DE1668602A1 - Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13-Alkyl-gona-pentaenen - Google Patents

Description

Dr. F. Zumsfeln - Dr. E. Assmorw'

LJr, R. Koenigtbergof Dipl. Phys. R. Ho.'ibauer

Pofenfanwälfe

München 2, Bräuhaussfrafje 4/IH

1123 S/D

Verfahren zur Herstellung

optisch aktiven

gona-pentaenen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 13-Alfcy\-gona-pentaenen der allgemeinen Formels

iJ¹J-H Il üiiiöii Allcylrest ml*fe 1 bis *:5 Kohlcnetoffatomen bed«u1;e1; miri worin oich in den Stellungen 1 „ 2 und/odor A

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ein niedriger Alkoxyrest oder ein niedriger Alley !rest, in den Stellungen β land/oder 7, ein niedriger Alkylrest, wie Methyl ν imd in Stellung 3 en der Stelle des. Metnoxy« rests eil?, niedriger Alkoxy rest befinden kann.,

Die Erfindimg betrifft insbesondere ein neuea Verfahren sttr Herstellung von 13ß-•R-ßona-Ί _#3_t5(10)_P8,14--pentaenen der allgemeinen. Formel IXs

(■ V .L-O.

worin R einen Alkylxrest mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen be deutet .

Die 13ß~R-Gona"1,3,5(105,,8,,14-PQntaerie der allgcmeinen mel IX₉ die in der US Patentschrift 3 202 686 beschrieben sind j weisen interessante Hormonwirkimgen auf _o Diese Verbindungen stellen östrogene das.», die in günstiger W auf den Blutllpoidgehalt wirken«

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BAD O?-'^:"-"^liA1-

Ps ist bekannt;j. flase das von dem Steroidehtsiniker ßtetß gesuchte Ziel dar-ia. "besteht _p' ein Synthcs seeerfahren zu finden, dae trots einerseits linearer und verzweigter Arbeitsgänge einen ausreichend konvej/gterendoii Charakter besitzt, wc<Iui^:eh anderernaita die Reaktionen in der gewünschten Richtimg stersoöpezifiseh verlaufen_v laad daee eine vorzeitig« Aufspaltung,; vor?:ug3weiRQ mit einer GowlnnungKitfdglichkeit d«i3 sriöht gewünschten Isomeron er-Va.uh1;. Obwohl ;}cicloch beetimiatöy biß jetat veröffentlichte Synthesen der eliiaii. oder anderen dieser Anforderungen genügen _t sind wenige Verfahren "bekamitt . die-, wenige tone teilweise, diese Erfordernisas gleichaeiHg erfüllen-

Verfaliren gemäss vorliegender Erfindtmg weist mehrere ciXö auf miä unterscheidet sich äs.yjUhex hinaus durch R. sehr ausgeprägten koiivergierenden Oharaktor: Satsächlicsh vereint matt in diosöm Yerfahrsa awei MoIeIcUIe₉ von ctenen 3»den den Retst d©B Kohlenstoffgerüsts des östrons enthält a dessen Synthese inati :-.ώ. einer "begrenzten Am'.i-ihi von Stufen durchfuhrt·. Weiterhin bietet die vorli.'jgenrio Erfindung die Möglichkeit _β nach DtirchfUhrung der ernten drei Stufen, die Aufspaltung In optisch aktive Xaoraore auszuführen^ und zwar «- ein "beträchtlicher Vorteil des vorliegenden Verfahrens «· unter Gewinnung dee unervmnsolit;en Isomeren durch eine Timwandlung, die es in eine

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Struktur überführt, in der die Substanz von Natur aus inaktiv Ist« Ein anderer Vorteil dee irorliegendßn Verfahrene beruht auf der Tatsache, dass nur wenige stereocspeHifische Reaktionen erforderlich sisiö, die darüber hinaua mit befriedigenden Ausbeuten durchgeführt werden können«

Das Verfahren ssiir Herstellung der optisch aktiven 13—Alkylol) η a"-pen%aene der· allgemeinen Formeis

	Ca	it I Ii G
		J
CEUO"
j

worin R einen Älkylrest mit 1 bis 3 EohlenstoiTfatomen bedeutet und worin sich in den Stellungen 1 ₉ 2 wnd/odor 4 ein nied.riger Alkoxyrest oder ein niedriger Alley !rest, in den Stellungen 6 und/oder 7_toin niedriger AiJcj'lreot,, wie Methyl raid in der Stellung 3 cn der Stelle, des Methoxyrests ein niedriger Alkosyrest befinden Scann, ist dadurch gekennseichnet, dass man ein 2-H-Oyclopentan- -1,3 dion mit einem Alkylacrylat, wobei der Alkylrest 1 bi >- 6 Kohlen

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"besitzt, kondensiert, indem men in alkalischem Milieu arbeitet, das entsprechende» Aliyl-3~(1*~R~2',5'-äioxo~cyclopentyl)-propionat erhält* das ajati mit einem Ketalisienmgsagene umsetzt;,. das sich ergebende Alkyldl-»5*( 1^f"»R"-2 ^S"X«5 *-02£0»cyolopentyl)-propioiiat_ff wobei X die Grupoa ^H" bedeutet, worin R" einen substituierten oder nicht-substituierten Alkylcnrest mit 2 bis 4 Kohlen-Bto-fi'atora^n darstellt« mittola oines aücalJLschan Agens ver«- selfh* die Aufspaltung d.ar erhaltenen ßl-3<O ^e-R"2^f-X-5»-0xo«· c:,ycl.opentyX}~propionsäure in ihre optischen Antipoden mittels einer optisch afcti?on Base_P vt±& D(-)-^hrso-(1->p-nitrophenyl)-2"-ß _t.N-(i:i.K:ethylüin.1.no«*propaii--1 _s 3^radiol_f L(-i-)«Threo~( 1 -p-nitroph «ay 3.) · 2 - ϊί _v- K · -d imo thy !amino- propan·· ■ 1,. 3 ■ d io 1, 01 η oh on in, Yohi»ibin_v i Jtor-adrenallin» Chinin oder X 'liphedrin durchführt, die isolierte optisch aktive 3-0 ^e«R~2^l«X-5'-Oxoc;fclopsntyl)-propionsäure der Eiiiwirkung eines IiaetonisierungB L\gen& unterwirft» daa laoton der entsprechenden optisch ak™ Uven 3»(1*"Ή-δ'-Χ-δ*-Hydroxy-4'-cyclopentenyl) propionsäure erhält ν öao man mit einem 3-m· Bdethoxy'phonyi.propylinagnesium^ halogenid a wie -broiald, «Chlorid und · Jodid kondensiert, das Kondensationsprodukt der Einv/irkimg einöa alkalischen Agens uirfcorwjli'ftj, das entsprechende optisch aktive 3"Methoxy-~9·" oxo»13-R-17-X-9* 10-ββϋο-gona-i,5«5(10)_f8(14)-tetraen erhält 3 letzteres der Einwirkung eines Cyclislerungsagena unterwirft und daß gewünschte optiaoh aktive 3 ,7-O3CO -ßona-i _P3_P5(i0),8(14)-"pentaen Isoliert«

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3)ao Verfahren gemäös vorliegender Erfindung^ das sich insbesondere auf die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formol IX bezieht* ist in dem beigefügte-n Schema ausaiiimengefassi;, worin die verschiedenen Subetituenten die vorgenannten Bedeutungen besitzen und R* einen Alkylrest ro.it 1 bis 6 Kohlenstoff atomen bedeutet „

Das genannte Verfahren ist dadurch gekennzeichnet,, dass man ein 2~R~Cyclöpentäm~1 _?3-dioia (!) mit einem AXkylacrylafc (Tl_% R'«Alkyl) kondensiert» indem man in alkaliaohem liilieu arbeitet, da3 von Natur aus inaktive Alkyl«3- (1 ^s Tl-S»,5·- a:i.oxo-*cyolopentyl)"-prop:Lonat (IIX_? R'-Alkyl) erhält,, dao man mit einem Ketalisierungsagens umsetzt _v daß eich ergebende Alkyl.-dl«»3~( 1' -11-2'-X^ ⁵«Oxo~cyclopentyl )-pxOpionat fIV„ R⁵=Älkyl5 mittels eines alkalischen Agens verseifte die Aufspaltung der erhaltenen dl-S-O »~ll»2¹^X-V "Oxooyolopentyl)~propionsäure (V) in ihre optischen Antipoden mittels einer optisch aktiven Base durchführt, dae Isomere der 3-(1 *~R-^'-X^'-Oxo-cyclopentyli-propionsäure ■von natürlicher Konfiguration (V A) der Einwirkung eines Iiaetonisierungsagens unterwirft, das Lacton der entsprechen* den 3-(I ♦™R-2'»'X-5ⁱ'"Hydroxy-4'-cyelopentenyl) propionsäure (VI) erhält ₉ das man mit einem 3-Di-Mothoxy-phenylpropylmagnesiuia-halogenid (VII, Hai » Halogenid) Irondensiert»,

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das Kondensationsprodukt der Einwirkung eines alkalischen Agens unterwirft* das 3-Hethoxy-9-oxO"13ß'-^>R""17-X-9!,10-seco« gona-1₉3?5(10)p8(14)-tetraen (VIII) erhält, das man der eines Cyclisierungsagens unterwix^m£t und das 3-Methoxy-13S-H-17-oxo gona·» 1,3₉5(10)₉8_f14~pen~ taen (IX) isoliert«

Wj.e vors Gehend angegeben,, beruht ein beträchtlicher Yorteil des Torliegendeii Verfahrene darin _p dass ea die Gewinnung des während der Aufspalttmg erhaltenen_p nichi; gev/ünschten Irsoiüsreii ermögliclato Hierau tmtervflrfi; man diesen Isomere de.i? Einwirkung einer wäßrigeii. Säure* die die Spaltung der K-etalfunkidon hervoraruft und die von liatiir aua inaktive 3«(1'-Ä"2^p j 5' --Dioxo-cyclopentyl)-propiorAsäure (VC) liefoi?i7, überfuhrt diess dam) %n die dl-3-(1 »-R-2¹^X-S'-Oxocyßlopeiity3.5-'propio2isäure (V) dui'ch Einwirlrung eines KetalioierungEagens -and anschliesseud© Behandlung mit wäi3rigem Alkali, um den intermediär gebildeten Eater der Carhoayl· funktion su Terseii'en_u

