125705B; CH501597A; CH501598A; MC666A1; LU54053A1

Description

DR. BERG DIPL.-ING. STAPF

PATENTANWÄLTE θ MÜNCHEN 86. POSTFACH 86Ο2

Dr Bero Dipi.-Ing. Stapf, 8 München 85, P.O.Box 840245

Ausscheidung aus P 16 68 843.0-42

RTiwaltsakte Nr. 22

ESLu₅ 1972

22

The Wellcome Foundation Limited London/Großbritannien

Arylstibstituierte Biguanide

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Biguanide der allgemeinen Formel

NH ^jNH

NH-C-NHC

oder ein Säureadditionssalz derselben, in welcher

Y Halogen ist, wenn Y Trihalogenomethyl oder Nitril

in der 3-Stellung ist; oder ^

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Y Trifluormethyl oder Nitril ist, wenn Y Halogen oder

Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 2- oder 3-Stellung ist; oder

4
Y Nitro ist, wenn Y Trihalogenmethyl oder Halogen in

3-Stellung bedeutet. - .

Die erfindüngsgemäßen Biguanide finden als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Amidinoharnstoffverbindungen Verwendung, die biologisch aktiv sind. Bevorzugte Biguanide sind 3-Chlor-4~cyanophenyl-biguanid und 4-cblor-3- cvanophenyl-biguanid sowie deren Säureadditionssalze.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt durch Reaktion eines geeignet substituierten Anilins oder eines reaktiven'Derivates davon mit einem reaktiven Derivat einer Guanidincarbonsäure der Formel

NH ,

Il

A-NH-C-NH₂ (II)

'zum Beispiel des Nitrils, Amids oder Esters. Auf diese Weise kann Dicyandiamid der Formel (H),, das innere Anhydrid des Säureamids, in welchem A eine Nitrilgruppe bedeutet mit einem geeignet substituierten Anilin in Gegenwart eines äquimolekularen Äquivalentes einer starken wässrigen Säure, bezogen auf das Dicyandiamid, umgesetzt werden. Die Säure kann eine starke wässrige Säure, wie z.B. Chlorwasserstoff säure, lith an sul fonsäure, Methansulfonsäure oder eine Säure von ähnlicher Stärke

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sein. Andere Beispiele dieses Verfahrens umfassen die Reaktion eines geeignet substituierten Anilins oder eines Säureadditionssalzes desselben mit einem Nitroharnstoff der Formel (II) (A - NO₂-NH-CO-) oder eines Alkoxycarbonylguanidins (A = z.B. CH₃O-CO-) oder die Reaktion eines Grignardderiyates des Anilins mit einem Alkoxycarbonylguanidin,

Das nach dem beschriebenen Verfahren hergestellte Biguanid, in Form der Base oder eines Säureadditionssalzes derselben kann dann zweckentsprechend in ein Säureadditionssalz, ein Salz einer anderen Säure oder der Base durch Reaktion mit einer Säure, einem Salz derselben oder einer Base, z.B. in Lösung oder in einer Ionenaustauschsäule, umgewandelt werden. So ergibt die Reaktion eines'Säureadditionssalzes mit Alkali, wie z.B. Natriumhydroxyd, die entsprechende Base. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

4-Chlor-3-cyanoanilin (6,1 g), Dicyandiamid (3,7 g), Wasser (16 ml) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (3,6 ml) wurden zusammen 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen kristallisierte ein Hydrochlorid aus, welches filtriert und mit wenig Wasser gewaschen wurde. Dieses rohe Salz wurde getrocknet und aus Alkohol umkristallisiert. 4-Chlor-3-cyano-phenylbiguanid-Hydrochlorid (6,4 g) wurde in Form weißer Nadeln mit einem

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Schmelzpunkt von 233 C unter Aufschäumen erhalten. Die Base wurde in Form weißer, kleiner Nadeln erhalten, nachdem die Lösung dieses Salzes mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht worden war; nach Umkristallisation aus Alkohol wurde die Base in Form farbloser Prismen erhalten. Schmelzpunkt 2O2°C unter Aufschäumen.

