DE1102144B

DE1102144B - Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-?-6-methyl- und 3-Oxo-?-6-methylsteroiden

Info

Publication number: DE1102144B
Application number: DEB52323A
Authority: DE
Inventors: David Neville Kirk; Vladimir Petrow
Original assignee: BDH Chemicals Ltd
Current assignee: BDH Chemicals Ltd
Priority date: 1958-03-04
Filing date: 1959-03-02
Publication date: 1961-03-16

Description

Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-A 1,4-6-methyl-und 3-Oxo-41,4,s-6-methylsteroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydro-3-oxo-44.6-6-methyl- oder -3-oxo-44-6-methylsteroiden der nachstehenden Formel I (in der 6(7)-Stellung kann eine Doppelbindung vorliegen oder nicht) Die erfindungsgemäß herstellbaren Dehydroderivate sind wertvoll wegen ihrer biologischen Eigenschaften und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung von Verbindungen mit biologischer Wirkung.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 3-Oxo-44-6-methyl oder 3-Oxo-d4,6-6-methylsteroid der nachstehenden Formel II (in 6(7)-Stellung kann eine Doppelbindung vorliegen oder nicht) mit 2,3-Dicyan-p-benzochinon umsetzt. Das genannte Chinon kann mit 1 oder 2 Chloratomen substituiert sein. Die Umsetzung erfolgt in einem Lösungsmittel. Vornehmlich wird man 2,3-Dicyan-5,6-dichlor-1,4-benzochinon verwenden. In dem zu verwendenden Lösungsmittel müssen sowohl das Steroid als auch das Chinon löslich sein; ferner müssen beide in dem Lösungsmittel stabil sein. In Betracht kommende Lösungsmittel sind: Benzol, Dioxan, Propylacetat und Essigsäure. Weitere in Betracht kommende Lösungsmittel sind: Chlorbenzol, Diäthylenglykoldiäthyläther, Phenetol (CH@H50C,H"), Dimethylformamid oder Nitrobenzol. Die Dehydrierungsreaktion wird bei erhöhter Temperatur, und zwar zweckmäßig zwischen 80 und 110°C durchgeführt. Vornehmlich wird man die Reaktion unter Stickstoff durchführen. Das Ausmaß der Dehydrierung wird durch die Zugabe eines katalysierenden Protonendonators, im besonderen durch die Zugabe von p-Nitrophenol, gefördert. Das Reaktionsende wird durch die Farbbleichung des Chinons und bzw. oder dadurch angezeigt, daß weitere Mengen des Hydrochinonderivates nicht mehr aus der heißen Reaktionsflüssigkeit niedergeschlagen werden. Alternativ läßt sich das Ende der Reaktion auch dadurch feststellen, daß man die Menge des vorhandenen Chinons in der Reaktionsflüssigkeit durch übliche Methoden abschätzt oder bestimmt.
Das 1-Dehydrosteroid wird aus der Reaktionsflüssigkeit in üblicher Weise isoliert. Die Reaktionsflüssigkeit kann zu diesem Zweck z. B. abfiltriert werden, um die schwerer löslichen Hydrochinone zu entfernen. Um phenolische Produkte zu entfernen, wird mit wäßrigem Alkali extrahiert. Es wird sodann zur Trockene, gegebenenfalls unter vermindertem Druck zur Trockene, eingedampft. Der feste Rückstand wird in üblicher Weise umkristallisiert.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich verhältnismäßig weit anwenden. Es kann z. B. ausgedehnt werden auf 3-Oxo-4 4-6-methyl- und 3-Oxo-d 4.6-6-methy 1-deriv ate des Androstans, Pregnans, Cholestans und Spirostans. Diese Stoffe können zusätzliche Substituenten enthalten, soweit diese Substituenten das erfindungsgemäße Verfahren nicht schädlich beeinflussen. Solche Substituenten sind: Oxogruppen, insbesondere Oxogruppen in 11-, 17-und 20-Stellung (einschließlich der 20-Oxo-16-en-Gruppierung) ; Hydroxy-, Alkoxy- und Acyloxygruppen, insbesondere in 6-, 11-, 16-, 17-, 20- und 21-Stellung; Fluorgruppen, vornehmlich in 9-Stellung; Alkylgruppen, vornehmlich mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen in 2-, 4-, 16- und 17-Stellung; Vinylgruppen, insbesondere in 17-Stellung; Acetylengruppen und substituierte Acetylengruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere in 17-Stellung.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Cholestanreihe, besonders das 6a-Methylcholesta-1,4-dien-3-on und das 6-Methylcholesta-1,4,6-trien-3-on, sind von Bedeutung für die Reduktion des Cholestrinspiegels im Blut.