Sei diesen Oiirohführungsformen kann das vorl-J.egende Verfahren inebeoondere durch folgende Punkte charakterisiert werden;

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Die Alkalitat des Milieus zur Kondensation von 2-R-Cyclo=· pentan-1₉3«dion mit einem Alkylacrylat wird durch Anwesen« heit eines tertiären Amins, wie !Triäthylamin₉ geschaffen,

Bas Ketalisierungeagensg das man mit einem Alkyl"~3-(1 ^ί<toR~ 2%5^l~dio:xo~cycXopentyl)-propionat umsetzt, ist ein AXkyleng-JLykol oder &±n Dioxolan ■{ 0-0H₂-OH₂-O-CH₂ )₉ wie Kethyl~ ä!;hyld.5.oxolan in Anwoseniieit von Äthylenglykol und man arbeitet im Anwesenheit eines sauren Katalysators ₇ wi.e p-Toluol«

r Het.hylsulfonsäure-,

D±& Yerseifmig öss

propJ.onate wird mittels einer Alkalibaae, wj.e Natronlauge oder Kalilaugerdurchgeführt»

.DIg Aufspaltung der dl~3-0 '~R-2«~X~5'«-Oxo-cyclopentyl)-pi?opionsä7ire wird mittels einer optisch aktiven Base, wie Cinchonin_s 3)(~)-^fi'hreo~( 1~p«nitropheriyl)-2~lT_pN-aimethylaTidnopropan«"1 _P3~diol oder l^B'or-adrcnalin,durchgeführt«

Bas Lactonisierungsagens ist das Anhydrid einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Acetanhydrid₉ in Anwesenheit
eines Alkalimetallsalzes einer niedrigen aliphatischen
Säure* wie Hatriumacetato

209816/U84 bad

^ 9 ■*>

!Die Kondensation des Lactone der 3*»(1 *-R-2'<~X-5^f=--Hydro3y- ^"•cycloperitenyl^propionsäüre mit einem 3-ai-Methoxyphenylpropylmagnesium<~halQgenid₉ wie -bromide wird in einem Ä*ther_f wia !tetrahydrofuran,, durchgeführt und die anschliessende alkalische Behandlung wird mittels einer starken alkalischen Base, wie methanolischer Kalilauge_β durehg e führt =.

Bas Cyclisierungsagens ist eine starke Säure» wie eine Mineralsäure« wie Schwefelsäure, Chlorwaeserstoffsäure und Phosphorsäure oder eine SuIfonsäure«

Das Cyelisierungsagens ist eine Mischung von Phosphorsäure* und Phosphorsäureanhydrid und man arbeitet bei einer Temperatur in der Gegend von 70°0_e

Die Erfindung betrifft ebenfalls eine Variante des vorstehenden Verfahrene, worin, das Alkylacrylat (II) durch Acrylnitril ersetzt wird. Die Kondensation dieser Verbindung mit dem 2»'R-Cyclopentan~1_ff3^ü"dion (I) in alkalischem Milieu führt su 3-(1 * -R-2 *, 5 ^v »Dioxo-cyclopentyl )-»propionitril, das man der Einwirkung eines Ketalisierungsagens unterwirft_t dann verseift man das gebildete dl-S-O'-R-S'-X-S'-Oxocyelopentyl)-propionitril mit einem starken alkalischen Agans, erhält die dl-3~(1^t-R-2^l-X-5^l-Oxo-cyelopentyl) ·

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propionsäure (?) und führt die Synthese wie vorstehend

In allgemeiner Weise betrifft die vorliegende Erfindung . auch insoweit Varianten des Vorfahrens, als eine Verbin« dung* die in irgendeiner Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhalten werden kann,, als Ausgangsprodukt verwendet wird und eile restlichen Stufen des Verfahrens durchgeführt werden,

Die nach dem erfin&ungsgemässen Verfahren erhaltenen Gonapentaene können leicht in andere Steroidderivate mit interessanten pharmakologischön !Eigenschaften, wie 19°3fortöstQsteron oder 13i3-Äthyl~18_t19-dinortestosteron₉ überführt v/erden ₀

Es ist für den Fachmann offensichtlich, dass entsprechend der optisch aktiven Base, die zur Aufspaltung der racemischen Säure der !Formel V ausgesucht wurde, das eino oder das andere der beiden möglichen Eplmeren vorzugsweise isoliert wird _? was ermöglicht, gswünsohtenfalls nicht nur zu den Steroiden der natürlichen Reihe, sondern gleichfalls zu ihren Antipoden zu gelangen»

209816/U84 . bad o"R!5!NAU

JDartlbar hinaus und in Abänderung des erfindungsgemässen Verfahrene ist festzustellen, dass während dor Durchführung dieses Verfahrens das durch Kondensation des Lactone der 3-( 1 ^l~H«-2 ^X-S ^f~Hydro2£y~4· ^f-cyclopentenyl)--propionaäure mit einem 3-m~Metho:s:y~phenyl-propylmagnesium-halogenid gebildete Realctionsprodulct in einer einzigen Stufe durch Einwirkung eines Cyclisierungsagena in 3-Methoxy-13-R"17-oxc-ßona-1_s.5j,5(1ö)_?8,14»'pentaen überführt werden kann«

Sie folgenden Beispiele erläutern die Erfindung,, ohne Ihre Anwendung zu beschränken,,

propionat

In 125 ecm wasserfreiem Essigsäureäthylester führt man unter Stickstoff atmosphäre 50 g 2<~Hethyl~cyclo^entan-1_f3-dion_e 125 ecm Essigsäureäthylester, 240 ecm Äthylacrylat und 118 ecm einer 20^igen Triäthylaminlösung in Essigsäureäthylester· Die Mischung wird zum Rückfluss gebracht und man hält 19 Stunden unter Rückfluss. Man konzentriert unter

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BAD OBiGiNAU

reduziertem Druck sur Trockne, rektifiziert dann den RUolcBtand und erhält 86,54 g Äthyl~3~(1^f -methy 1-2', 5' ■-äioxo-cyclope3atyl)»propionat_B Kp* 117'-119⁰G bei O₁,55 mm Quecksilber₃

Das erhalten.© Produkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindes n£^u « 1_r4685_H

ι I I D 4

berechnet? 0 62„24 H 7*6 gefunden? 62_s2 7_P7

Stufe B; ÄthyI~dl-3-(1•«methyl»2·.2 *-Bthylendiozy-

In eine MJ.schimg -von 200 ecm Benzol, 200 ecm Methyläthyl— diosolan und 3 ccia Äthylenglykol führt man «nt er Stickstoffatmosphäre O_?75O g p->!ίί?oluo3.8ulfQnsäuremonohydrat_ϊ dann 21 „2 g Äthyl·-?"·(1 ^f-iaethyl-2-' »5^s~dio3CO'-~cyclopentyl)~propio~ nat ein₉ rührt 7 ^fJ?age "bei Rgximtemporatur, fügt 1,2 c»sm Triäthylamin ssu, entfernt das Benzol duroh Destillation, fügt Essigaäureäthyleater au, wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Natriumbi-

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BAD

earbonatlösung, dann mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchloridlösung und schliesslich mit Wasser, trocknet und konzentriert zur Trockne*

Der Rückstand wird unter reduziertem Druck rektifiziert und man erhält 16,78 g ithyl~äl-3~(1*-methyl»2*,2^f-ä di.oxy-i^ozo-cyclopentylj-propionat, Kp-' 130-132 C bei üj.15 EEa Quecksilber»

Dieses Froditkt ist eine Flüssigkeit vom Brechungsindex

berechnetϊ 0 60,9.1 H 7,86 i» gefunden! 61„0 7»6

Soweit bekannt, ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben«

Stufe Cs dl-3-(1'-Methyl-2·,2»-äthylendioxy-

In ein© Mischung von 48,5 ecm Wasser und 30 ecm wäßriger 2n«Batronlaugelösung führt man unter Stiokstoffatmosphäre

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~ 14 -

12 g Äthyl-dl-3-(1 · -methy 1-2 ·, 2 · -äthylendioxy-5 · -oxocyclopentyl)~propionat ein, rührt 1 Stunde 45 Minuten "bei Raumtemperatur» kühlt auf O⁰C und bringt den pH-Wert dee RealctionsmediumB durch Zugabe einer wäßrigen 10bigen Kai iumbi sulf atlösung auf etwa 8, extrahiert die wäßrige Phase mit Jithyläther und entfernt dieee Extrakte· Man bringt sodann den pH-Wert der wäßrigen Lösung durch Zugabe von KalilHiifoiouli'at auf 4,O₇ sättigt das Milieu mit Natriumchlorid,, extrahiert niit Äthyläther^ vereinigt die ätherische! föctrakte _P τ/äscht die erhaltene Lösung mit einer gesättigten v'düirigen !iairiumchXoriülöeung_s trocknet ei© und konzentriert sie 'zvx Trockne_β

Der Rückstand wird aus einer Mischung voipsopropyläther und Petroläther kristallisiert und man erhält 8,85 g dl-3« (1 · -Me thyl»2', 2 * ~äthylendioxy-5^f -oxo-cyolopen tyl) propionsäureο 9 » 66°0»

Bino Probe dieses Produkts wird durch erneute Kristallisation aus einer Mischung von Isopropyläther und Petroläther gereinigt, P = 66°C_e

Analyse: G-JiH₁₆Oj = 228,24

berechnet: C 57,88 H 7»06 # gefunden: 57,7 6,9

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t "bskaxmt* ist dieses Produkt in dex* Literatur nicht

ο) mit

) Piliiii·?^' _l^_^R.^c....^g®^c.^^!S..^l^^I'^e^¹®³^^en. Salaes ^^es Clnchonina der 3■■■'C1" -Heth.yl-2^f, 2*-äthyleiidioxs«5'«oxo-cyclopentylV-

In 180 ecm Äthanol führet mau Ii₅,6 g Cinohoninbase ein₅ v;Uhrt 15 Mi nut en bei Raumtemperatur _r bring·":; ütimi. unter Huhren sum RücIsXIvisb und führt 10 g äl»3«(1 '-Methyl-2· _t2·- MthyleBdloxj—5'»>o:io™eyclopentyX^propionsäure ein,. Man rührt 10 Minuten unter Beibehaltung dos Rüokfluofjef?, entfernt; dann 80 com Äthanol durch "Destillation.. Man bringt die I?«afc1,iont3iüischung auf 20⁰C _p rührt 1 0tun.de bei diener 'Cemptirat'iJttS «eijlct derai die i'empcx'atur öes Iteaktionsmaditims auf eiri.e ieiuperatur zwischen 0 und ^Jr5°0 \ma rührt 2 Stunden bei diessr l'emporatur» Man lässt sodann 15 Stunden unter Beibehaltung dieser Temperatur stehen» Man trennt den gebildeten Niederschlag durch Filtrieren ab, wäscht ihn mit kaltem Äthsjiol und erhält 15»4 β des rohen d-Cinchonin» sals;ee, ß\J^P ~ -5-119° (c = 1 ⁰A₉ Äthanol), das durch Umkristallisieren aus Äthanol gereinigt wird«. Man erhält bo das rechtsdrehende Cinchoninsalz der 3»O*-Methyl-2*,2·-

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BAD ORIGINAL

~ 16 -

äc!iylendio2:y»'5ⁱ~oxo-cyclopeiityl)-»proplonsäure, P =» 186°C_t /ß(Jj}° ^s "»-127,5° (e = 1 $_s Methanol).

