DE1793176C2 - 6-Epi-6-desoxy-tetracyclin, 6-Epi-6desoxy-5-oxytetracyclin, deren pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze und Metallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika - Google Patents
6-Epi-6-desoxy-tetracyclin, 6-Epi-6desoxy-5-oxytetracyclin, deren pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze und Metallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende AntibiotikaInfo
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Description
N(CHj)2
bzw.
OH O O O
gegen eine Vielzahl von krankheitsverursachenden Mikroorganismen zusammen. Die Mindesthemmkonzentration
(MlC) wird bestimmt durch die bekannte Technik der Verdünnungsreihe.
10
Gegenstand der Erfindung sind 6-Epi-6-desoxy-tetracyclin, ö-Epi-ö-desoxy-S-oxy-tetracyclin, deren pharmakologisch
brauchbare Säureadditionssalze und Metallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika.
Die neuen Tetracycline besitzen eine mikrobiologische Aktivität gegen eine Vielfalt von grampositiven
und gramnegativen Mikroorganismen. Die neuen Verbindungen werden als 6-Epi-6-desoxy-tetracycline
bezeichnet, da die sterische Konfiguration der Methylgruppe in 6-Stellung entgegengesetzt derjenigen der
bekannten 6-Desoxy-tetracycline ist.
Die neuen Tetracyclin-Verbindungen können nach dem Verfahren des deutschen Patents 12 98 522
hergestellt werden, in dem man Tetracyclinverbindungen der allgemeinen Formel
30
Organismus | MIC* | //ml | 0,78 | > 200 |
(1) | (2) | 0,09 | 200 | |
Micrococcus pyogenes var. | 0,78 | |||
aureus | 0,78 | 0,39 | ||
Streptococcus pyogenes | 0.09 | |||
Streptococcus faecalis | 0,39 | 0,39 | ||
Diplococcus pneumoniae | 0,19 | 1,56 | ||
(P-I)") | 1,56 | |||
Erysipelothrix rhusiopathiue | 0,39 | 0,19 | ||
Corynebacterium diphtheriae | 0,19 | 0.78 | ||
Listeria monocytogenes | 0,19 | 12,5 | ||
Bacillus subtilis | 0,19 | 12,5 | ||
Bacterium ammoniagenes | - | >200 | ||
Aerobacter aerogenes | 6,3 | >200 | ||
Escherichia coli | 3,12 | 6,3 | ||
Proteus vulgaris | 100 | 12,5 | ||
Pseudomonas aeruginosa | 12,5 | 6,3 | ||
Salmonella typhosa | 6,3 | 6,3 | ||
Salmonella gallinarum | 3,12 | 0,39 | ||
Klebsiella pneumoniae | 3,16 | 6,3 | ||
Neisseria gonorrhoeae | 0,09 | 3,12 | ||
Hemophilus influenzae | 0.09 | 25 | ||
Shigella sonnei | 3,12 | 6,3 | ||
Bruceila bronchiseplica | 0,78 | — | ||
Malleomyces mallei | 0,78 | - | ||
Vibrio comma | 0,39 | |||
Pastcureila multocida | 0,19 | |||
Streptococcus agalactiae | 0,19 | |||
Antibiotikarcsistente Stämme | ||||
von Micrococcus pyogenes | ||||
var. aureus: | ||||
376 | 6,3 (p.i.) | |||
400 | 6.3 (p.i.) |
45
in welchen Y ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe,
X ein Wasserstoff-, Chlor-, |od- oder Bromatom, Xi ein Wasserstoffatom, einen Anion- oder
niedermolekularen Alkanoylaminorest, X2 ein Wasserstoffatom
oder eine Nitrogruppe und Z ein Chlor- oder Fluoratom bedeuten kann, oder ihre Säureadditionssalze
oder Metallsalzkomplexverbindungen mit mehrwertigen Metallen in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators
in an sich bekannter Weie bei 0 bis 6O0C und zweckmäßig bei einem Druck von etwa 1 bis 141 at mit
wenigstens 1 Mol Wasserstoff hydriert und, falls Z ein t>o Fluoratom bedeutet, die erhaltene Mischung von
6-Desoxy- und 6-Epi-6-desoxy-l la-fluor-tetracyclinverbindung
in üblicher Weise, wie Gegenstromverteilung oder Chromatographie, in ihre Bestandteile zerlegt.
Die folgende Tabelle faßt die In-vitro-Aktivität von
6-Epi-6-desoxy-5-oxytetracyc!in (I) verglichen mit dem bekannten ö-Desoxy-oxytetracyclin-hydrochlorid (entspricht
b-zy-o-Desoxy-S-oxytetracyclinhydrochlorid) (2)
*) Mindesthemmkonzentration.