Aus der Spirostanreihe sind das 6a-Methyl 25 D-spirosta-1,4-dien-3-on, 6-Methyl-25D-spirosta-1,4,6-trien-3-on und 6-Hydroxy-6-methyl-25 D-spirosta-1,4-dien-3-on wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 6-methylierten, aromatischen Steroidhormonen.
Aus der Androstanreihe sind das 17ß-Hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on, 17ß-Hydroxy-6ß-methylandrosta-l,4-dien-3-on, 17ß-Hydroxy-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3-on, 6a-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 6ß-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion, 6-Methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion, 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on, 17ß-Hydroxy-6ß,17a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on, 17ß-Hydroxy-6,17a-dimethylandrosta-1,4,6-trien-3-on, 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy 6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on, 17a Äthyl-17ß-hydroxy 6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on, 17a-V inyl-17ß-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on, 17a-(But-1-ynyl)-17ß-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on, 17a-Acetylen-17ß-hydroxy-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3-on, 17ß-Acetoxy-4,6a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on, 17ß-Acetoxy-2,6a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on, 9a-Fluor-11ß,17ß-dihydroxy-6a,17a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on und das 17ß-Hydroxy-6a-methyl-17a-(prop-1-ynyl)-androsta-1,4-dien-3-on wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von 6-methylierten, aromatischen Steroidhormonen.
Die Verbindungen der Pregnanreihe, besonders das 6a-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 6-Methylpregna-1,4,6-trien-3,20-dion, 17a-Hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 17a-Caproyloxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 11a-Hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 11-Oxo-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 6a,16a-Dimethylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 21-Fluor-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, 17a,21-Dihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion und dessen Acetate, das 11ß,17a,21-Trihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion und dessen Acetate, das 6a-Methylpregna-1,4,16-trien-3,20-dion, 6a-Methyl-16a,17a-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion, 20ß-Hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3-on, 20,20-Bisäthylendioxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3-on, 6a-142ethyl-3-oxopregna-1,4,17(20)-trien-21-carbonsäureäthylester und 17a-Acetoxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion, sind wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von Verbindungen mit wertvollen biologischen Eigenschaften, wie z. B. mit progestationalen Eigenschaften. So sind z.B.17a,21-Dihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion und dessen Acetate und 11ß,17a,21-Trihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-trion und dessen Acetate von Wert wegen ihrer hydrocortisonartigen, entzündungshemmenden Eigenschaften.
Beispiel 1 6a-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 650 mg 6a-Methylprogesteron und 500 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 30 ml trockenem Benzol werden 12 Stunden am Rückfluß gekocht. Die Feststoffe werden durch Filtrieren entfernt. Das Filtrat wird mit Äther verdünnt und zunächst mit 4°/oigem wäßrigem Natriumhydroxyd, sodann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit entfärbender Kohle aufgerührt, filtriert und von Lösungsmittel befreit. Die Kristallisation aus Hexan ergibt 6a-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 140 bis 141'C; [a]ö +l1' (c = 0,22 in Chloroform) ; Amdx 245 mpt. (15,400) in Äthanol, Am", 1697, 1655, 1616, 1602 cm-' (in Chloroform).
Beispiel 2 6-Methylpregna-1,4,6-trien-3,20-dion 200 mg 6-Methylpregna-4,6-dien-3,20-dion und 200 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml trockenem Benzol werden 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben., isoliert. Das in der Überschrift des Beispiels 2 erwähnte Produkt wird aus Aceton-Hexan (1:6) in Form von Stäbchen eines Schmelzpunktes von 168°C isoliert; [a]n -I-100° (c = 0,25 in Chloroform) ; Amax 228 m#t (12,240), 303 m#t (10,860) ; Ainflex 251 mp. (8,280) in Äthanol.
Beispiel 3 6-Methylandrosta-1,4,6-trien-3,17-dion 60 mg 6-Methylandrosta-4,6-dien-3,17-dion und 50 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol werden 12 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert. Es liegt vor in Prismen eines Schmelzpunktes von 219 bis 221°C; [all' -I-84° (c = 0,21 in Chloroform) ; A."" 227 m#, (12,720), 301 m#t (11,720); a@nflex 250 mp. (9,050) in Äthanol,welcheausAceton-Hexan (1: 5) erhaltenwerden. Beispiel 4 17ß-Hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on 120 mg 6a-Methyltestosteron und 120 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 6 ml trockenem Benzol werden 16 Stunden am Rückfluß erhitzt und gemäß Beispiel 1 isoliert. Aus Äther-Hexan (1 : 4) erhält man das Produkt in Prismen mit einem Schmelzpunkt von 136 bis 139°C; [a121 --I-2° (c = 0,09 in Chloroform) ; Amax 244 m@, (13,270) in Äthanol. Beispiel 5 17ß-Hydroxy-6ß-methylandrosta-1,4-dien-3-on 6ß-Methyltestosteron ergeben nach einer Behandlung entsprechend der beschriebenen Behandlung des 6a-Methylisomeren (Beispiel 4) das gewünschte Produkt aus Äther in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 188 bis 190°C; Amax245 %t (14,070) in Äthanol.