Beispiel 2

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben wurde 3-Chlor-4-cyanoanilin in 3-Chlor-4-cyanophenylbigua~ nid-hydrochlorid umgewandelt, welches aus Methanol weiße, verfilzte Nadeln ergab. Schmelzpunkt 258°C mit Aufschäumen (die entsprechende Base bildete beim Umkristallisieren aus Alkohol weiße Prismen. Schmelzpunkt 181°C.

Beispiel 3

Dichloramin-T (6 g) wurde zu einer Lösung von 4-Cyanoanilin (5,9 g) in Chloroform (59 ml) hinzugegeben. Nach 4 Stunden wurde die filtrierte Lösung eingedampft und der Rückstand mit n-NaOH ausgelaugt. Das ungelöste, kristalline Material (6 g) war 2-Chlor-4-cyanoanilin, Schmelzpunkt 99 -100⁰C; nach Umkristallisation aus wässrigem Alkohol war der Schmelzpunkt 102°C. 2-Chlor-4-cyanoanilin (4,2 g) , Dicyandiamid (7,5 g), konzentrieitο Chlorwasserstoffsäure (6,6 ml) und Wasser

■ -. l. Ί 8 '? 'ί / 1 1 Ί R

(15 ml) wurden zusammen unter' Rückfluß 15 Minuten erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das rohe, kristallisierte Hydrochlorid abgetrennt, getrocknet und mit Alkohol erhitzt. Der Rückstand (4,1 g) von 2-Chlor-4-cyanophenylbiguanid-hydrochlorid hatte einen Schmelzpunkt von 243°C unter Aufschäumen, und einen Schmelzpunkt von 244°C nach Umkristallisation aus Wasser

(die entsprechende Base bildete weiße Nadeln, Schmelzpunkt 193 C mit Aufschäumen.

Beispiel 4

2-Broro-4—cyanoanilin wurde in der in Beispiel 3 beschriebenen Weise zu 2-Brom-4-cyanophenylbiguanidhydrochlörid vom Schmelzpunkt 234°C umgesetzt (die entsprechende Base: weiße Nadeln, Schmelzpunkt 200°C)

Beispiel 5

4-Cyano-3-methylanilin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zu 4-Cyano~3-methylbiguanid-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 232°C nach umkristallisation aus Wasser (die entsprechende Base: Schmelzpunkt 172°C nach umkristallisation aus Alkohol).

Beispiel 6

4-Cyano-2-methy!anilin wurde in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise zu 4-Cyano-2-methylphenylbiguanid-

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hydrochlorid umgewandelt, welches aus Wasser in
weißen Nadeln vom Schmelzpunkt 256°C erhalten wurde (die entsprechende Base: weiße■Prismen nach Abscheidung aus Alkohol _r Schmelzpunkt 183°C unter Aufschäumen) .

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Beispiel 7

2-Chlor~5-nitrobenzotrifluorid (J.Org.Chem., 1957, 22, 300) (22,5 g) wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von Zinn(II)chlorid-dihydrat (67,8 g) in fithanol (325 ml) und konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (60 ml) hinzugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Lösung auf dem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Der Alkohol wurde abdestilliert und der Rückstand in überschüssige lOn-NaOH eingetragen. Das so in Freiheit gesetzte basische öl wurde in Äther aufgenommen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und destilliert, 4-Chlor-3-trifluormethylanilin vom Siedepunkt 118 bis

17° 120 C/17 mm Hg wurde erhalten; Brechnungsindex n_ :

1,5150. Das Produkt war kristallin und hatte einen Schmelzpunkt von 38 - 39°C.

Dieses Anilin (5,9 g) Dicyandiamid (5,5 g) und 4n-HCl (15 ml) wurden unter Rückfluß 15 Minuten erhitzt. Beim Abkühlen schied sich ein kristallines Hydrochlorid

(6 g) ab, welches nach Umkristallisieren aus Wasser weiße Blättchen von 4-Chlor-3-triflüormethylbiguanidhydrochlorid vom Schmelzpunkt 21O-211°C ergab.