(Äthano 1)

bei 295 τψ,Α. £ = -ί-1 _Ρ25

Soweit bekannt i ist dieses Produkt in der Literatur nicht ■beschrieben«

b) Isolierung äer d-3-(1 '-Metliyl-2¹

In 25 com Wasser suspendiert mail 5 g rechtsdrehendeB Cinchoninsals der 3-0 *-Methyl-2^f _s2"»-äthylendio2cy-5^f ~>oxo~ oyolopentyl)*»propionsäure, fügt dann tropfenwsioe unter Hühron 1_S13 ecm wäi3ri-2Q 10,7n-»immoniaJclöeung zu· Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, entfernt das Unlösliche durch Filtrieren, sättigt das erhaltene Filtrat mit Natriumchlorid und säuert mit einer wäßrigen Kalixwibisulfatlösung auf pH 4_c0 an» Die wäßrige Phase wird mit Äther extrahiert, die ätherischen Lösungen werden vereinigt, man wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen "Uatriumchloridlösung, trocknet sie dann und konzentriert sie 2ur 3?roclaie_e Der Rückstand wird durch Kristallisieren aus einer Mischung von Isopropyläther und Hexan gereinigt

2 0 9 8 1 6 / U 8 4 _{BAD oa|QJNAL}

1§68602

und man erhält d-2-(1 * -Methyl-2*, 2^f -äthylendioxy-5 ·-oxo«· oyolopentyl)~propionsäure, S¹ » 70-71°C, /^7^° » +9*3° (c == 1_t1 $>, Dioxan)*

Zirlciilardichroismus? (Äthanol)

bei 302 ιψι, 4& E= +0,58

Sov/eit bekannt, ist dieses Prodiikt in der Iiiteratur nicht beschriebene

°) JLSoliening und (rewinniin/p; das unerwünschten Isomeren

Die surückbieibenden Cinchoninealse, die von der Aufspaltung afcaramon und durch Destillation der Kristallisationslaugen des der rechtsdrehenden Säure entsprechenden Biastereoiaomeren zur Trockene erhalten wurden, werden zersetzt und die rohe freie Säure wird abgetrennt, wie ee in dem vor~ stehenden Absatz b) angegeben isto

So liefern 16 g Cinehoninsalse 7»5 g rohe Säure, die man unter Rühren 15 Minuten bei 95-10O⁰O mit 75 ecm Wasser und 19 ecm In-Schwefelsäure behandelt» Man kühlt„ saugt ab und » Man erhält so die von Natur aus inaktive

3~(1 ■•-Methyl-^¹»5^l~dioxocyclopentyl)-propionsäure, P » 126⁰O,

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Man behandelt 9,2 g der vorstehenden Säure, F * 126⁰G, 135 Stünden unter Rühren bei 20⁰C mit 100 ecm Methylathyldioxo lan, 100 com wasserfreiem Benzol, 1,5 ecm Äthylenglykol und O₉375 g p-Toluolsulfonsäure*

Man fügt 0_ß62 ecm Triäthylamin zu, wäscht mit Wasocr und destilliert zur Trockne, Der erhaltene Rückstand wird unter kräftigem Bühren 5 Stunden bei 25⁰C mit 48 ecm Wasser und 35 ecm 2n-5Tatronlauge behandelte Man bringt den pH durch Zugabe von 10bigem wäßrigem KHSO^ (etwa 26 ecm) auf 8, extrahiert dann mit Kethylenehlorid«, Die abgetrennte wäßrige Iib'aung wird mit-20 g HaOl versetzt, auf +5⁰O gekühlt und durch Zugabe von 10'^igoni wäßrigem KHSO^ (otv/a 30 ecm) nuf pH 3i5 Ms 4 gebracht« Man extrahiert mit Äther und destilliert zur irockne« Der aus Isopropyläther und Petroläther kristallisierte Rückstand liefert dl~(1'«Methyl-2',2·- äthylendioxy-S'-ozo-cyclopentylJ-propionsäure, P = 66⁰O, die mit dem vorstehend erhaltenen Produkt identisch ist,

2ο) Mit D(-)~Threo"C1 ~p~nltrophenyl)~2-ff«y-dlmethylamino-» propan~1»3-diol

a) Herstellung des Salzes des D(~)<"Threo~»(1-»p-nitroT)henyl)»- 2«li_tlf»dimethylaminopropan~1_<>3-diola der rechtsdrehenden g^( 1 «^-Metfayl-2 *, 2 ⁸-äth.ylendioxy~5'-oxo» cyclopentyl)-° propionsäure

BAD NA

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In 25 ecm Methanol führt man 5 g dl-3-(1 ^f -Methy1-2» ,2'-athy3.ew.dioxy- 5 *-■oxo-oyclopentylKpropionsäure ein₉ fügt 5 »35' g D(-5-Sireo--( 1-p-nitroplieayl)~2~N,!T~diiaethylamJ.nopropan--1 ρ3"'öiol {in der französischen "Patentschrift 1 481 978 beschjr-ieben) su, rührt 1 Stunde 4-5 Minuten bei ituum'fcovupera"tur_? lässt darai 15 Stunden bei +5°G stehen™ .Man sangt den gebildeten niederschlag ab,, wäscht ihn mit Methanol Imd trcoeknet ilm_u Daa erhaltene Rohprodukt wird duroh Kristallisieren aus Methanol gereinigt und man erhält 3₃6 g des Salses d«?s D(-)-Thi'eo-(i--p-nitropheiiyl)-2-.W_va—üiELSthylaiflinopropasi-i _s 3 -diols der reohtsdrshenden 3-{1'-Hethyl-2', 2 ·~athy3.endioxy-5¹ -oxo-cyclopentyl) propioreäure, P « 145⁰O, £foj^ ** «19_S7° (c = 0,9 $, Hs felianol).-,

^^B^^ (-·^η Äthanol)
+0,,4-T bei 297 τψ

Sovieit Dfiliamitp ist dieses Produlct in der Literatur nicht ■foeschreieben.

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b) Zersetzung des Salzes und Gewinnung der rechtedrehenden 5-( 1 »~Hethyl~2'. 2 '-äthylendioacy^S '-oxo-cyolopentyl )«■ pro pions äur e

In eine Mischung von 10 ecm Wasser und O₉4- com wäßriger ' 10₉7ii^&nmonlaklösung führt man 2 g des vorstehend hergestellten Salses äea 3)(*-)-^rji?hre»-{1*-p«-nitropheny3)-2-N₉N-d.imsthylani.lno-propan-'i _r ^"öio|a der rechtsdrehender 3«. (1»c-Meth jl-2 "52* -äfehylendi oxy~5 * -oxo-cyelopentyl) «- proTjioJieätOfe ein₅ rfihrt 1 Stunde tei Hawiatemperatur, saugt Öas Unlösliche ab, daa aus »(-J-Shreo-i'l-p-nitrophenyl)-2-H_sH'«disiethyla3iino-p3?opan*1_c3-dioi "besteht_? wäscht mit Wasser₉ mit In-Natronlauge_s dann mit Wasser und fügt diese Waschwässer zu dem erhaltenen Filtrat» Bas Filtrat wird mit Essigsäureäthylester sur vollständigen Entfernung der noch vorhandenen Base extrahiert* Das wäßrige Piltrat wird mit Natriumchlorid gesättigt und durch eine wäßrige Kaliumbieulfatlößung auf pH 3₉i5 ~ 4_P0 aw.gesäuert« Man extrahiert die wäßrige Lösung bei pH 3„5 ·» 4₇0 mi.t Eseigsä.ureäthylQSter_e Die Bxtrakto werden vereinigt_pmit gesättigtem STatriumehloridwaeser gewaschen« getrocknet« dann unter reduziertem Druck sur Trocloie konzentriert»

iöer Rückstand wird aus laopropyläther kristallisiert und man erhält 0^725 g rechtedrehende 3-(1^f-Methyl^·_f2"-äthylendiosy=»5 * ~oxo««cyclopentyl) -propionsäure ο

l'-yn 'S/1484

α» 21 ""

= 70-71⁰O, /Rj^? β +9_β3° (ο = 1,1 #, DioxanK

Zirkulardichroismus (Bioxan):

^ £ bei 302 mn * -j-0,58

Dieses Produkt ist mit-der vorstehend · beschriebenen rechtsdrehende» "5-(1 *-Methyl-2ⁱ ^'«äthylendioiqr-S'-oxo-cyclopentyl)-propionsäure identisch *

Hacb. Konzentrieren zux Trockne der methanolischen Mutterlaugen der Herstellung und des ErdLstallieierens des unter a) erhaltenen Salses erhält man das rohe Salz des D(-)-Threo-1 -p-nitrophenyl-a-N^-dimethylamino-propan-i ,3-diole der linksdrehenden 3-(V«Methyl-2·_f 2·-äthylendioxy-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure, aus dem man die linksdrehende Säure herstellt, wobei man eine Arbeitsweise analog der zur Gewinnung der rechtsdrehenden Säure anwendet.