Beispiel 6 17ß-Hydroxy-6ß,17a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on 100 mg 6ß,17a-Dimethyltestosteron und 100 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4m1 trockenem Benzol werden 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird wie nach Beispiel 1 isoliert. Aus Äther-Hexan (1 : 6) erhält man das Produkt in Form von Nadeln; [a]ö -17° (c = 0,23 in Chloroform), Schmelzpunkt 118 bis 120°C; @max 245 m#t (14,480).
Verwendet man gemäß dem vorstehenden Beispiel an Stelle von Benzol 5 ml reines Dioxan, so erhält man ähnliche Ergebnisse.
ähnliche Ergebnisse werden auch erzielt, wenn man an Stelle von Benzol nach Beispiel 1 5 ml n-Propylacetat als Lösungsmittel verwendet oder wenn man 5 ml Essigsäure benutzt.
Beispiel 7 6a-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 100 mg 6a-Methylprogesteron, 90 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 10 mg p-Nitrophenol in trockenem Benzol werden 6 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird nach der Vorschrift des Beispiels 1 isoliert. Das Produkt besitzt, für sich allein und gemischt mit einer Probe des Beispiels 1, einen Schmelzpunkt von 139 bis 141°C; A.ax 245 mu (15,450) in Äthanol.
Beispiel 8 An Stelle des nach dem vorgenannten Beispiel verwendeten Dichlordicyanbenzochinons wird 2,3-Dicyanbenzochinon verwendet. Die Mischung wird 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Es wird 6a-Methylpregna-1,4-dien-3,20-dion eines Schmelzpunktes von 139 bis 140'C erhalten; A""" 245 mu (15,320) in Äthanol.
Beispiel 9 17a-Hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 200 mg 17a-Hydroxy-6a-methylprogesteron und 200 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzcchinon in 4m1 trockenem Benzol werden 7 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wird nach Beispiel 1 isoliert. Das Produkt gewinnt man aus Aceton-Hexan (1 :4) in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 235 bis 237'C; -a]D ; 120 (c = 0,29 in Chloroform) ; )..", 244,5 mu (14,700) in Äthanol.
Beispiel 10 6a,16a-Dimethylpregna-1,4-dien-3,20-dion 100 mg 6a,16a-Dimethylprogesteron und 80 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 8m1 trockenem Benzol werden 22 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, kristallisiert aus Aceton-Hexan (1: 3) in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 132 bis 134°C; A.", 245 mu (13,900) in Äthanol.
Beispiel 11 6a-Methylcholesta-1,4-dien-3-on 150 mg 6a-Methylcholest-4-en-3-on und 120 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 8 ml trockenem Benzol werden 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, wird als gummiartige Masse erhalten; [a] ö -i-21° (c = 0,15 in Chloroform) ; Am"., 245 mu (13,700) in Äthanol.
Beispiel 12 6-Methylcholesta-1,4,6-trien-3-on 250 mg 6-Methylcholesta-4,6-dien-3-on und 200 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 20m1 trockenem Benzol werden 10i/2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Aus wäßrigem Äthanol erhält man das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 80 bis 81°C; @,max 229 mu (11,440), 303 mu (9,290); Rl"flex 250 mu (8,460).
Beispiel 13 6a-Methyl-25 D-spirosta-1,4-dien-3-on 50 mg 6a-Methyl-25 D-spirost-4-en-3-on und 45 mg 2,3-dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol werden 35 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, erhält man aus Methylenchlorid-1Zethanol (1 :4) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 237 bis 239°C; amax24m[i (15,330) ; [dö -34° (c = 0,19 in Chloroform).
Beispiel 14 6-Methyl-25 D-spirosta-1,4,6-trien-3-on 210 mg 6-Methyl-25D-spirosta-4,6-dien-3-on und 160mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 20m1 trockenem Benzol werden 11 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, fällt aus Methylchlorid-Methanol (1:3) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 253 bis 255°C an; Am"" 228 mu (13,110), 303 mu (11,252); @.gnflex 250 mu (9,260).