Beispiel

S-Chlor-^-cyanoanilin (15,2 g), Dicyandiamid (16,8 g) und 4n-Chlorwasserstoffsäure (50 ml) wurden unter Rückfluß gekocht bis sich ein Feststoff auszuscheiden be-

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gann. Die Reaktionsmischung wurde dann 30 Minuten bei 100 C gehalten und filtriert. Der Feststoff wurde getrocknet und mit Alkohol (200 ml) erhitzt. Nach Abkühlung wurde der Festkörper (23 g) gesammelt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Diese Verbindung war 3-Chlor-4-cyanophenylbiguanid-hydrochlorid_f Schmelzpunkt 257 - 258°C unter Zersetzung. Sie wurde in kochendem Wasser (300 ml) gelöst und die Lösung mit lOn-NaOH alkalisch gemacht. Nach dem Abkühlen wurde die Biguanidbase gesammelt und mit Wasser gewaschen; Schmelzpunkt 174 - 175 C unter Aufschäumen.

Beispiel 9

4-Nitro-3-trifluormethylanilin (6,18 g), Dicyandiamid (7,54 g) und 4n-Chlorwasserstoffsäure (22,5 ml) wurden 10 Minuten unter Rückfluß bis zur klaren Lösung erhitzt. Die Lösung wurde alkalisch gemacht (lOn-Natriumhydroxyd), der gebildete Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen. Die rohe Base wurde mit heißer 2n-Essigsäure (50 ml) extrahiert und der Extrakt alkalisch gemacht (lOn-Natriumhydroxyd) und 4-Nitro-3-trifluormethylbiguanid gefällt, welches aus Alkohol orange-farbene Prismen vom Schmelzpunkt 149-ISO⁰C ergab.

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Beispiel 10

Das Verfahren des Beispiels 10 wurde auf 4-Cyano-3-fluoranilin (US-Patent 522 817) angewandt. Das aus der Reaktionsmischung isolierte Biguanid hatte einen Schmelzpunkt von 274°c unter Zersetzung; die Base bildete weiße Blättchen, Schmelzpunkt 169°C unter Aufschäumen.

Beispiel

Das Verfahren des Beispiels 11 wurde auf 3-Chlor-4-nitroanilin angewandt. Das Biguanid kristallisierte aus Alkohol in gelben Blättchen, Schmelzpunkt 178°C.

Beispiel g?

Pyridin (10 ml), 4n-HCl (2,5 ml) und Benzol (10 ml) wurden unter Rückfluß in einem Dean und Stark-Apparat erhitzt bis kein Wasser mehr anfiel. Das Benzol wurde dann abdestilliert und zum Rückstand wurden 3-Chlor-4-cyanoanilin (1,52 g) und Dicyandiamid (0,92 g) hinzugegeben. Die Mischung wurde dann 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und während dieser Zeit schied sich, ein Feststoff ab. Nach Abkühlen wurde der Feststoff durch Filtration gesammelt und mit Alkohol gewaschen. Er hatte einen Schmelzpunkt von 258°C und war 3-Chlor-4-cyanophenylbiguanid-hydrochlorid. .

- 10 -

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Claims

Y-^L-{^/ ^X) NH-C-NHC <Γ (I)

NH₂

oder ein Säureadditionssalz derselben, in welcher

4
Y Halogen ist, wenn Y Trihalogenomethyl oder Nitril

in der 3-Stellung ist; oder ' '

Y Trifluormethyl oder Nitril ist, wenn Y Halogen

oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in der 2- oder 3-Stellung ist; oder

Y Nitro ist, und Y Trihalogenmethyl oder Halogen in

3-Stellung bedeutet.
2. 4~Chlor-3-trifluormethylphenylbiguanid oder ein
Säureadditionssalz desselben.
3. 4~.Cyano~3~methylphenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.

2/1118 BA^ORiGlNAL
4. ty-Chlor^-cyanophenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
5. 3-Chlor-/Hcyanopheny!biguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
6. ^-Chlor-^-cyanophenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
7. 2HBrom-¹J-cyanophenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
8. 4-Cyano-2-methylphenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
9. 4-Nitro-3~trifluormethylphenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
Iq. ¹l-Cyano~3~fluorpheny!biguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.
11. 3-Chlor-U-nitrophenylbiguanid oder ein Säureadditionssalz desselben.

- 12 -

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■ ■ - 12 -

12, Verfahren zur Herstellung eines" Biguanide nach einem der Ansprüche 1 bis* 11, oder deren Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechend substituiertes Anilin mit Dicyandiamid in Gegenwart einer äquivalenten Menge einer gegenüber Dicyandiamid starken wässrigen Säure umsetzt.

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