**) Teilhemmung.
**) Teilhemmung.
In der folgenden Tabelle werden die Eigenschaften von ö-Epi-ö-desoxy-S-oxytetracyclin (1) und 6-Desoxy-5-oxytetracyclin
(2) miteinander verglichen
Eigenschaften von 6-Desoxy-5-oxytetracyclinen
(1)
(2)
Bioaktivität gegen
Klebsiella pneumoniae
(Oxytetracyclin als
Standard)
Klebsiella pneumoniae
(Oxytetracyclin als
Standard)
Im. (HCl -Methanol)
Rf-Werf)
etwa etwa
1 500 μ/mg 500 μ/mg
267 266
(s = 17 300) (e = 18 100)
351 343
(f = 13 200) (f = 13 200)
0,5 0,3
*) Chromatographie an Papier, welches mii einem Puffer
nach Mac llvainc (pH-Wert 3.5) gesättigt ist. entwickelt
1 Stunde mit Nitromethan/Chloroform/Pyridin (Volumenverhältnis 20 : 10:3).
Die neuen ö-Epi-ö-desoxy-tetracycIin-Verbindungen
können zu einer Vielzahl von Applikationsformen verarbeitet werden, welche denjenigen der Tetracyclinstammsubstanzen,
von welchen sie sich ableiten, entsprechen. Sie sind verwendbar therapeutisch in
Futtermitteln oder als Waehstumsstimulatien, in der Tiermedizin und in der Landwirtschaft.
In der Humanmedizin beträgt die übliche orale Dosis der neuen Verbindungen etwa 0,1 bis 2 g durchschnittlich
je Tag für den Erwachsenen. Das Produkt wird zu Kapseln oder Tabletten verarbeitet, welche 25 bis
250 mg des Antibiotikums auf Aktivitätsbasis enthalten. Suspensionen oder Lösungen in verschiedenen Trägern
stellt man unter Verwendung von Konzentrationen zwischen 5 und 125 mg/ml her. Für die parenterale
Applikation, entweder intramuskulär oder intravenös, wird die Tagesdosis auf etwa 0,05 bis 1,0 g verringert. Zu
den intramuskulären Applikationsfornien zählen Lösungen des Antibiotikums in Konzentrationen von 50 bis
100 mg/ml. Für die intravenöse Anwendung verwendet man i: otonische Lösungen mit einer Amibiotikumkonzentration
von etwa 10 mg/ml. Beide Arten von parenteraien Produkten werden als feste Präparate für
die Wiederauflösung konfektioniert. Diese Produkte können auch für topische Anwendungen in üblichen
Streckungsmitteln verwendet werden. In allen Fällen wird der behandelnde Arzt natürlich die für den
einzelnen Patienten erforderliche Dosis angeben, f'iir
Kinder werden im allgemeinen geringere Dosen verwendet.
Die Erfindung umfaßt auch die pharmakologisch brauchbaren Säureadditions- und Metallsalze der neu
aufgefundenen amphoteren Antibiotika. Die dem Fachmann bekannten Verfahrensweisen zur Herstellung
von Salzen von Tetracyclinverbindungen sind hier anwendbar. Sie werden in den unten wiedergegebenen
Beispielen erläutert.
Die pharmakologisch einwandfreien Säureadditionssalze sind für Salze von Mineralsäurer, wie Salzsäure,
Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Metaphosphorsäure, Salpetersäure und Schwefelsäure,
sowie die Salze von organischen Säuren, wie Weinsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Apfelsäure, Benzoesäure,
Glykolsäure, Glukonsäure, Gulonsäure Bernsteinsäure, Arylsulfonsäure, wie p-Toluolsulfonsäure.
Zu den pharmakologisch einwandfreien Metallsägen
gehören unter anderem insbesondere die Natrium-, Kalium- und Erdalkalisalze von Erdalkalimetallen von
einer Ordnungszahl bis zu und einschließlich 20, das sind Magnesium und Calcium, sowie außerdem die Salze von
Aluminium, Zink, Eisen und Mangan. Natürlich zählen zu den Metallsalzen auch Komplexsalze, das sind
Metallchelate, die in der Tetracyclinchemie gut bekannt sind. Salze des Lithiums und der Erdalkalimetalle mit
einer Ordnungszahl von über 20, das sind Barium und Strontium, sind nicht brauchbar. Da die neuen
Antibiotika amphoter sind, bilden sie auch Salze mit ausreichend basischen Aminen.