Beispiel 15 17ß-Hydroxy-6-methylandrosta-1,4,6-trien-3-on 100 mg 17ß-Hydroxy-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on und 85 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol werden 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, fällt in Form von Prismen aus Äther-Hexan (1 : 4) an und besitzt einen Schmelzpunkt von 169 bis 170°C; Am", 228 mu (11,470), 251 mu (8,020), 302,5 mu (10,520). Beispiel 16 6a-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion 120 mg 6a-Methylandrost-4-en-3,17-dion und 100 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10m1 trockenem Benzol werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, fällt aus Aceton-Hexan (1:6) in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 210 bis 212°C an; Amax243 mu (14,540) ; [a]-'00 -f-103 (c = 0,28 in Chloroform).
Beispiel 17 6ß-Methylandrosta-1,4-dien-3,17-dion 80 mg 6ß-Methylandrost-4-en-3,17-dion und 70 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 7m1 trockenem Benzol werden 13 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird, kristallisiert aus Äther-Hexan (1 : 5) in Form von Nadeln und besitzt einen Schmelzpunkt von 176 bis 178°C; A.ax243mu (14,000) ; [a] --D- -f-102 (c = 0,19 in Chloroform).
Beispiel 18 An Stelle des gemäß Beispiel 3 verwendeten Dichlordicyanbenzochinons werden 50 mg 2,3-Dicyanbenzochinon verwendet. Es wird 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Resultate sind ähnlich.
Beispiel 19 17ß-Hydroxy-6a,17a-Dimethylandrosta-1,4-dien-3-on 60 mg 17ß-Hydroxy-6a,17a-dimethylandrost-4-en-3-on und 50 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol werden 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 extrahiert. Das Reaktionsprodukt kristallisiert aus Äther-Hexan (1 : 8) in Form von im Querschnitt rechteckigen Prismen und besitzt einen Schmelzpunkt von 143 bis 144°C, @max 244 mu (14,080) in Äthanol. Beispiel 20 17ß-Hydroxy-6,17a-dimethylandrosta-1,4,6-trien-3-on 110 mg 17ß-Hydroxy-6,17a-dimethylandrosta-4,6-dien-3-on und 90 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml trockenem Benzol werden 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird nach Beispiel 1 isoliert. Es kristallisiert aus Äther-Hexan (1:3) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 148 bis 149°C; Amaz 229 mp, (12,780), 250 m#L (8,840), 303 mp. (11,215) in Äthanol.
Beispiel 21 17a-Acetylen-17ß-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on 150 mg 6a-Methyläthisteron, 170 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 15 mg p-Nitrophenol in 8 ml trockenem Benzol werden 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt, das nach Beispiel 1 isoliert wird;, kristallisiert in Form von Prismen aus Äther-Hexan (1 : 1) und besitzt einen Schmelzpunkt von 140 bis 142°C; Am", 244 m#t (13,730) in Äthanol.
Beispiel 22 17a-Vinyl-17ß-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on 0,5 g 17a-Vinyl-17ß-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on und 0,5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml trockenem Benzol werden 26 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Isolierung gemäß Beispiel 1 wird aus Aceton-Hexan (1 :4) kristallisiert. Die Prismen besitzen einen Schmelzpunkt von 187 bis 189°C, [a]-'£)' +3° (c = 0,18 in Chloroform) ; Am", 244,5 m#L (14,760) in Äthanol.
Beispiel 23 17a-(But-1-ynyl)-17ß-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on 200 mg 17a-(But-1-ynyl)-17ß-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on und 160 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 15 ml trockenem Benzol werden 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Das Produkt kristallisiert aus Äther-Hexan (1:4) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 133 bis 136°C; Amax 245 m#L (13,370) in Äthanol.
Beispiel 24 17a,21-Dihydroxy-6a-methylpregna-1,4,dien-3,11,20-trion 200 mg 6a-Methylcortison und 200 mg 2,3 Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 5m1 reinem Dioxan werden am Rückfluß erhitzt, bis kein weiterer Niederschlag von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanhydrochinon mehr zu beobachten ist. Es wird also etwa 8 Stunden erhitzt. Die Mischung wird mit Chloroform verdünnt. Die Feststoffe werden abfiltriert. Die Lösung wird mit 5 °/oiger, mit Natriumchlorid gesättigter Natriumhydroxydlösung gewaschen, bis eine weitere Entfärbung in der wäßrigen Phase zu beobachten ist. Das Chloroform wird sodann mit gesättigter Natrium-Chlorid-Lösung gewaschen. Es wird über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Die Reinigung aus Äthylacetat-Hexan (1 :2) ergibt das Produkt in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 231 bis 234'C; A."., 238,5 m#t (14,130) in Äthanol.