Die linksdrehende Säure schmilzt bei 70-71⁰C und ihr Rotationsvermögen beträgt -9,3° (c = 1,1 #, Dioxan). Sie kann auf eine analoge Weise, wie vorstehend beschrieben, racemisiert werden·

RAH CPG

209816/1484 ^BA

propionsäure

In 97 com Acetanhydrid führt man unter Stickstoff atmosphäre 0,078 g wasserfreies Xfatriumaeetat, dann 6,5 g rechtdrehende 3-0 '«-Methyl«^¹ ₉2¹-äthylGndioxy"-5 *-o3tocyclopöiity.1)-»propionsäure ein. Man bringt zum Rückfluss und hält den Rückfluss 20 Stunden bei. Man fügt 20 ecm Acetanhydrid au, destilliert dann langsam unter normalem Druck, Ms man 30 ecm Destillat erhalten hat» Man konzentriert unter reduziertem Druck zur Trockne, löst den Rückstand in Äthyläther, wäscht die ätherische Lösung mit einer wäßrigen Katriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und konzentriert sie zur Trockne,,

Der Rückstand wird auf Silieagel Chromatograph!ert und man erhält 1_P31 g linksdrehendes Lacton dsr 3-(1*-Methyl-2*,2'~Äthylendioxy~5^f-hyfiroxy-4'-cyclopentenyl)-propionsäure, F = 56°O, /Ö(7|⁰= -134,5° (o - 1,02 ^₉ Uioxan)

Zirkulardichroismuss (Äthanol)
bei 229 ταμ, A € = -10,99

Soweit bekannt, ist diesee Produkt in der Literatur nicht beschrieben·

209816/1484

- 23 Stufe P: 3-Kethoxy-9~oxo-17,17-äthylendioxy-9.10-

a) He r-s teilung das 3"(m»Methos^phen:v^rl)"-propylaagnesitaa-*

In einen troekenen Behälter führt man imter inerter At* auisproäre 1_i:06 g Magnesiiuaspäne und ajijien kleinen Jodkristall ein ο Man erhiujst mit der Platame bis Bur Sublimation des Jods, lässt abkühlen, führt dann bei 40-45⁰C in etwa 30 Minuten aine Lösung von 10 g 1~Brom«3-(m«metho3Qrpfcenyl)"> propmij, aufgelöst in 40 ecm Tetrahydrofuran, ein„ nachdem mau vorher die Reaktion durch schnelle Einführung einer ßoulnß&i Menge der Lösung des Bromderivats gestartet hat« Hrm rührt 2 Stunden und erhält eine Lösung von 3-(m-Metho2yplienyl)~propylBiagnesima'l5roinid mit 0^,42 Mol/Tiiter„

) KondenBation des ,^-

bromiös mit dem linksdrehenden Laeton der 3~(1 * -»Methyl

jgrojjionsäure

In 20 oem Tetrahydrofuran führt man unter inerter Atmosphäre 0,87 g linksdrehendes Laeton der 3-(1 ^t--Methyl-2^l ,2*

209816/U84

BAD

"bringt die Temperatur des Re ak ti ons mediums auf -55°O, fügt dann, tropfenweise 14,8 com einer O,42n~Tjösung von 3-(m»Methoxyphenyl)-propylmagnesiumbromid in Tetrahydrofuran zu, rührt 30 Minuten bei -55°C_S lässt die Temperatur auf -2O⁰C in 25 Hinuten ansteigen, hält dann 15 Minuten bei -20⁰O. Man kühlt auf -55⁰O und fügt 10 ecm einer gesättigten wäürigen Ammoniumsulfatlösung und 50 ecm Äther zu« Man trenn-t die ätherische Phase durch Dekantieren, wäscht sie mit Wasser„ extrahiert die wäßrigen Phasen mit Benzol, vereinigt die organischen Phasen _v wäscht sie mit einer gesättigten wäßrigen natriumchlorid18sung, trocknet und konsentriert zur Trockne» Man erhält 2,17 g Produkt.

°) Alkalische. Behandlung

In eine Mischung von 22 ecm 1_?36n-methanolische Kalilauge und 1_f5 ecm Wasser führt man 2,17 g des unter b) erhaltenen Produkts ein und bringt zum Rückfluss, Man setzt das Erhitzen 1/2 Stunde fort, kühlt dann, fügt Eis zu und bringt den pH durch Zugabe von Essigsäure auf 8. Man extrahiert die Reaktionsmischung mit Essigsäuraäthylester, wäscht die Extrakte mit einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung, trocknet und verdampft zur Trockne, Der Rückstand v/ird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält 0,56 g 3-Methoxy~9-oxo»17,17-äthylendioxy»9,10-secoö"stra-1,3,5(10)_p8(14)-tetraen_o

20981 6/ 1484

W-Spektrum (Äthanol) :

Max. 252 ΐημ, £ = 7 940

Soweit "bekannt,, ist dieses Produkt in dex* Literatur nicht "beschrieben*.

Stufe as Methyläther des 8,9j,14»15~Bis~üehydro-"östrons

In 6 g einer Mischung von 10 g Phosphorsäureaniiydrid und 8 ecm 85?»iger Phosphorsäure führt msn. bei Raumtemperatur und unter inerter Atmosphäre 0„520 g 3

(optisch aktiv) ein, rührt dann 30 Minuten bei 75°0_e Man kühlt die ReafctionsmiBöhung, fügt Eis au, rührt 10 Minuten, extrahiert dann mit Essigsäureäthylester,, Me organischen Extraktionslösungeii werden vereinigt, man wäöcht die erhaltene organische LÖBung mit einer wäßrigen Natriurabicarbonatlösung, dann mit Wasser, trocknet sie und konzentriert zur Trockne_β

Der Rückstand wird auf einer Silicage3f**is«ischicht chromatographiert und man erhält das linksdrehende 3-Methoxy-17-oxo-östra-1,3,5(10),8,14-pentaen, I¹ = 14-2⁰C, £o$J^ « -100° (e ~ 0,5 5δ, Chloroform (oder Methyläther des 8,9,H,15.-Bis-dehydro-öatrons)_β

209818/U8A

Bas linksdrehende 3~Methoxy~17-oxo-östra~1,3,5(10)_t8,H<pentaen kann wie folgt in 19-Nor-teetoateron überführt werden?

Stufe As Methyläther des 8.9~Dehydro~östrons

In eine Hyürierapparatur führt man 150 ecm Aceton mit 2 % Pyridin und 1_t2g Aluminiumoxyd mit 5 ^ Palladium ein. Man spült die Apparatur„ schüttelt dann unter Wasserstoff— atmosphäre 2 Stunden und 3Ö Minuten. Man führt in die Apparatur unter Vermeidung des Zutritts atmosphärischer Luft

/gemachte

eine Sauerstoff frei/Lösung von 6 g linksdrehendeia 3™Methoxy-

,H-pentaen (oder Methyläther des Gtrons) in 450 ecm Aceton mit 2 $> Pyridin ein, Man sohüttelt unter Wasserstoffatmoßphäre und es werden in 2 Stunden etwa 525 com Wasserstoff absorbiert« Man spült die Apparatur mit Stickstoff, entfernt den Katalysator durch nitrieren, konzentriert dann die acetonische Lösung zur Üüroekne und erhält 6 g Rohprodukt, "P = 120⁰C.

Dieses Rohprodukt wird durch Kristallisieren aus Äthanol gereinigt und man erhält das rechtsdrehende 3-Methoxy«-17"· oxo-östra-l^tSilOhSC^-tetraen, P = 128°C, f&J^ « +29° (c = 1 ^, Chloroform) (oder Methyläther des b₉9-Dehydro-Sstrone).

209816/1484

UV-Spoktrum {Äthano1)s

max. bei 211 IP₄U £ ~ 18 050

^{£ä 16}

2u 30 ecm*-flüssigem Ammoniak fügt man bei -70⁰G eins Lö~ sung von 0-_?15 g MethyXäther des 8₉9™I>ehydro~Ö3tron8 in 11 eeai Tetrahydrofuran vasß. 0*1 ecm Äthanol, Man fügt in eines?. Zeitraum von 3 Stunden 30 Minuten 0,12 g Lithium Xn kleine«. Stüclcen und 1 ecm Äthanol in Antei3.en von 0„1 ccm_e Moii fügt»2 ecm Äthanol ₉ dann 10 ecm Wasser su„ Man. vertreibt φη Ammoniak. Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht /mit 'ffassar,, destilliert im Vakuum« Der Rückstand wird

J
fcm Methanol und 2 ecm leonzentrierter ChlorwasserstofΓ

in 1ü|!e i a

■ifgenommen_β Man erhitzt 25 Minuten unter Rückfluss, !; mit V/aas er, extrahiert mit Methylenchlorid _p wäscht

xwä destilliert -zur Trockne_P Man erhält 0„148 gijf^die nach chi-omatographischer Reinigung das 19-Nor= testosteron mit Ausbeuten in der Gegend von 50 fo ergeben* Das Produkt ist mit einer auf anderem Weg hergestellten Probe identische

2098 1 6/U8t

Beispiel 2

Herstellung der dl-^i'-Methyl·^' ^^,'-äthylendloacy-S '-oxo« AY&kPJg.fffiJi^^ ^ ⁶ . ⁸ 2-Methyl-

cyclopenttm~1«5rfii.t>ns mit Acrylnitril

Stufe A: 3-(1^s-Methy1-2 %5 *-äloxo-cyclopentyl)-

lrWwiF |.Ί hiiYhtI |- it ll'ini'll ΓΊΙΙΤΙΠΓΙ ΙΙΙΓιι IJIIIJ ι. .Uli T 'III.U IIWM III. Il Hill I ■■*<■»»! WWi Πβ «»ι »Tin tinlli ■«■

erhitst 20 g 2-MQthyl-»eyclopeatan-'1_P3-dion in 100 ecm

enthält

E3sigsäu"i'eäthyleste3· der ^O fo TrläühylsaalnfwnA 58«5 com

l 64 Stunden unter Rückfluss., Ilen verdampft die 1;e3. imd überscMssigen Reaktionsteilnehmer im *· Das verbleibende öl wird bei 0„2 Mo 0_w3 rom dee ti liiert,, Maxi erhält 22 g 3-(I ·-Methyl-·? · _P5'-d Loxo-cyclo pentyl)-propionitril_p d&D bei 136-HO⁰CJ übergeht*.

C₉H₁₁O₂IT « 165,19

berechnet: G 65,43 H 6,71 BT 8,48 gefunden; 65,2 6,7 8,4

Man rührt 5 g 3-(1 '

propionitril in 50 ecm Methyläthjridioxolan₉ daa 2 °ß> Äthylenglylcol und 1 g p-Toluoloulfonsäure enthält, 9 Stunden boi

20981 δ/ U84

BAD 0.^!2!MAL

2O⁰C₁, Man fügt 2 ecm Triäthylamin zn, verdünnt mit WaBeer, »xti'ahiert mit Methylenchlorid,, wäscht mit Wasser und destilliert zur ^roulette» Man erhält 6,5 g dl-3~(1 '-Methyl-2 % 2 '~äthylendioxy-5 '

Soweit bekannt,: ist dieses Produkt in der Literatur nicht beschrieben,.

