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Publication number: DEM0022205MA
Authority: DE

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BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

Tag der Anmeldung: 5. März 1954 Bekanmitgemacht am 11. Oktober 1956

DEUTSCHES PATENTAMT

PATENTANMELDUNG

KLASSE 12 ο GRUPPE 25o2 INTERNAT. KLASSE C 07c

M 22205 IVb/12 ο

Josef Fried, New Brunswick, N. J. (V. St. A.)

ist als Erfinder genannt worden

Olin Mathieson Chemical Corporation, Saltville, Va. (V. St. A.)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Prinz, Patentanwalt, Gräfelfing bei München

Verfahren zur Herstellung von 9a-Halogen-ll/3-oxy- (oder -11-keto-) Verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe

Die Priorität der Anmeldung in den V. St. v. Amerika vom 18. März 1953 ist in Anspruch genommen

Die Erfindung betrifft ein vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung von Steroiden der Androstan- oder Pregnanreihe (einschließlich Androsten und Pregnen) mit einem Halogensubstituenten in der 9 α-Stellung und einem 11-keto- oder 11 ^-ständigen Oxysubstituenten, insbesondere diejenigen der Pregnanreihe, vor allem Corticosterone.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen.sind zur Erzeugung physiologisch wirksamer Steroide geeignet und finden in bestimmten Fällen auch wegen ihrer eigenen physiologischen Wirkung Verwendung.

Zu den gemäß der Erfindung herstellbaren Halogensteroiden gehören diejenigen der allgemeinen Formel CH₉-Y

	Λ	C	X	= O
R"			-Z \
R'"

5

Die 4, 5-Stellung besitzt eine Doppelbindung oder ist gesättigt, R bedeutet — H, R'-OH oder R

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und R' gemeinsam = O oder eine durch Hydrolyse in = 0 überzuführende Gruppe, R" bedeutet H, R'" steht für eine (/3)-ständige ÖH-Gruppe oder R" und R'" bilden zusammen = O, X ist eine (cc)-ständige Halogengruppe, Y steht für — H, — OH oder —O — (Acyl), und Z bedeutet —H oder eine (α)-ständige ÖH-Gruppe. Zu den in eine Ketogruppe überführbaren Verbindungen gehören die Acetal- und insbesondere die cyclische Acetalgruppen.

ίο Das erfindungsgemäße Verfahren kennzeichnet sich dadurch, daß man das entsprechende 9 ß, 11 /3-Epoxysteroid mit einer Verbindung der Formel MX umsetzt, wobei M Wasserstoff oder ein Alkalimetall (vorzugsweise jedoch Wasserstoff) und X ein Halogen bedeutet.

Gegebenenfalls wird das erhaltene 9 a-Halogen-ii ß-Oxy-steroid zu dem entsprechenden 9 a-Halogenii-ketoderivat oxydiert. Die als Äusgangsverbindungen verwendeten 9 ß, 11 /3-epoxysteroide sind sehr reaktionsfähig und reagieren leicht mit zur Öffnung von Epoxyringen unter milden Bedingungen bekannten Mitteln. So kann der Ring unter anderem durch Brom wasserstoff säure unter Bildung der entsprechenden 9a-Brom-11 ß- oxy verbindung, durch Jodwasserstoffsäure unter Bildung der entsprechenden 9 o-Jod-ii /5-oxyverbindung oder durch Chlorwasserstoffsäure unter Bildung der entsprechenden 9 a-Chlor-ii ß-oxyverbindung aufgespalten werden. Im folgenden ist eine schematische Darstellung einiger dieser Umwandlungen angegeben.

CH₉OAc

O =

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten 9 ß, 1.1 /SJEpoxysteroide werden am besten aus dem entsprechenden 11 a-Oxysteroid durch Überführung in einen 11 a-Sulfonsäureester, Umwandlung des letzteren in die entsprechende, in 9, ii-Stellung ungesättigte Verbindung, Überführung in die entsprechende 9 α-Halogen (z. B.Bromo)-11 /3-oxy verbindung und schließlich in das entsprechende gß, 11 (S-Epoxyderivat erhalten.