Beispiel 25 21-Acetoxy-17a-hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,11,20-trion 60 mg 6a-Methylcortisonacetat und 50 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 3 ml reinem Dioxan werden 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Isolierung wird nach Beispiel 24 vorgenommen. Die Identifizierung des Produktes geschieht durch Ultraviolettabsorptionsspektrum (Amax 238,5 mp. [s = 13,740] in Äthanol) und Infrarotabsorptionsspektrum (Amax 1664, 1622, 1603 cm-' in Chloroform).
Beispiel 26 11ß,17a,21-Trihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 100 mg 6a-Methylhydrocortison und 90 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 5 ml wasserfreiem Dioxan werden 18 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 24. Das Produkt besitzt nach Reinigung in Aceton einen Schmelzpunkt von 204 bis 208°C; [a]D +98' (c = 0,21 in Dioxan) ; Amax 243 m#L (E 14,600) in Äthanol. Beispiel 27 21-Acetoxy-11ß,17a-dihydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 60 mg 21-Acetoxy-11ß,17a-dihydroxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion und 50 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon werden in 4m1 reinem Dioxan 12 Stunden am Rückfluß behandelt. Isolierung nach Beispiel 24 (Reinigung aus wäßrigem Aceton). Das Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 203 bis 206°C; [a]D +103' (c = 0,12 in Dioxan) ; %m"" 243,5 m#t (e = 14,750) in Äthanol.
Beispiel 28 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-6a-methylandrosta-1,4-dien-3-on 270 mg 17a-Äthyl-17ß-hydroxy-6a-methylandrost-4-en-3-on, 270 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 30 mg p-Nitrophenol in 4 ml trockenem Benzol werden 81/2 Stunden am Rückfluß behandelt. Isolierung nach Beispiel 1. Das Produkt ist gummiartig; A."" 245 m#t (12,400) in Äthanol.
Beispiel 29 6a-Methylpregna-1,4,16-trien-3,20-dion 150 mg 6a-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion, 150 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon und 15 mg p-Nitrophenol in 5 ml trockenem Benzol werden 7 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Die Reinigung aus Äther-Hexan (1:6) ergibt Nadeln eines Schmelzpunktes von 198 bis 199'C; Amax 241 ml. (22,710) in Äthanol; Am"" 1657, 1616, 1600, 1586 cm-' in Chloroform.
Beispiel 30 17a-Acetylen-17ß-hydroxy-6-methylandrosta-1,4;6-trien-3-on 840 mg 17a-Acetylen-17ß-hydroxy-6-methylandrosta-4,6-dien-3-on (Schmelzpunkt 202 bis 204°C) und 840 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 12 ml trockenem Benzol werden 3 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Durch Kristallisation aus Aceton-Hexan (1 : 6) erhält man Prismen eines Schmelzpunktes von 148 bis 150°.C; Amax 228 m#t (12,680), 302,5 m&, (11,080) ; Ag" flex 250 mp. (8,760) in Äthanol.
Beispiel 31 17ß-Acetoxy-4,6-a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on 17ß-Acetoxy-4,6a-dimethylandrost-4-en-3-on wird wie folgt hergestellt: 6 g 6a-Methyltestosteron, 4 ml Thiophenol, 3,3 ml einer 40°/oigen Lösung von Formaldehyd, 4 ml Triäthylamin und 10 ml Äthanol werden 60 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird in Wasser gegossen, welches 6 g Kaliumhydroxyd enthält. Das Produkt wird mit Äther isoliert und durch Chromatographie auf Tonerde gereinigt. Man erhält 6a-Methyl-4-phenylthiomethyltestosteron eines Schmelzpunktes von 102 bis 105'C; [a]22 -45' (c = 1,016 in Chloroform).
2 g des genannten Stoffes werden mit 6 ml Essigsäureanhydrid und 5 ml Pyridin 1/2 Stunde auf 80'C erhitzt und sodann in Wasser gegossen. Die Ausfällung wird gesammelt, getrocknet und sodann in 30 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird einer Mischung von 30 ml Raneynickel (gesetzter Schlamm) und 150 ml Aceton zugegeben. Die Raneynickel-Aceton-Mischung wurde vorher 1/2 Stunde am Rückflußkühler behandelt. Das Erhitzen wird 41/2 Stunden fortgesetzt. Daraufhin wird das Nickel abfiltriert. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft. Die Reinigung des Rückstandes aus Methanol ergibt 17ß-Acetoxy-4,6a-dimethylandrost-4-en-3-on eines Schmelzpunktes von 154 bis 156'C; Am", 250 m&, (14,730) in Äthanol.