Stufe Cs dl-3-(1^?~Methyl»2»♦2·~äthylendioxy-5'-oxo-CTclopentyl)-propionsäure

Man erhitst 1 ecm Ätliylenglykol₅ 2 ecm YTassor und 0„5 ecm Kalilauge (von 700 g/Liter) mit O₉3 S dl-3~(1»-Methyl- 2 *, 2^c-ät.hylendioxy~5 *oxo-cyclopenty 1 )~propionitrll unter Rühren 1J5 Minuten bei 100-110⁰C. Man kühlt und oactrnMert mit Methylenchlorid. Die wäßrige abgetrennte Lösung wird durch. Zugabe von KIISO₂, auf pH 3_P5 bis 4 gebracht, dann mit Eosigsäureäthylester extrahiert. Bas organische zur Xrockne gebrachte Extrakt liefert dl~3~(1'-Methyl~2♦,2»- äthylen~dioxy'-5^tc=oxo-cyclopentyl)-propiortBäure_s die mit dom iia vorstehenden Eeispiel erhaltenen Produkt identisch ist.

209816/1484

BAD C, ViJiN

Beispiel 5

Herstellung von 3~Hethoxy="1?ß ^

1 »3*5(10) _c8₉H~pentaen

Stufe As lthyl»3-(1^f-äthyl-2^f _JL5^f-ciioxO'-cyclopentyl)-' grogionat

In eine Mischung von 1000 ecm Äthylacrylat und 1000 ecm Essigaäureäthyleeter mit 10 $> Triäthylamin führt man 200 g 2-Äthyl~oyolopentan~1 »3-äion ein«, Man bringt die Reaktionemischimg unter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss und hält den Rückfluss 21 Stunden bei. Die erhaltene Lösung wird unter reduziertem Druck zur Trockne konzentriert» Der Rückstand wird im Vakuum rektifizierte

Man erhält 321 g Äthyl-3-(1·-*

propionat, Κρ_β « 126⁰O bei 0,5 mm Quecksilber, n^ 1,4700ο

Sov/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»

209816/1484

Stufe B: Äthyl«-dl-3-*( 1 »-äthyl-2 *,2 »-äthylendioxy-S'-oxo-

wi"i lywoi in ■ ii ■ ■ ΐ _ ι ■» t ii «ill ■ » wii\in τιιι» >»—»!*■ ij«i«J _m tni — ι»"« ι» Γ ι i"i irrrmi " i 1 -"

eyelopentyl )-propioziat

in 11 "lii tu »m iii "ι im ifim tt-rTvtv~tmY\rHrr*mm- aim \mm

In eine Mischung von 2000 ecm Hethylenohloridg 2000 ecm Methyläthyldioxolan tand 50 com Äthylenglykol führt man 6 g p-^r£olTioJLsu!fonsäure und 200 g Äthyl*3-(1 '-äthyl-2¹,5*- dio^o->cyclopentyl)»propionat ein» Man "bringt die Reaktionemischung miter Stickstoffatmosphäre zum Rückfluss, wobei lnaii das Kondensat über eine Säule mit entwässerndem Material, wie einem alkalischen Aluminiumsilikatp zurückführt* Man hält den Rückfluss 12 Tage bei, wobei man das entwässernde Mittel erneuert und in das Reaktionsmedium in 3 Teilen 1,5 g ρ ToluoXsulfonoäure und 10 g Äthylanglykol einführt« Man kühlt ab_y macht mit Triethylamin alkalisch, wäscht die organische Lösung mit einer gesättigten wäßrigen Katriumbicarbonatlösung, dann mit Wasser, vereinigt die wäßrigen Extrakte, extrahiert sie mit Methylenchlorid, fügt dieses Methylenchloridextrakt su der organischen Hauptlösung, trocknet die erhaltene organische Lösung, konzentriert sie unter reduziertem Druck zur irockne und erhält 248,4 g rohe s Äthyl-3-(1 · -äthyl~2^f, 2 * -äthylendioxy-5 · -oxo«- cyclopentyl)-propionat (Produkt A)₀ das als solches zur Gewinnung der freien Säure verwendet wird«

Eine Probe dieses Produkte wird unter reduziertem Druck

209816/U8A

rektifiziert, Kp₉ a 16O⁰C bei 2,5a Quecksilber» n|° = 1,4790.

Soweit "bekamt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben,,

Stufe Gs al^

«τι rr Mi mn« 1(FMrJiIIJJ u» KCTiataiCT

jöyclopentyl)°»T)ropionsäure

In 1430 ecm wäßrige 2n~Fatronlaugelösung führt man 248,4 g des Torstehend erhaltenen Produkts A ein und rührt die lleaktionsiaiBchttng 5 Stunden bei Raumtemperatur.» .Man kühlt das Reaktionsmediuia auf +5⁰C und bringt seinen pH durch Zugabe einer wäßrigen KnlitunMoulfntHJnunfl; auf 9,0» Man extrahiert die wäßrige alkalische Lösung mit Äthor, sättigt sie mit Natriumchlorid, bringt ihre Temperatur auf +5⁰C und stellt ihren pH durch Zugabe. einer wäßrigen Kaliumbisiilfatlösung auf 4»0 'ein» Man extrahiert die wäidrige saure Lösung mit Äther, indem man nach ,-jeder Extraktion den pH auf 4₉0 einstellte Die ätherischen Extrakte werden mit einer wäßrigen gesättigten Uatriumchloridlösung ge~ v/aschons dann getrocknet, mit Tierkohle entfärbt und unter reduziertem Druck sur Trockne konssntriert» Der Rückstand wird aus 1sopropylather kristallisiert und man erhält in zwei Chargen 148,6 g 3»(1 ^f~Äthyl«2^t _>2^l-äthylendioxy™5^t~oxo~ cyclopentyl^propionsäure, P = 76-77⁰C₁,

20981 6/ U84

1663602

Eine Probe dieses Produkts vd.rd aus Isopropyläther umkristallißiert, I? » 77°0_ö

Buren Auflösen in Essigsäuröäthylester und Zugabe von 2_>5"Mphenyl-p±perazin erhält man das 2 ₉ 5~Diphenylpiperazinsals der 3°(1 *-Äthyl~2*,2^f«°äthylendiO3£y=-5'-oxocyclopentyl)-propionsäure, F = 142⁰O, dessen Stickstoff« wert 3₉Q g 1° g ( Theorie: 3»82) beträgt«,

Soweit bekanntρ ist diese Yerbindung in der Literatur nicht beschrieben»

Stu.fjB.jI>:. Aufogaltung

a) Bildung und Isolierung des .S alge β der linkBdrehenden Hor°°adrenalinbase und der reehtsdrehenden 3~(1'-Äthyl* 2 *. 2 '»äthylendipxy··»^ ^t'»oxo--cyclQpentyl )..ρΓρρ1οηΒ£ΐυ^ρβ

Auf eine Mischung von 20 g dl-3-(1 »-Äthyl~2^T _f 2^f-äthylendioxy-5^t~oxo-oyclopentyl)-propioneäure und Hg linksdrehendem 2-Araino-1-(3', 4·'-dihydroxyphenyl)-äthanol gieset man 30 ecm heisses V/asser, erhitzt die Reaktionsnisohung unter Rühren im Wasserbad, enfernt geringfügige verbleibende unlösliche Anteile durch Filtrieren» impft durch

209816/U84

Kratzen an, bewahrt 48 Stunden "bei O⁰O unter Lichtausschluss aufρ isoliert durch Absaugen den gebildeten Niederschlag? teigt ihn mit einer wäßrigen STatriumohloridlösung an und trocknet ihn unter reduziertem Drucke Dieses Rohprodukt v/ird durch dreimaliges aufeinanderfolgendes Umkristallisieren aus einer wäßrigen Ifatriumchloridlösung gereinigt und man erhält 9 »4 g des Salzes der links drehenden lor-adrexalinbass mit der rechtsdrehenden 3-(1 '-äthyl-2 * 9 2'-athylendio:JEy-5 '-oxo-cyelopentyl) »propionsäure „ V » 184-⁰O, {ßC/ψ = -26° (c - 1 Ji, V/asser).

Sine Probe dieses Produkts wird aus Wasser kristallisiert, P = ⁰

Zirkulardichro.ismus, (in Äthanol):
A % bei 288-290 mfli » +0,34

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»

Durch Sättigen der Kristallisationsmutterlaugen des Rohprodukts mit liatriumchlorid, Alkalischmachen mit Ammoniak, Absaugen, dann Waschen des gebildeten Hiedersohlag gewinnt man die linksdrehende JTor-adrenalinbase, P =* 242°C (Kofier)

209816/1484

~ 35 -

b) Isoileruiu» der rechtsdrehenden 3- (1 * •»Äthyl-~2'«, 2^f «-

In 14» 1 com Wasser führt man 4,68 g des vorstehend erhaltenen Salzes der linksdrehenden Nor-adrenalinbase und der rsehtsdrehenden 3-(1 ^f«Äthyl-2' ,2^t-äthylendio:sy-5^l--oxo·· cyclopentyl )«-propionsäure, 3? =s 184°C_f ein, rührt die Mischung 30 Minuten bei ftaumtemperatur unter Licht ausschluss, kühlt sie" unter Stickstoff atmosphäre auf >5-5°C_p "bringt den pH detj Hi3.ious durch Zugabe einer \?äßrigen Ammonialrlösung von 22° Bk auf 1O₉O. Man rührt, lässt denn 15 Stunden bei O⁰C stehen, isoliert durch Absaugen den gebildeten niederschlag, wäscht ihn mit einer verdünnten wäßrigen Ammoniak·» lösuagr dan», mit Wasser und trocknet ihn,, Man erhält so 1,86 g linJcadrehoiide Kor-»adrenalinbae© _o

Ώ-as iriltra-fe imd die vereinigten Y/aschwäescr werden mit ifat2.":ium<ihlöx'id unter Stickst off atmoophSre gesättigt« Man Iü.-ühlt das Reaktionsaedium aui' +5⁰C, bringt scdnen pH-Wert durch fo:r.³techreitende Zugabe einer wäßrigen Kaliumbisulf at* 3.öcmng auf 3„5» Ein niederschlag bildet sich. Man extrahiert ihn mit Äther, wäscht die vereinigten ätherischen Extrakte mit einer wäßrigen gesättigten Natriumchlorid lösung, trocknet sie, konzentriert sie unter reduziertem Druck und unter Stickstoff zur Trockne,, Man erhält so 2,62 g rechtsdrehende

209816/U84

BAD ΟΓ.ί£!&ΑΙ_

3- (1»«Äthyl-2 ♦, 2 · -äthylenäioxy« 5 * -oxo-cyclopentyl) propionsäure, /mJj>° = +4,9° (o = 1 #, Dioxan)_e

(Dioxan)s

4 & bei 288-290 ψί = +0,11

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschrieben»

c) Isolierung der linksdrehenden 3~(1'-Äthyl~2'.2'-äthylen-

Durch Einwirlomg von Yohimbin auf dl~3-(1'-Äthyl-2',2'« äthylendioxy-S'-oxo-cyclopentyl^propionsäure erhält man das Yohimbinealz der linksdrehenden 3-(1-*-Xthyl-2^l _f2¹·- äthylendioxy-5^?-oxo~cyclopentyl)-propionsäure_s das man durch Kristallisieren aus Äthanol reinigt, F =

Zirkulardichr.ori8mu8 (Dioxan):

A S 285 up s+1,4 JX £ 270 njii = +1,7

2098 1 6/

~ 57 «

Soweit bekannt j ist diese Verbindung. in der Literatur
nicht beschrieben.