Die pharmakologisch einwandfreien Säure- und Metallsalze sind auch zur Isolierung und Reinigung der
ö-Epi-ö-desoxytetracycline verwendbar.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
6-Epi-6-desoxy-5-oxy tetracyclin
Man gibt 40 g ö-Desoxy-e-desmethyl-ö-methylen-Rhodium auf Kohlenstoff in eine übliche Hydriervorrichtung. Man leitet dann Wasserstoff in die Vorrichtung ein und hält 20 Stunden einen Druck von 127 at bei einer Temperatur von 30° C aufrecht Danach filtriert man den Katalysator ab und gefriertrocknet das Fiitrat zu 23,9 g festem Stoff, der aus einer Mischung aus ö-Desoxy-S-oxytetracyclin und 6-Epi-6-desoxy-5-oxytetracyclin besteht Die Ausbeute dieses Verfahrensschrittes von etwa 60% kann man durch Verwendung von 5%igem Rhodium auf einem Bariumsulfatträger verbessern, da dadurch die Absorptionsverluste an dem Kohlenstoffkatalysatorträger vermindert werden.
Man gibt 40 g ö-Desoxy-e-desmethyl-ö-methylen-Rhodium auf Kohlenstoff in eine übliche Hydriervorrichtung. Man leitet dann Wasserstoff in die Vorrichtung ein und hält 20 Stunden einen Druck von 127 at bei einer Temperatur von 30° C aufrecht Danach filtriert man den Katalysator ab und gefriertrocknet das Fiitrat zu 23,9 g festem Stoff, der aus einer Mischung aus ö-Desoxy-S-oxytetracyclin und 6-Epi-6-desoxy-5-oxytetracyclin besteht Die Ausbeute dieses Verfahrensschrittes von etwa 60% kann man durch Verwendung von 5%igem Rhodium auf einem Bariumsulfatträger verbessern, da dadurch die Absorptionsverluste an dem Kohlenstoffkatalysatorträger vermindert werden.
Man verwendet eine Mischung von je 25 ml Methanol und Wasser zum Lösen von 20,8 g des rohen Feststoffs
der vorhergehenden Verfahrensstufe. Hierzu gibt man eine Lösung von 20 g Sulfosalicylsäure in einer
Mischung von je 50 ml Methanol und Wasser. Die 6-Desoxy-5oxytetracycline kristallisieren gut in Form
der Sulfosalicylatsrlze. Man filtriert die Aufschlämmung, wäscht den Kuchen mit 50%igem wäßrigem
Melhanol und trocknet ihn zur Gewinnung von 24,2 g Salz (Ausbeute dieser Stufe 75%).
Zur Trennung des ö-Epi-ö-desoxy-S-oxytetracyclins
vom 6-Desoxy 5-oxytetracyclin verwendet man eine Gegenstromverteilung. Hierzu löst man 500 mg des
Salzes des vorhergehenden Verfahrensschrittes in 30 ml Essigsäureäthylesterund 10 ml 2 m Natriumhydrogenphosphat.
Man rührt die erhaltenen zwei Phasen und stellt den pH-Wert durch Zugabe von weiterem
Na2HPO4 auf 6,8 ein. Dann trennt man die wäßrige
Phase in einem Scheidetrichter und stellt mit frischen 30 ml Essigsäureäthylester in dem zweiten Scheidetrichter
das Gleichgewicht her.
Dieser Vorgang wird zwei weitere Male mit frischen Anteilen Essigsäureäthylester wiederholt und die wäßrige Phase dann beiseite gestellt. Man setzt 10 ml wäßrigen Na2HPO4-KH2PO4-Puffer bei einem pH-Wert von 6,8 mit jeder der Essigsäureäthylesterschichten in den 4 Scheidetrichtern ins Gleichgewicht und setzt diese dann beiseite. Diesen Vorgang wiederholt man zwei weitere Male mit frischem Puffer vom pH-Wert 6,8. Die 4 Essigsäureäthylesterschichten werden dann vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 172 mg im wesentlichen reines 6-Epi-6-desoxy-5-oxytetracyclin erhält (Ausbeute dieses Schrittes etwa 50%). Das in den wäßrigen Pufferschichten zurückbleibende Produkt wird konzentriert und ergibt 6-Desoxy-5-oxytetracyclin (Ausbeute dieser Stufe etwa 50%).
