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Verfahren zur Darstellung von C, C-disubstituierten Derivaten der
Barbitursäure Es wurde gefunden, daß solche C, C-disubstituierten Barbitursäuren,
welche zwei ß-Bromallylreste oder einen i3-Bromallylrest neben einer Alkyl-, Aryl-
oder einer allzyklischen Gruppe enthalten, eine ganz hervorragende schlafmachende
Wirkung ausüben und bereits in Dosen wirksam sind, die, wie vergleichende Versuche
ergeben haben, unter den sonst üblichen liegen.
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Die Gewinnung der neuen Verbindungen erfolgt in der Weise, daß man
z. B. durch Einwirkung von i, 2-Dibrom-2, 3-propen auf die Natriumverbindungen der
Malonsäuren, ihrer Chloride, Ester oder ihrer Derivate, z. B. der Cyanessigester
oder ihrer bereits monosubstituierten Abkömmlinge, Malonester der allgemeinen Formel
worin R eine ß-Bromallylgruppe, R' einen Bromallyl- oder einen beliebigen aliphatischen,
aromatischen oder allzyklischen Rest bedeutet, darstellt und diese in der üblichen
Weise in die entsprechenden Barbitursäuren überführt. Zum gleichen Ziele gelangt
man, wenn man in die monosubstituierten Barbitursäuren oder ihre Derivate, welche
aus den durch einen der erwähnten Reste R' bzw. R bereits einfach substituierten
Malonsäuren oder durch unmittelbare Substitution der Barbitursäuren oder aus Abkömmlingen
dieser Verbindungen gewonnen werden, das zweite Radikal R' bzw. R einführt. An Stelle
von Harnstoff kann man auch von substituierten Harnstoffen, Guanidin, Thioharnstoff
usw. ausgehen. Beispiel i Zu einer aus 23 Teilen Natrium bereiteten Natriumäthylatlösung
gibt man allmählich in der Wärme und bei lebhaftem Rühren i7o Teile Isopropylbarbitursäure
und läßt schließlich 24o Teile i, 2-Dibrom-2, 3-propen langsam zufließen. -Nach
mehrstündigem Erwärmen auf 9o bis ioo° ist die Reaktion beendet. Nach Abblasen des
Alkohols erhält man die entstandene ß-Bromallylisopropylbarbiturs.äure in farblosen;
Kristallen in nahezu quantitativer Ausbeute.
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Aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert zeigt die Säure den Fp.
181°.
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Beispiel 2 Zu der klaren Auflösung von 17o Teilen Isopropylbarbitursäure
in einer 4o Teile NaOH enthaltenden verdünnten Natronlauge werden 25o Teile Dibrompropen
in der Kälte hinzugegeben und das Gemisch lebhaft geschüttelt. Nach kurzer Zeit
beginnt die Ausscheidung von farblosen Kristallen, die im Verlauf des weiteren Schüttelns
ständig, aber nur langsam zunimmt. Man saugt die ausgeschiedene ß-Bromallylisopropylbarbitursä.ure
ab und kristallisiert sie aus Wasser oder verdünnter Essigsäure um. Die nicht zur
Umsetzung gelangte Isopropylbarbitursäure erhält man
ä,us dem Piltrat
- nach Abtrennen von unverändertem Dibrompropen- - durch Ausfällen' mit -starker
Salzsäure.
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Beispiel 3 128 Gewichtsteile Barbitursäure werden in 2000 Volumteilen
Natronlauge, die 8o Gewichtsteile Ätznatron enthält, gelöst und mit 44.o Gewichtsteilen
a, ß-Dibromprop,en bei exhöhter Temperatur mehrere Stunden kräftig verrührt. Nachdem
das Dibrompropen verschwunden ist, ist die Reaktion beendet. Man läßt erkalten ;und
saugt das kristallinisch ausgeschiedene Reaktionsprodukt ab.
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Durch Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von Tierkohle wird
die Di-ß-Bromallylbarbitursäure rein in Form farbloser Kristalle vom Schmelzpunkt
232 bis 233° erhalten.
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Sie ist in Wasser und Benzol schwer löslich, dagegen leicht löslich
in Alkohol, Aceton und Alkalien, weniger leicht in Äther. Beispiel 4 21o Gewichtsteile
Cyclohexylbarbitursäure werden in 6oo Gewichtsteilen Natronlauge, die 4o Gewichtsteile
i ooprozentiges Ätznatron enthält, gelöst und nach Zusatz von 22o Gewichtsteilen
Dibrompropen mehrere Stunden bei lebhaftem Rühren unter Rückflußkühlung erwärmt.
Das ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt und gut mit
Wasser ausgewaschen.
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Aus wäß.rigem Alkohol wird die entstandene Cyclohexyl-ß-bromallylbarbitursäure
in farblosen Kristallen vom Fp. 2o2° erhalten. Beispiel 2oa Gewichtsteile Phenylbarbitursäure
werden in 5oo Volumenteilen 2 n-Natronlauge gelöst, mit 22o Gewichtsteilen Dibrompropen
und 3ooo Volumenteilen Alkohol versetzt und mehrere Stunden erwärmt. Schließlich
wird der ,Alkohol mit Wasserdampf abgeblasen. Das sich hierbei kristallinisch ausscheidende
Reaktionsprodukt wird nach dem Erkalten abgesaugt und mit Wasser ausgewaschen, bis
das ablaufende Waschwasser keine Br-Ionenreaktion mehr zeigt.
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Aus verdünnter Essigsäure umkristallisiert zeigt die Phenyl-ß-bromallylbarbitursäure
den Fp. 188 bis 189°. Beispiel 6 400 g Diäthylmethylbromid (Sdp. 117 bis 118°) werden
in bekannter Weise mit 31o g Malonester kondensiert.
310 g des so
gewonnenen, bei 124 bis 1z8° (unter 13 mm Druck) siedenden
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werden durch mehrstündiges Kochen am Rückfluß mit 114 g Harnstoff und einer Alkoholatlösung
aus 93 g Natrium in 1,2 1 absolutem Alkohol zur Barbitursäure kondensiert. Das sich
ergebende Rohprodukt wird aus Alkohol umkristallisiert und stellt alsdann die bei
194 bis 195° schmelzende Diäthylmethylbarbitursäure
vor. 4o Teile Diäthylmethylbarbitursäure werden in 114 Teilen etwa 7prozentiger
Natronlauge gelöst, mit 43 Teilen Bromallylbromid und so viel Alkohol versetzt,
bis eine klare Lösung entsteht. Zunächst wird 2 bis 3 Stunden auf 7o bis 8o° erwärmt
und zum Schluß noch einige Zeit auf dem Wasserbade gekocht. Das nach Abdunsten des
größten Teiles des 'Alkohols und schwachem Ansäuern mit Essigsäure zunächst ölig
ausfallende Reaktionsprodukt wird bald kristallinisch und kann durch Umkristallisieren
aus wenig verdünnter Essigsäure gereinigt werden. Der Schmelzpunkt der Diäthylmethyl-ß-bromallylbarbitursäure,
welche ein weißes kristallinisches Pulver vorstellt und von den meisten organischen
Lösungsmitteln leicht aufgenommen wird, liegt bei 171 bis 172°.