Ausgehend von dem Tohimbinsals setzt man die linksdrehende Säure frei, und reinigt sie auf analoge Weise, wie zur Ge~ v/innung der rechtsdrehenden saure ₉ ausgehend von dem KOradrenalisi53als und man erhält so die linksdrehende 3-(1 '«-Äthyl 2 * _r2 * ~äth3?lösidioxy«»5 *-oxo-oyclopentyl) «»propionsäure _s
kjW = -ö° (c = 1 °/o₉ Dioxan).

, (Dioxan)s

Δ ξ bei 296 τψ -- -0,10

SoT/eit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur
nioht

Stufe Es LinkgdrghgndggLact ondgr re chtsdrehenden ^- (1 ^-

igg

2 * - 2*-äthylendioxy-5*-hydrosy-oyclopentenyl-4~)»

■ H ι llilW ■> ■ m IMtTlBiWI-Ml IMMlI ■!! II—^ 1IWI 1IWwTTlI-IIlIa-M HW BiIIl iill»lll|i IIHWIMWW

In 34 ecm Acetanhydrid führt man unter inerter Atmosphäre 20 mg Hatriumacetat und, In Dioxan, 1,53 g reohtsdrehende d-3- (1' -Ithyl-2 *£. * -äthylendioxy-5 * -oxo-cyclopentyl)-propionsäure ein· Man bringt die Reaktionsmisohung sum Rückfluss

209816/U8A

und konzentriert eio unter inerter Atmosphäre ο ehr langsam in der Weise, dass etwa die Hälfte des Acetarihydride in etwa 15 Stunden entfernt wird. Man kühlt ab, fügt Benzol iind 0,10 ecm Pyridin zu. Das Reaktionsmedium wird unter reduziertem Druck und unter inerter Atmosphäre zur Trockne konsentriert» Der Rücketand wird mit Methylcyclohexan versetzt« Man konzentriert unter denselben Bedingungen" wie vorstehend zur Trockne und wiederholt diese Arbeitsweise mehrere aufeinanderfolgende Haie,, Der Rückstand wird in einer Mischung von Benzol und A'thor gelöst» Die organische Lösung wird mit einer wäßrigen Katrlumbicarbonatlösung dann mit Wasser gewaschen» Man trocknet sie und konzentriert eile zur Trockne» Der Rückstand wird durch Chromato·" graphio auf Silicagöl gereinigt und man erhält 1,27 g rohes linksdrehendes Lacton der rechtsdrehenden d~3<~(1 '-»Äthyl—2" , 2 '~äthylendio2cy~5 *-»hydroxy-cyelopenteny !-^-»propionsäure,_ ψ » -110,5° (c a 1 5ß_f Dioxan)o

2irkulardichroiemus (Äthanol):

^C= -12,1 bei 227 τψ A S = +0,42 bei 305 ψ

Soweit bekannt, ist diese Verbindung in der Literatur nicht beschriebene

209816/ U8A

~> 39 —
Stufe Fs 3-Met3j.oxy»9-02Co-13ß-äthyl-17.17"'äthylen-

Wiiii Cl mUll'IH WUlUWI 111 lllii— l IWIi UM ι *■!■■ — m ■■■■■ —III»» ■«■!»■■ liTrirrnfn f irniwmniW

dio3!y~9 »10-seco-gona-1.3 * 5( 10) «8( 14 )~tetraen

Herstellung des

In einen trockenen Behälter führt man Hater inerter AtmoSphäre 1_c06 g Magnesiumspäne und einen kleinen Jodkristall ein» Man. erhitzt mit der Flamme bis zur Sublimation des Jods, lässt Abkühlen, führt dann bei 40»45°0 in etwa 30 Minuten eine Lösung von 10 g 1~Brom~3-(ni"· mGtho3cy-*pheny3.)—propan, aufgelöst ia 4-0 ecm Tetrahydrofuran, ein_c nachdem man vorher die Reaktion durch schnelles Einführen einer geringen Menge der lösung des Bromderivats gestartet hat«, Man rührt 2 Stunden und erhält eine Lösung von 3-(Bι-·Mθtb.o3cy-phenyl)-propyllaagnesiumbromid von. 0,42 Mol/Liter.

b) Kondensation des 3-_i(iB-Iflethoxy-vhenyl.)-pro.T>yl";

B mit dem linksdrehenden Lacton der

3-(1 ,*-Äthyl-2'.2»-äthylendioxy-5*-hydro3ar-4'-cyclopentenyl)~prppionsäura

In 24 ecm Tetrahydrofuran führt man unter Inerter Atmos

20981 6/U84

phäre I₅04 g linksdrehendös Lacton der rechtsdrehenden ·$-{ 1 «-Äthyl-2' ,2*-ätbylendlo27»5'-hydroxy-'-eyelopentenylV propionsäure ein_p bringt die !!temperatur des Reaktionsme»· diums auf -55⁰Gs fügt dann tropfenweise 17*8 ecm einer 0_v 42n~*3·"(Bi-Methoxy-phenyl)-propylaagnesitmOromidlösung in Tetrahydrofuran zu, rührt 30 Minuten bei -55⁰C₅ lässt die Semperatur auf -20⁰C in 25 Minuten ansteigen, hält dann 15 Minuten bei -2O⁰C„ Man kühlt - auf -SS⁰C und fügt 12. com

wäßr.ifi«
/g»3ßättigte AmmoniumBulfatlösimg land 60 oom Athyläther zu_a Man trennt die ätherische Phaoe durch Dekantieren ab„ wäscht sie rait Wassers extrahiert die wäßrigen Phasen mit Bonsol,, Terein5.gt die organischen Phasen₅ wäscht sie mit einer wäßrigen gesättigten iTatriimehloridlösung, trocknet und konzentriert zur Srockne,

In eine MJ.schung Ton 26,4 ecm 1 j,36a-»iaethanolisGhe Kalilauge xmd 1_P8 ecm Wasser führt man den «nter b) erhaltenen !Rückstand ein und bringt zvas. Rückfluss „ Man setzt das Erhitzen während 1/2 Stunde fort, kühlt dann, fügt Eis zu und bringt den pH-Wert durch Sugabe von Essigsäure auf 8» Man extrahiert die EöaktionsinJ-schung mit EssigsUuroäthyl·- estei% wäscht die Extrakte mit einer wäßrigen goolittiGton ITatriumohloridlösung, trocJmet und dampft zur Trookne ein«.

20981 6/U84

35er Rückstand wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt und man erhält das optisch aktiv© 3™Methoxy-9^raO3:o*»13ß ■-äthyl-17 s 1 ?-»äthylendioxy~9,10- öeoo -gona-

Soweit bekannt« ist dieses Produkt in dex· Literatur nicht beachr:leben_o

jgentaen

In 8,4- g einer Mischung von 10 g Phoßphorsäureauhydrid und 8 ecm 855&ger Phoephorsäure führt man bei Raumtemperatur und unter inerter Atmosphäre 0,728 g optisch aktives 3-Metho3ty-9 -oso-13ß-äthyl~17,17»äthylendioaty -9 > 10-seco» gona-1„3»5(1O)_t8(i4)-tetraen ein_? rührt dann 30 Minuten bei 75°G_e Man kühlt die Heaktionsmischung* fügt Eis zu? rührt 10 Minuten, extrahiert dann xait Essigsäureäthylester., Die organischen Extraktionslösungen werden vereinigt und man wäscht die erhaltene organische Lösung mit einer wäßrigen NatriumbiearbonatlÖsung,, dann mit Waeser, trocknet und konzentriert sie zur Trockne„

Der Rückstand wird auf einer Silicagel^Wteos^chicht chromatographiert und man erhält das optisch aktive 3~Methoxy~

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13ß-äthyl«17-»oso«-gona-1,3₉5(10),8_?14--pentaen«

Soweit bekannt ₉ ist diese Verbindung in der Literatur nicht besehrieben,

Deis 3»Methoxy-13ß-äthyl-17-oxo-gona«1 _f3,5(S0),8,14-pentaen kami wie folgt in 13ß-Ätliyl«"18_ff19^e'äinor«testostQron über«· führt v/eideni

Stufe Ag 3*-Methoxy-13ß· ätliyl-17-oxo-gona-1,3,5(10),8-tetraen

Xn eine lJ.ydrierapparai.ur führt iaan 105 ecm Aceton wit. 2 '/> Pyridin" und 0_s 84 g Aluminiumoxyd mit 5 ^ Palladium ein„ Man spült die Apparatur_f schüttelt dann unter Y/aseerstoffatroosphäre 2 Stunden und 30 Minuten« Man führt in di.« Apparatur unter Abschluss atmosphärischer Luft cine S mer-