Das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene 9 a-Brom-ii ß-oxysteroid kann durch eine übliche Oxydationsreaktion, z. B. mit Chromsäure in Eisessig, zur .entsprechenden Ketoverbindung oxydiert werden.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren 9 a-Halogen-ii-keto- (oder 11/?-oxy)-pregnane besitzen im Gegensatz zu dem, was zu erwarten war, beim Leberglycogenversuch Corticoidwirksamkeit. Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Die Verdünnungen erfolgten, wenn nicht anders angegeben, mit Wasser.

Beispiel 1
a) Herstellung von 9 a-Brom-4-pregnen-ii ß, 17 a,

2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat

Zu einer Lösung von 25 mg 9 ß, 11 /3-Oxido-4~pregnen-17 a, 2i-diol-3, 20-dion-acetat¹ in 0,5 cm³ Eisessig und 0,5 cm³ Tetrachlorkohlenstoff werden bei Raumtemperatur 0,04 cm³ 3o°/₀ige'Bromwasserstoffsäure in Eisessig zugesetzt. Nach 10 Minuten werden 10 cm³ Chloroform zugegeben, und die Mischung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser extrahiert. Die Chloroformlösung wird über O =

HO =

II X = Br

■ III X = J .
IV X = Cl

Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne gedampft, und der etwa 33,5 mg wiegende Rückstand wird aus Aceton auskristallisiert. Manerhält 9α-Brom-4-pregnen-II/3, 17a, 2i-triol-3, 20-dion-2i-acetat in einer Ausbeute von etwa 29 mg, das bei etwa 126 bis 128° schmilzt und eine optische Drehung [α] Jf = +140⁰ (c. = 0,98 in CHCl₃) besitzt.

9 a-Bromo-4-pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 20-dion-21-acetat zeigt etwa ein Drittel der Wirksamkeit von Cortisonacetat bei einem Glycogenablagerungsversuch in der Leber nach Pabst, Sheppard und Kuizenga (Endocrinology, Bd. 41, 1947, S. 55).

b) 9 α-Bromcortisonacetat aus 9 a-Brom-4-pregnen-11 ß, 17 α, 2i-triol-3, 2o-dion-2i-acetat

Zu einer Lösung von 149 mg 9 a-Brom-4-pregnen-11 ß, 17 a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat in 6 cm³ Eisessig wird bei Raumtemperatur eine Lösung von 40 mg Chromsäure in 4 cm³ Eisessig gegeben. Die Zugabe erfolgt in vier i-cm³-Anteilen, wobei man eine Zeitlang wartet, bis die Farbe der Lösung sich von Braun nach Grün geändert hat. Nach 70 Minuten wird die Reaktion durch Zugabe von 1 cm³ Alkohol beendet. Nach weiteren 10 Minuten wird die Lösung bis fast zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird zwischen 5 cm³ Wasser und 20 cm³ Chloroform verteilt, worauf man die erhaltene Chloroformlösung mit Wasser, verdünnter Natriumbicarbonatlösung und wieder mit Wasser extrahiert. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Chloroform im Vakuum abgedampft, und der etwa 158 mg wiegende, das 9 α-Bromcortisonacetat enthaltende Rückstand wird aus Methanol auskristallisiert. Man erhält insgesamt

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etwa 83 mg Kristalle, welche nach Umkristallisation die folgenden Eigenschaften besitzen: Schmelzpunkt etwa 220°; [α]» + 235° (c. = 0,62 in CHCl₃); λ *, 237 m μ (ε = ΐδίοο).

Eine bei ioo° im Vakuum getrocknete Analysen-. probe ergab folgende Werte für C₂₃H₂₉O₆Br:

berechnet C 57,41, H 6,03, Br 16,61;

gefunden (angenähert) C 57,30, H 6,16, Br 16,15.

9 α-Bromcortisonacetat zeigt beim Glycogenablagerungsversuch in der Leber etwa die halbe Wirksamkeit wie Cortisonacetat.