460 mg des genannten Stoffes und 400 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 10 ml trockenem Benzol werden 24 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 isoliert. Das in der Überschrift des Beispiels genannte Produkt kristallisiert aus Methanol in Form von Prismen und besitzt einen Schmelzpunkt von 138 bis 140'C; Amax 244 m;a (13,295) in Äthanol; A f,1725, 1660, 1622, 1592 und 1403 cm-' in Nujol; [a]22 -11' (c = 0,57 in Chloroform).
Beispiel 32 17ß-Acetoxy-2,6a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on 17ß-Acetoxy-2a,6a-dimethylandrost-4-en-3-onwird wie folgt hergestellt 5 g 6a-Methyltestosteron, 8 ml Äthyloxalat, 2 g @atriumhydrid und 120 ml trockenes Benzol werden 24 Stunden unter Stickstoff gerührt, sodann werden 150 ml Hexan zugesetzt. Die Feststoffe werden auf einem Filter gesammelt und getrocknet. Das Produkt wird mit 10 m1 Methyliodid, 6 g wasserfreiem Kaliumcarbönat und 100 ml bei 100'C umdestilliertem Dimethylformamid 18 Stunden behandelt. Sodann wird in Wasser gegossen. Das Produkt wird mit Äther isoliert.
Nach Verdampfung des Äthers wird der Rückstand mit einer Lösung von 1 g_ Natrium in 125 ml Methanol 18 Stunden bei 20 bis 25'C behandelt. Die Lösung wird in Wasser gegossen. Das- Produkt wird mit Äther isoliert. Der nach Verdampfung des Äthers verbleibende Rückstand wird unter Verwendung von 15 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml Pyi-idifl b6i 100°C 1/2 Stunde acetyliert. Die chromatographische Reinigung des Produktes auf 100 g Tonerde und die Kristallisation aus Hexan ergibt 17ß-Acetoxy-2a,6a-dimethylandrost-4-en-3-on in Form von Prismen eines Schmelzpunktes von 122 bis 123'C oder 144 bis 145'C; [a]22 +78' (c = 0,98 in Chloroform).
40 mg 17ß .4cetoxy-2a,6a-dimethylandrost-4-en-3-on und 35 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 2 ml trockenem Benzol werden 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung erfolgt nach Beispiel 1. Das gewonnene Produkt entspricht dem der Überschrift dieses Beispiels und wird durch seine Ultraviolettabsorption [Amax 244 (14,100) in Äthanol] und seine Infrarotabsorption (Am" 1728, 1662, 1620 und 1402 cm-' in Nujol) identifiziert.
Beispiel 33 6@-Hydroxy-6e-methyl-25 D-spirosta-1,4-dien-3-on Das 6"-Hydroxy-6;-methyl-25 D-spirost-4-en-3-on wird wie folgt hergestellt 11,8 g 3ß-Acetoxy-5a,6a-epoxy-5a,25 D-spirostan in 400 ml Aceton werden mit 2,85 g Periodsäure in 30 ml Wasser 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird abfiltriert und in Wasser gegossen. Der Niederschlag wird gesammelt und aus Methanol kristallisiert. Man erhält 3ß-Acetoxy-Sa,25 D-spirostan-5a,6ß-diol in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 286 bis 288'C; [a]ö -98°.
7 g des genannten Diols, gelöst in 70 ml Pyridin, werden mit 7 g Chromdioxyd in 70 ml Pyridin 48 Stunden bei Zimmertemperatur oxydiert. Das Produkt wird mit heißem Benzol isoliert. Die Kristallisation aus Chloroform-Methanol (1 :3) ergibt 3ß-Acetoxy-5-hydroxy-5a,25 D-spirostan-6-on in Form von Platten eines Schme&-punktes von 273 bis 275'C; [a]22 -127' (c = 0,886).
Das gewonnene Spirostan in 200 ml Tetrahydrofuran wird einer Methyhnagnesiumjodidlösung zugegeben, welche aus 2 g Magnesium, 12 g Methyljodid und 200 ml Äther hergestellt wurde. Es wird 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt. Es wird Ammoniumchloridlösung zugegeben. Das Produkt wird abfiltriert und kristallisiert aus Methanol zu 3ß,5,6-Trihydroxy-6@-methyl-5a,25D-spirostan in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 166 bis 170'C; [a122 -84' (c = 0,322).