^gemachte
stoff frei")Lösiing von 4 g optisch aktivem 3~Methoxy-13ß- · äthyl~17»o2:o-östra~1_f3_?5(10)_f8_f14-'-pentaen in 315 com Aceton mit 2 $ Pyridin ein* Man schüttelt unter Wasserst off atmos-» phäre und in 2 Stunden werden etwa 363 ecm Wasserstoff absorbiert» Man spült die Apparatur mit Stickstoff, entfernt den Katalysator durch filtrieren, konzentriert dann die acetonlsche Lösung zur Trockne»

209 8 16/USA

Der roh© Rückstand v/ird durch Chromatographie gereinigt nv,ä man erMlt daß optißüh aktive > -i-Sethoxy~13ß«-äthyl'-17 -oxo-gona-··1 _s3 ? 5 (10) ₉ 8· tetraen _o

Soweit ijelES&ni;, ist diese Verbindung in der Literatur nicht öS s ciiri eben „

Stafο Bs" 13ß~£thyl-18,19-"tlinor-tsotoßteron

Zu 90 (ίϊϋΐβ flüosigöia Ammoniak von -70⁰O fügt man <ß:5.s?e Lösung νοη·0_Ρ45 g optisch aktivem 3~Mothoa:y"13ß-«iithyl-i7-oxotvoua~1 p^c-fsCiOlne-tetraßii iu. 33 ocm Tetrahydrofuran und 0„3 eon Äthmiola Man fügt in einer Periode von 3 Stunden '50 Minuten G_r36 g Mthium in kleinen Stücken und 3 com Äthanol in Anteilen von 0,3 ecm su« Man fügt 6 ecm Ithanol-, dann 30 ecm V'asser au« Kas vertreibt dsn Aaamoniako Man nimmt mit Methylenchlorid auf, wäscht iö.it ?/as8er₉ ät'Btil·» liei-b im Talruum. Der Rückstand v/ird in 30 ecm Methanol tmö δ cem konzentrierter Chlorwasserstoffsäure aufgenommen» Man erhitat 25 Minuten unter Rückfluss_P verdünnt mit Wasser_f extrahiert mit Hethylenchlorid_p wäscht und destilliert zur l'rockne, Der Rückstand v/ird durch Okromatographle gereinigt und man erhält das rechtßdrehendo 13B^-AtHyI-Ie, 19-dinor—testosterone

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Dieses Produkt ist mit einer auf anderem Yfeg hergestellten Probe iöentis oh...

Stufe Ai Herstellung der Magnesim/iverbiridim/;

&u 320 mg Magnesiiimspänen fügt man bei 25⁰C miter Argonatmosphäre während einer Periode von 30 Minuten eins Lösung von 3 g 1--Bro)a--2f^-ffiethyl~3^-(ra-T.iethoxyphenyl}-'j>ropan £ö^7]) "= -35° Cc = 1 $£„ iithanol) in 14 oom Tetrahydrofuran,, Man iilhrt 2 Stunden und erhält eino Lösung von ?. C{--■Methyl-3~(ffl.' •aitithoxyphönyl)-»propyl!QagncBiuinbroHiid von 0,5 Mol/TrJtor,.

Lacton der 3-(1 · «-Mothyl-2'«2 * -äthylendioxjr-S *»

2u 970 lag des linkedrehenden Lactons der 3-0 '~-Methyl-2^e _s 2 ^c-äthylendioxy»5^f-hydroxy· 4 *->cyclopentenyl)»propionoaui»e (erhalten in Stufe B des Beispiel« 1)„ gelöst in 12 com '?i3ti?ahydrofuran und 3 cam Toluol» fügt man bei ■-70⁰O «rührend 30 Minuten 14 ecm der in Stufe Λ erhaltenem Lösung dor Mag»

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«. 45 -

Han. hält 3 Stunden unter Rühren bal -7O⁰Gp brisigt denn auf -2O⁰C vnä hält άΐβοβ temperatur 1 Stunde 30 Minuten bei₀ Man kühlt auf -60°0 und serstövt üfesrfiöhüsslge !£agnesitffinrorbindimg durch %ugah& von Ammonium" sulfat.,- Mari extrahiert mit Äther mid reinigt das erhaltene Öl öm?eh Chromatographie auf Silioagelo Han erhält 200 mg

3-Methoxy-7«C-methyl-9 ρ 14-dioxo-17-ätfcylendioxy-9,10-8,14-diBGco-östra-1,3,5(1O)-trien.

Absorptionen bei 1 730 cm"*¹ land 1 710

^ zt 8 160 bei 218 ταμ € « 2 180 . bei 272-273
£ = 1 950 bei 279-280 ma

0.s Cyclisierung

Su 50 rag des in Stufe B erhaltenen Produkts fugt man O₉5 ecm konzentrierte Schwefelsäure (66°B&); man rührt 1 Stunde und giesst in eine WarjBcr/Eiö/Siatriumbioarbonat Mischung, Man wäaoht mit Wasser und dampft im Vakuum zur Trockne ein« Man erhält 34 rag 3-Methoxy~7 oxo-Östra<~1,3₅5(10)_t8,14~

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~ 46 -

Abso2?ption bei J14 rap.

Ausgeh end von 1 ~Eroffi-2ß~ine thyl«3- ( a-mo tlioxypheiiyl) -pro pan, Ä/|° ~ * 35° (^e = ¹ $9 Ä-thaaol) erhält man auf dieselbe Weis β 5"He thoxy-7 3-me thy3L»17-oxo-ös tra-1,5 - 5 (10} _r 8 _v 1A₁.. pentaen*

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Claims (1)

1« Verfahren zur Herstellung ^on optisch aktiven H

des? allgemeinen Formel $

u'ö-Tin H öiiriiöw Alfcylrast «alt 1 Ma 3 Kohlföi-üotofiTötomaüi foedowfcßt mid wwriua sich iia ei@n Ütellimgan 1_r 2 unö/odeir 4 ein aieöriger AUf-Os₀Yr^ st ©dssr- ©iB J&ieciriger Allaire st _p it?, Stollimgoa 6 «nd/©ä©£· l_smtn aiedrägsr Aliqrls-estp bM 1ώ G@r St oll wing 3 ssietello d©s Methcciyreote ®±n niederer AlteQSiyrfäsü; befinosa kaEHJ_P Saäurctk ß®k.@nns>&t^im&t_v öasse man ein 2-=E--Cy©lop<3ntaa'='1 _P5=äicsi mi.t oinora Alkylacrylaife» v/obel am: AUcy^rößfe 1 bis β Kclilenstoff&tQsi® auiyi<:?ißü;_r cilertp lsi aera mm In alkalis ch®sn Milieu arbeit Oi₀ das

fäöo Aik^JU-5-C i ³"*R-2^J _p5" --diOKo-eyolöpontyl)-propionat; t ρ daß- n-sia siit cinoa KetaliölerMiigoa©^;iWß limtjotistp clan

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BAD

siQh ergebend® Alkyl«ai-3~( ¹ *-&~2*-X-5 °-oxo-e; propionate wobei X e!i@ ©rupp© <^ ^R"¹¹ b@dOTt©tp worin R" einen substituierte» oder nicht»substituierten Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomm äarat©llt_e mittels @ln©s alkalischen Agosis verseifte di@ Aufspaltung d©r erhaltenen dl»3~(i ⁰"R~2^c-X=-5⁵=Oxo--cyclopent,Fl)-propionoäure in ihre optischen ^Antipoden seit eirassr optisch aktiven Bas©« wie D( - ) "Shroo-- C1 --p-ni trophenyl) -»2-K „ K~diiaet hy !amino--propan-1 ϊ 3"diol, L( + )-flire©-C 1 --p-KiitropJienyl) "2-H₉K-dimethyl·». amino-propan—1₀3""äioJ,p OinehoniBp YoJilmbixäj, 1 -Iior--adrönallnp Chinin oder l-EpfeadriKip durchfuhrt(, die isoliert© optisch aktive 3«-(1 '-R-*-2⁰-X»5°-o3iO--cycflop©K]ityl) -propionsäure der Einwirloang eines !»aetonislerungsagens unterwirft_p das Lacton der entsprechenden ©ptiseh aktiven 3^e(1^9c*R"2''»X-5⁰"^>hydr-oxy^ 4°=oysl©psntenjl)-pr©piorasä\aiⁿ© eirhältp da® asan mit einem 3~B»-4ie t hoxy=ph© nylprop^laagn© sium-halogen iö „ wl © - brom! d „ -ehlorid und -Jödid k©Bd®nsi®rt__p das Kondensationsprodukt... der Einwirkung ©ines alkalischen Agens unterwirft_P das ent-» ff\ YVY⁹C* /^Vi iOVl ifi (^ ίΤ"ΪΛ*ί^" *ί M (f'> Vi Ω If^ "? V-7/Ώ "^-^.WTiQ Φ Viä^*S?TP Q«» JTiTT Λ-^. Ίί "^. .->Τ? » H" T' - Y · Q H Ο»-» CSO ΑΛ „ es JJA νϊ ijliisiAAU.«J ** JjJ It χ gj 8JXl tait &J» w ßs P^^fldv? wA-i&lrfiJp ^^r^VASi* i/··³* Π _β| *·4λ H f «Λ *7p * W⁰¹^oU UU **· gona-193t>5(10)o8(14)~tetx>aon erhält, letztere α dor Einwirkung aines Cyclisierungsagen© unterwirft und dao gewünschte optisch aktive 3-tfethoxy-13«R-1-7-oxo»gona->1»3» 5( 10) _p 8,1.

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BAD OFtIQiNAL

2ö Verfahr©a· Bach Anspruch 1_P dadurch_:. gokenaaelchnet ₉ dass man ein 2~R"0yelop@ni&HHTa 3~-äiosi d®r

'' ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■■ i

11 dio voit.*©4eh©iido ßisäsatuiag besitsstp satt einem Alkyl- ""

del.'