Beispiel 2

!2 Herstellung von 9 a-Jod-4-Pregnen-ii ß, 17 α, 2i-triol-

3, 2O-dion-2i-acetat

Eine Lösung von 204 mg 9 ß, 11 ß-Oxido-4-pregnen-17 a, 2i-diol-3, 20-dion-acetat in 20 cm⁸ Chloroform wird in einem Eis-Salz-Bad auf —20° abgekühlt, worauf man 0,4 cm³ frisch destillierte 55%ige wäßrige Jodwasserstoff säure zufügt. Die Mischung wird 20 Minuten sorgfältig durchgerührt, nach welcher Zeit Wasser zugegeben wird und die Schichten getrennt werden. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung, verdünnter Natriumsulfidlösung und Wasser gewaschen und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Beim Eindampfen im Vakuum bleiben etwa 279 mg eines kristallinen Rückstands zurück, der aus Äthylacetat unter Einhaltung einer Temperatur von unter 40⁰ umkristallisiert wird. Das erhaltene reine 9 a-Jod-4-pregnen-11 ß, 17 a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat beginnt bei etwa 8o° braun zu werden, sintert bei etwa 100° zusammen und zersetzt sich bei etwa iio°. Die Verbindung besitzt eine optische Drehung [a]|³ = + 140⁰

(c. = 0,53 in CHCl₃); λ ^_x. = 243 m μ (ε = iioo); Eine angenäherte Analyse ergab für C₂₃H₃₁O₆I:

berechnet ... C 52,08, H 5,89, 123,93;
gefunden ... C 52,54, H 6,44, I 22,60.

Nach dem Verfahren von Beispiel 1 b), jedoch unter Verwendung von 9 a-Jod-4-pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3, 2O-dion-2i-acetat, erhält man 9 a-Jodcortisonacetat.

Beispiel 3

Herstellung von 9 a-Chlor-4-pregnen-ii ß, 17 a, 21-triol-3, 2o-dion-2i-acetat

Zu einer Lösung von 102 mg g ß, 11 ß-Oxido-4-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2O-dion-2i-acetatin 10 cm³Chloroform werden bei o° 1,5 cm³ 0,5 η-Salzsäure in Chloroform (3 Mol-Äquivalente) zugegeben. Nach 30 Minuten wird überschüssige Säure durch Zugabe von Eis und verdünnter Bicarbonatlösung ausgewaschen. Nach Trennung der Schichten wird die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gedampft. Der etwa 110 mg wiegende kristalline Rückstand wird zweimal aus Aceton umkristallisiert. Das reine 9 a-Chlor-4-pregnen-ii ß, 17 a, 2i-triol-3,2O-dion-2i-acetat besitzt die folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt etwa 201 bis 202⁰; [α]²/ = + 139° (c. = 0,86 hi CHCl₃) λ ^, = 2₄i m μ (ε = 15800).

Angenäherte Analyse für C₂₃H₃₁O₆Cl:

berechnet ... C 62,93, H 7,12, Cl 8,07; ^6s

gefunden ... C 63,23, H 7,41, Cl 7,70.

Nach dem im Beispiel 1 b) beschriebenen Verfahren, jedoch unter Verwendung von 9 a-Chlor-17 ct-oxycorticosteron-21-acetat, erhält man 9 a-Chlorcortisonacetat mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt 253 bis 254⁰ (unter Zersetzung); [α] f = + 252° (Konzentration 1,1 in Chloroform).

Bei Verwendung von gß, 11 ^-Oxido-4-pregnen-17 α, 2i-diol-3, 20-dion an Stelle des 21-Acetats in den Beispielen 1, 2 und 3 erhält man die entsprechenden nicht acetylierten 9 α-Brom-, 9 α-Jod- und 9 α-Chlorverbindungen. Diese nicht acetylierten Verbindungen können durch Verseifung des entsprechenden 21-Acetats nicht erhalten werden, da bei Verseifung der Epoxydring geschlossen wird.

Beispiel 4
Herstellung von 9 ct-Chlor-4-androsten-

11 ß-ol-3, 17-dion S₅

Zu einer eisgekühlten Lösung von 25,4 mg 9/3, 11/J-Oxido^-androsten-s, 17-dion in. 2,5 cm³ Chloroform werden 0,5 cm³ 0,5 η-Salzsäure in Chloroform gegeben. Nach istündigem Stehen bei o° wird mehr Chloroform zugegeben, und die Lösung wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert und schließlich über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels bleibt ein etwa 29 mg wiegender Rückstand, welcher leicht aus Alkohol kristallisiert. Zwei weitere Kristallisationen aus Alkohol ergeben reines 9 a-Chlor-4-androsten-11 /?-ol-3, 17-dion mit den folgenden Eigenschaften: Schmelzpunkt = 242⁰ (Zersetzung); [<z]f? = +190° (c. = 0,73 in Chloroform).