2 g des vorgenannten Triols in 20 ml Pyridin werden mit 2 g Chromtrioxyd in 20 ml Pyridin 24 Stunden bei Zimmertemperatur oxydiert. Das Produkt wird mit Benzol isoliert und kristallisiert aus Aceton-Hexan (1 :4) zu 5,6 e-Dihydroxy-6,-methyl-Sa,25 D-spirostan-3-on in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 243 bis 245'C; [a]22 -75' (c = 0,292). 65-Hydroxy-6@-methyl-25 D-spirost-4-en-3-on 800 mg des vorgenannten Diols werden in 50 ml Methanol, welche 400 mg Natriumhydroxyd enthalten, 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Äther isoliert und kristallisiert aus Aceton-Hexan zu 6@-Hydro_xy-6@-methyl-25D-spirost-4-en-3-on in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 233 bis 235'C; [a122 -52' (c = 0,73 in Chloroform) ; Am"" 239 mg. (s = 13,730).
100 mg 6 @-Hydroxy-6 ,1:-methy l-25 D-spirost-4-en-3-on und 100 mg von 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol werden 21 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1: Das in der Überschrift dieses Beispiels genannte Produkt kristallisiert aus Aceton-Hexan (1 : 4) in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 248 bis 250'C; A."x 243 m "i (13,965) in Athanol; Am"" 3410, 1670, 1620 und 1595 cm-' in Nujol; [a122 -118' (c = 0,06 in Chloroform).
Beispiel 34 9a-Fluor-11ß,17ß-dihy droxy -6a,17a-dimethylandrosta-1,4-dien-3-on 100 mg 9a-Fluor-11ß,17ß-dihydroxy-6a,17a-dimethylandrost-4-en-3-on und 90 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol und 3 ml Dioxan werden 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Es wird das in der -Überschrift des Beispiels genannte Produkt erhalten; Am", 239 mp, (12,600) in Äthanol; Am"" 3360, 1662, 1621 und 1600 cm-' in Nujol. Beispiel 35 11a-Hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 40 mg 11a-Hydroxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion und 35 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 2 ml trockenem Benzol werden 20 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Es wird das genannte Produkt erhalten; Am"" 244 m[a (15,130) in Äthanol.
Beispiel 36 6a-Methyl-16a-17a-isopropylidendioxypregna-1,4-dien-3,20-dion Das 6a-Methyl-16a,17a-isopropylidenedioxypregn-4-on-3,20-dion wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 3 g Kaliumpermanganat in einer Mischung von 130 ml Aceton und 25 ml Wasser werden im Verlauf von 20 Minuten zu einer bewegten Lösung von 5,2 g 6a-Methylpregna-4,16-dien-3,20-dion in einer Mischung von 160 ml Aceton und 1,4 ml Essigsäure zugegeben. Nach Behandlung mit Schwefeldioxyd wird die hellgelbe Lösung von anorganischen Salzen befreit und mit Wasser verdünnt. Das Produkt wird mit Äther extrahiert. Der Extrakt wird mit wäßrigem Natriumbicarbonat und sodann mit Wasser gewaschen, um anschließend getrocknet zu werden. Eine Konzentration zu 30 ml ergibt Kristalle, welche aus wäßrigem Äthanol gereinigt werden. Die Kristalle in Form von Nadeln sind 16a,17a-Dihydroxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion und besitzen einen Schmelzpunkt von 223 bis 225°C; [a]" -f-82° (c = 0,94 in Chloroform); Amax 240 m#t (log E4,19).
Eine Suspension von 200 mg der genannten Verbindung in 15 ml Aceton wird mit einem Tropfen von 72°/siger Perchlorsäure behandelt. Nach 30 Minuten wird die Mischung in Wasser gegossen. Das Produkt wird gesammelt und aus wäßrigem Äthanol gereinigt. Es ist 6a-Methyl-16a,17a-isopropylidenedioxypregn-4-en-3,20-dion und liegt vor in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 167°C; [a]o -f-113° (c=0,35 in Chloroform); Am"" 240 m#t (log £ 4,17).
40 mg 6a-Methyl-16a,17a-isopropylidenedioxypregn-4-en-3,20-dion werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon gemäß Beispiel 35 umgesetzt. Man erhält das in der Überschrift dieses Beispiels genannte Dion; Am"" 244 m#t (s = 13,900) in Äthanol; Am"" 1712, 1665, 1621 und 1600 cm-' in Nuj o1.
Beispiel 37 20ß-Hydroxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3-on Einer Lösung von 1 g von 6a-Methylpregn-4-en-3,20ß-diol in 5 ml trockenem Dioxan wird eine Lösung von 0,8 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon in 5 ml trockenem Dioxan zugesetzt. Die Mischung wird 16 Stunden auf Zimmertemperatur gehalten. Das Produkt wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, isoliert und aus wäßrigem Methanol kristallisiert. Man erhält 20ß-Hydroxy-6a-methylpregn-4-en-3-on in Form von Nadeln eines Schmelzpunktes von 170 bis 171°C; [a]" +72° (c = 0,9 in Chloroform) ; Aä`°x 242,5 m#t (log s 4,20).