H¹OOC-CK « CH

worin E^s elaeBi Älkyliest eit T bie 6

. Axiä@m mm in alkall sch @© Milieu arboltiötj, das 3«(t"*B«2* _P5"»diöRO-cgrolopön'tyl)-"propionsfe der Formell

Y^ Ail ιιϊιίί^ίίίΙιίΊΐΤ if

P.·' OQC

viorin ß und R^J dl© Yos?etah©siö©n Bedö-wfcung©» beaitsen,, äaa iöfäa all;" oinem Ketalisieiriaageagsns "tsuasstat» das eioh er· gebend© Älkjl-dl-3-( 1 ^J-B-2^;)-X-|⁹

2 09 8-16/148 4 _emo^^s#U

worin H un& R".die vorstehenden Bedeutungen besitzen und X die Grupp®<*"" *^ΓΗ^Μ -bedeutetρ wobei R^m ein substituierter

oder nicht-eubstltuier-tss* Alkylenreet rait 2 bia 4 Kohlenst of fat omen daret-@llt_p mittels ein®@ alkalieoh©» Agena ver sei ft j die Auf β pal tune ü&t e s'toalt en ©n 3- (1 · -R- 2^v -X- 5' --oxo-

worin' H und' X ^i© vorstehende Bedeutung besitzen«- in ihre optischen Antipoden rait einer optiseh aktiven Bae® durchführt,, das Xeamere d©r 3-X¹ ■■-R-2^l'-X«-5ⁱ~oxo~oyolopentyl)~ propionsäur© mit natürüchei· Konfiguration der Formelt

HOOi

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E und X die. vorstehenden Bedleutung©n toesitzenp der Einwirkung ©ines Laotonisiepungsagens- unterwirft₉ das enta prechea de Laoten der 3-(1'rK-2*-X~5"-hydroay-4*-

worin β-'die vorstehenden-Bedeutung®»»- besitstp erhält^ das man mit oinssa

worin Hai ein Brosame Chlor« oder Jodatora to@ä<gutet_s konden° siertp das Kondensatioesprodukt der linwirlEung eines alka·= lischen Ageiia untexwiriTt_D das 3~Hetn03cy-9-oxoH3fl«R~17-X~

der Formell

20 9 81 6/U8 4

CIUO

worin R. unü X di© vorstehenden Bedeutungen beaits©n₀ erhält» letztere® übt M-inyiüvkans ©Ικθθ Gyelioierungasgeiis ,unterwirft und das gowimecht® 13ß-'»H-'-17
der- alXgoEtiinsis Porwels

]5o Verfahroii nach Anspruch 1 odsr 2„ dadurch gekonnselchnet, daas die Alkali tat <$©<s Milieus sur Kondonsetion von 2-R-Cyolopentan-1_P5-dion Eilt einem Alkylacrylat durch Anwesen-

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heit eines tertiären Arains₉ wie Triäthylamin₉ geschaffen wird*

4 ο Verfahr η rs nach Anspruch 1 oder 2_P dadurch öaea da® Ketalisierungsagena₉ das man mit einem Alkyl-3~ (1^e»H-2%5°-öio3iO«<-eyolop©ntyI)-pKOpionat wma<atat₉ ein Alkylenglykol o^er ein BiO3rolan_? wie MothylathyldioxoXan in Anwoeen» Jieit vim XthyXöBglykole ist₀ und daaa maxi in Anwesenheit eines sauren Katalysators ₉ wie p-Soluolsulfoxisäure odor Methyl-»

5« Vex'iahren nach Anaprwch '< oder 2_P dadMJcoh dass die Voroeifung d«s Alkyl-dl--3*(1^l-'R-2^l>"*X-5^ll-«t»- oyclopentyX)-propionate mittala einer Alkalitoa8@₉ wie Natron oder Kalilauge_P. durchgeführt

6c Verfahren nach Anspruch 2₉ dadurch getonnKeichnet₉ dass die Aufspaltung der dl«3-(1 •»R-2^l-X~5⁹-03so-oyolopentyl)-propionsäure mit einer optisoh aktiven BaQe₀ wie Cinchonin,

1»3"diol oder 1-Hor~adrenalin, durchgeführt wird

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* 54 -

7o Verfahren nach Anspruch 1 odsr 2₉ dadurch gekennzeichnet« daae dao Lactonisierungsagens daa Anhydrid einer niedrigen aliphatischen Säure? wie Acetanhydrid» in Anwesen·» heit eines AlkaliinetallsalEes einer niedrigen aliphatischen Säure, wie Natriuaaeetat» iat_o

Q₀ Verfahr®« nach Anspruch 1 oder Z₉ dadurch gekeimasθIchnet, dass die Kondensation des Lactons der 3-0*-R^-X^'-Hydroxy« 4'~eyelQpejat©nyl)-propion8äure rait einem 3~m-Metho3iy~phenylpropylmagneaiura-halogenidp »ie dcra -brosaid, in einem Äther, wie Tetrahydrofuran, durchgeführt wird_pund das» die anschlieasendö alkalische Behandlung mit einer otarkon Alkali« base_? wie raethanoliecher Kalilauge, durchgeführt wlrde

9ο Verfahren nach Anspruch 1 oder 2_P dadurch gekannaeichnet, daas das Gyclißierimgsagena ©in® starke Säure ₀ wie eine Mineralsäurop v/ie Schwefe !säure ₉ Chlorwasserstoff säure und Phosphorsäure oder eine Sulfonsäure_Pista

1Oo Verfahren nach Anspruch B₉ dadurch gekennselohnet, dass das Cyclisierungsagens ©ine Mischung von Phosphorsäure und Phogphorsäureanhydrid ist und dass man bei einer Temperatur in der Gegend von 7O⁰C arbeitete

BAD

2 0 9 816/1 48 4

11o Abänderung d©a Verfahrens geraäss Anspruch 1 oder 2» dadurch gekennzeichnet,, dass mm ein 2= R-Cyclopentane 1,3-dion mit Acrylnitril kondensiert» indem man in alkalischem Milieu arbeitet^ das 3=0 ^J~R~2%5*~DiO3io~cyclopentyl)-pyopionitril «srhältp daa man d©r Einwirkung eines Ketalisisrurageagana unterwirft, dann das sich ergebende dl-5-(1^f-R-2*-X-5^c-0ko cyelopentyl)-propionitrll iait ©inem otarken alfealiachon Agens verseift, dia α1-3«(1·~Ε«2^1ι--Χ-5^ι·'Οχο« oyelopsntyl)~propiosieäwr9 erhält »and die Synthese„ fiie in Anspruch 1 oder 2 ©ngeg@bQn₀ fortsQt^tp wobei R und X die vorstohenden Bedeutisngon besitssen..

\?o ?Qi:f.&hi'm\ nach Anspruch 1 oder 2₀ daduroh gekönnaselehnet ₉ ä&zü uan v/siterhiti das nicht gewünschte optisch aktive Isomere der 3=(1 "-R-g'-X'-S'-O^o-cyclopentylJ-propionsäurQ» worin R und % die vorstshendon Bedsutungen b®aitaen₉ gewinnt _s indem saan dio Ketal funktion mit einer wäßrigen Säure apaltet und diQ oich ergebende 3-(1⁹-R-2%5^!I'-ÄO5jO'-cyiälop0ntyl)"propionsäure durch ^isswirkung eines Ketalisieruugsagane in äl-3"(1*-K~2*-X--5'-02O-oyolopentyl) - propionsäure UbarfUhrt, anDcbliesäend mit wäßrigQia AlkalimetallhySroxyd behandelt nnü dio gewünschte dl-3^CT(1°-R~2'-X-5' -Όχο-cyclopentyl)-propiosisäure der Formols

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worin E und X die vorstehenden Bedeutungen beeitzen, isoliert ο

13« Abänderung dos Verfahrene gemäea Anapruoh Ί oder Z₉ dadurch gökonn&eicteiotp öaoa das durch Kondeneatlon des Lactons d@r 3-(1⁹-E-2^g«-3C-5^il='Hyds^%osy«4ⁱ='Oyclop@ntenyl)°» propioEsauro mit ©iaaai 3«-iB-M©thosEy-ph©nylpropylBiagneaiunjhalogenid gebildete Eoaktiossaproduki; in ©ine.r einssigon Stufe durch Einwirtaassg sinea Cyoliaierimgeagons in 3"Methoxy-13-R-17-ox:o-goiia~1»3»5(10) _p 8_P14~p®ntaen überführt wird c

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Η« Die 3-(1ⁱ"R^ll*-2*»5*-Dioxo~oyolopentyl)»propionitrile der Formalj

rt-r"

worin R¹" einen Alfcylrest nit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.»

15. Die 3-(i^e-'H~2ⁱ-X«-5ⁱ°Oxo-oyclopentyl)»propionitrile der Formeis

worin H und X die vorstehendem Bedeutungen besitzen

16o Sine Verbindung gemäss Anspruch 15p worin E CH₅ und

bedeuten0

ϊ OH

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17. Alkyl-3-( 1 · «R^M * ~2* _f 5 ♦-dioxo-oyclopentylj-propionate der Formel;

worin R¹ und Β"³ die vorstehenden Bedeutungen besitzeno

18o Sine Verbindung geiaäas Anspruch 16_P worin R" und R^MI bedeuten o

19» Die 3"(1^e~R-"2^e-X-5°"03ro=oyclopsn-i;yl)-propionoäuren und ihre Eoter άβτ allgemeinen Formelt

R¹⁷OOC

worin R^IV R^tt oder ein Wasserstoffatom bedeutet und R, R* und X die vorstehenden Bedeutungen besitzeno

2Oo Verbindungen geiaäsa Anspruch 19p worin

R CH, oder OgH₅ und R^IV C₂Hk oder H bedeuten.

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21« Die beiden optisch aktiven Xsomeran der 3-0 Oxo-oyclopentyl ^»propionsäure d©x· Formel«

HOOC

Λ/

worin E und X die vorstehenden B®d©utmigen besitzen und ihre Sals© rait optisch aktiirsn

Q OH

22o Verbinäimgen gomäss Anspruch 21₀ worin

O CH,

nnd R CH- oder

25 ο Lactone dos? optisch aktiven 3-(1»~R~2° ~X~5"-Hydroxy-4'--cyclopentenyl)-propioaBSur©n (3®? Formals

worin E und X di@ v©r8t0henä@n Bsäautungsn besitzen.

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BAD

24o Verbindungen geraäse Anspruch 23 ₉ worin R GH, oder

CH₂

25 ο Optisch aktiv® 2»Hethaxy-9^xo-13-R~17-X~9*10"-eeco-'

worin R und X dit vors te hau d@n B<3d@wtung©n 26o YarfeindiaBgQn gemäss Ansapruch 25_B worin R GEL oder

•GH

27. Optisch aktive 3-Methoxy-7-R^e-9,H-dioio-17-X 8,14-9,10-diseoo-gona-1,3»5(10)-triene der Formeis

BAD QK2l>

worin H und X die vorstehenden Bedeutungen besitzen und R" ln«c<- oder ß-Stellung CH* bedeutet.

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Ηοοσ

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25-07 AT: 22.08.1967 OT: 13.04.1972

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BAD ORIGINAL