Analyse für C₁₉H₂₆O₃Cl (336,8):

berechnet ... 067,75, H 7,48, Cl 10,50;
gefunden ... C 67,59, H 7,35, Cl 10,65.

Herstellung von 9 a-Brom-4-androsten-11 /3-ol-3, 20-dion

Zu einer Lösung von 25,1 mg 9 ß, 11 ß-Oxido-4-androsten-3, 17-dion in 6,5 cm³ Eisessig und 0,5 cm³ Tetrachlorkohlenstoff werden bei Raumtemperatur 0,04 cm³ 3O°/₀ige Bromwasserstoffsäure in Eisessig gegeben. Nach 10 Minuten fügt man 10 cm³ Chloroform zu und extrahiert die Mischung mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung und mit Wasser. Die Chloroformlösung wird über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum zur Trockne gedampft, und der aus 9 a-Brom-4-androsten-ii ß-ol-3, 20-dion bestehende Rückstand wird aus Aceton auskristallisiert.

Auf gleiche Weise erhält man bei Ersatz der Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure durch Jodwasserstoffsäure 9 a-Jod-4-androsten-ii ß-ol-3, 17-dion.

Herstellung von 9 a-Brom-4-androsten-3, 11, 17-trion

Zu 16 mg 9 a-Brom-4-androsten-ii /3-ol-3, 17-dion, gelöst in 3 cm³ Eisessig, wird anteilweise eine Lösung von 6,8 mg Chromsäure in 4 cm³ Eisessig zugegeben.

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Nach ι Stunde bei Raumtemperatur setzt man ι cm³ Alkohol zu und dampft nach weiteren io Minuten die Lösung nahezu zur Trockne ein. Der Rückstand wird zwischen 5 cm³ Wasser und 20 cm³ Chloroform verteilt, und der erhaltene Chloroformextrakt ergibt nach Kristallisation aus g5°/_oigem Äthylalkohol reines a-Brom-4-androsten-3, ii, 17-trion.

In gleicher Weise erhält man bei Verwendung von a-Chlor-4-androsten-ii /3-ol-3, 17-dion oder 9 a-Jod-4-androsten-ii /3-ol-3, 17-dion an Stelle von 9 a-Brom-4-androsten-i ι ß-ol-3, 17-dion, 9 a-Chlor-4-androsten-3, 11, 17-trion bzw. 9 a-Jod-4-androsten-3,11,17-trion.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von 9 α-Halogen 11 /3-oxy-(oder-ii-keto)-verbindungen der Androstan- oder Pregnanreihe, dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes 9 ß, 11 /?-Oxidosteroid mit einer Verbindung der Formel MX umsetzt, in der M Wasserstoff oder ein Alkalimetall und X Halogen bedeutet, und gegebenenfalls die ii/3-ständige Oxygruppe zu einer 11 ständigen Ketogruppe oxydiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsverbindung ein 9 ß, 11/3-Oxidosteroid der allgemeinen Formel

CH₉Y

C = Q

I- Z

in welcher die 4, 5-Stellung doppelt gebunden oder gesättigt ist, R — H, R' — O H oder R und R' zusammen = O oder eine durch Hydrolyse darin überführbare Gruppe, Y — H, — OH oder — O — (Acyl) und Z — H oder eine (a)-ständige OH-Gruppe bedeuten, insbesondere 9 ß, 11 ß-Oxido-4-pregnen-i7 α, 2i-diol-3, 20-dion oder dessen Ester, ferner gß, 11 /3-Oxido-4-pregnen-2i-ol-3, 20-dion oder dessen Ester oder 9 ß, 11 /9-Oxido-4"pregnen-3, 20-dion verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Verbindung der Formel M X einen Halogenwasserstoff, insbesondere Chlorwasserstoff, verwendet.