200 mg des genannten Produktes und 200 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon in 4 ml trockenem Benzol werden 30 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Man erhält das in der Überschrift des Beispiels genannte Produkt in Form von Prismen; Am"" 3`80, 1650, 1610,1590 und 1400 cm-' in Nujol; Amax 244 m#t (14,240) in Äthanol. Beispiel 38 20,20-Bisäthylendioxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3-on 20,20 Bisäthylendioxy-6a-methylpregn-l-en-3-on wird wie folgt hergestellt: 20 g 3ß-Hydroxy-6-methylpregn-5-en-20-on werden in das 20,20-Diäthylendioxy-Derivat durch Behandlung mit 250 ml Äthylenglykol und 1 g p-Toluolsulfonsäure bei 80°C übergeführt. Zwecks Entfernung des Wassers wird 5 Stunden leicht im Vakuum destilliert. Es folgt sodann die Ausfällung in Wasser und die Reinigung aus Methanol.
Die Oppenauer-Oxydation von 10 g des Produktes mit 60 ml Cyclohexanon und 10 g Aluminium-tert.-butylat in 220 ml Toluol 45 Minuten am Rückfluß ergibt 20,20-Bisäthylendioxy-6a-methylpregn-4-en-3-on; Amax 240,5 mp. (15,650) in Äthanol.
200 mg 20,20-Bisäthylendioxy-6a-methylpregn-4-en-3-on ergeben nach einer Behandlung gemäß Beispiel 37 das in der Überschrift dieses Beispiels genannte Produkt; 2max 244 rrip@ (14,220) in Äthanol; Am" 1662, 1625, 1602 und 1400 cm-' in Nujol.
Beispiel 39 6a-Methyl-3-oxopregna-1,4,17 (20)-trien-21-Carbonsäureäthylester 200 mg 6a-Metbyl-3-oxopregna-4,17(20)-dien 21-Carbonsäureäthylester werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon gemäß Beispiel 37 umgesetzt; Am"" 228 ml-, (22,740) in Äthanol. Man erhält das in der Überschrift genannte Produkt.
Beispiel 40 17ß-Hydroxy-6a-methyl-17a-(prop-1-ynyl) androsta-1,4-dien-3-on 1 g 17ß-Hydroxy-6a-methyl-17a-(prop-1 ynyl)-androst-4-en-3-on und 800 mg 2,3-Dichlor-5;6-dicyanbenzochinon in 12 ml trockenem Benzol werden 10 Stunden am Rückfluß erhitzt. Isolierung nach Beispiel 1. Es wird das gesuchte Produkt gewonnen; Am", 243 m#t (14,700) in Äthanol; Amax 3605, 2240, 1663, 1615 und 1605 cm-' in Chloroform. Beispiel 41 11-Oxo-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 40m g 6a-Methylpregn-4-en-3,11,20-trion werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon gemäß Beispiel 35 umgesetzt, um das gesuchte Produkt zu erhalten; Amax 239 m#L (13,920) in Äthanol.
Beispiel 42 17a-Acetoxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 180 mg 17a-Acetoxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon gemäß Beispiel 1 umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten; Amax 244 m#L (15,050) in Äthanol.
Beispiel 43 17a-Caproyloxy-6a-methylpregna-1,4-dien-3,20-dion 200 mg 17a-Caproyloxy-6a-methylpregn-4-en-3,20-dion werden mit 2,3-Dichlor-5,6-dicyanbenzochinon nach Beispiel 1 umgesetzt, um das gewünschte Produkt zu erhalten; Am"" 243,5 m#L (14,920) in Äthanol.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 3-Oxo-41,4-6-methyl- und 3-Oxo-41.4, 6-6-methylsteroiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem Lösungsmittel das entsprechende 3-Oxo-44-6-methyl- oder 3-Oxo-44.6-6-methylsteroid mit 2,3-Dicyan-p-benzochinon, welches mit 1 oder 2 Chloratomen substituiert sein kann, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man 2,3-Dicyan-5,6-dichlor-1,4-benzochinon als Dehydrierungsmittel verwendet.
3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol, Dioxan, Propylacetat oder Essigsäure verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen 80 und 110°C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von p-Nitrophenol als Katalysator durchführt. In Betracht gezogene Druckschriften: J.A.C.S., 79, S. 1257ff. (1957). Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Prioritätsbeleg ausgelegt worden.