Dieser Vorgang wird zwei weitere Male mit frischen Anteilen Essigsäureäthylester wiederholt und die wäßrige Phase dann beiseite gestellt. Man setzt 10 ml wäßrigen Na2HPO4-KH2PO4-Puffer bei einem pH-Wert von 6,8 mit jeder der Essigsäureäthylesterschichten in den 4 Scheidetrichtern ins Gleichgewicht und setzt diese dann beiseite. Diesen Vorgang wiederholt man zwei weitere Male mit frischem Puffer vom pH-Wert 6,8. Die 4 Essigsäureäthylesterschichten werden dann vereinigt und zur Trockne eingedampft, wobei man 172 mg im wesentlichen reines 6-Epi-6-desoxy-5-oxytetracyclin erhält (Ausbeute dieses Schrittes etwa 50%). Das in den wäßrigen Pufferschichten zurückbleibende Produkt wird konzentriert und ergibt 6-Desoxy-5-oxytetracyclin (Ausbeute dieser Stufe etwa 50%).
Das e-Epi-ö-desoxy-S-oxytetracyclin-Produkt der
vorhergehenden Stufe wird abschließend dadurch gereinigt, daß man es in 1 ml Methanol löst und 3
Tropfen konzentrierte Salzsäure zugibt. Es kristallisiert als reines Hydrochlorid mit einem Molekül CH)OH
(Ausbeute 90%) und ergibt folgende Analyse:
Berechnet
gefunden
gefunden
C 53,86, H 5,700/o;
C 53,69, H 5,8io/o.
C 53,69, H 5,8io/o.
Dieses Material ergibt bei der Prüfung gegen Oxytetracyclin in dem Versuch mit Klebsiella pneumoniae
einen Wert von 1400 Einheiten/mg.
Beispiel 2
6-Epi-6-desoxy tetracyclin
Man gibt 50 mg 5%iges Palladium-auf-Kohlenstoff zu
6-Epi-6-desoxy tetracyclin
Man gibt 50 mg 5%iges Palladium-auf-Kohlenstoff zu
5-oxytetracyclin, 1,5 1 0,0In-HCl und 40 g 5%iges 50 mg I la-Fluor^-desoxy-ö-desmethyl-e-methylen-
tetracyclin in 5 ml Methanol. Man hydriert diese Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck
und nitriert dann. Man verdampft das Filtrat im Vakuum und erhält 50 mg eines Gemischs aus
lla-Fluor-6-desoxytetracyclin und lla-FIuor-6-epi-6-desoxytetracyclin
in Form eines gelbgrünen, amorphen, festen Stoffes, der ein starkes Ultrarotabsorptionsmaximum
bei 5,7 μ zeigt Das Verhältnis der Ultraviolettabsorptionsmaxima bei 348 ηιμ/267 ηιμ in
0,01 normaler methanolischer Salzsäure beträgt 0,164.
Man löst 50 mg des lla-Fluor-6-desoxyte racyclin-Gemrothes
in 1,25 ml einer Mischung aus 1 Teil konzentrierter Salzsäure und 56 Teilen Wasser. Hierzu
fügt man 30 mg Zinkstaub. Man rührt die Suspension 15 Minuten bei 20°C, filtriert und wäscht den Filterkuchen
mit BiUanol. Waschwasser und Filtrat werden vereinigt und dreimal mit je 0,5 ml Butanol extrahiert.
Die vereinigten Extrakte verdampft man zur Trockne und erhält 15,5 mg der Hydrochloride von 6-Desoxytetracyclin
und 6-Epi-6-desoxytetracyclin. Das Produkt zeigt zwei bioaktive gelbe, fluoreszierende Flecken bei
der Papierchromatographie entsprechend den zwei 6-Desoxytetracyclinen. Dieselben zwei Flecken erhält
man, nachdem man 5 mg des Produktes 3'/2 Stunden bei 1000C mit Säure (0,7 ml konzentrierte Salzsäure,
verdünnt auf 5 ml mit Wasser) erhitzt hat, was die Beständigkeit der 6-Desoxytetracycline zeigt.
Man kann auch ein Gemisch aus 50 mg des Gemisches von lla-Fluor-6-desoxytetracyclin und lla-Fluor-ö-epi-ö-desoxytetracyclin,
2,5 ml Methanol/Wasser (1:1) und 20 mg Natriumhydrosulfit 1 Stunde bei
Raumtemperatur rühren. Dann fügt man weitere 20 mg Natriumhydrosulfit hinzu und rührt eine weitere Stunde.
Man klärt das Reaktionsgemisch durch Filtrieren mit Diatomeenerde-Filterhilfe und konzentriert das Filtrat
im Vakuum zum Entfernen des Methanols. Man säuert das Konzentrat mit konzentrierter Salzsäure auf einen
pH-Wert von 1,8 an und extrahiert dreimal mit je 0,5 ml
ίο Butanol. Die vereinigten Extrakte dampft man im
Vakuum ein. Man verrührt das erhaltene feste Produkt mit Äther und filtriert. Man erhält so etwa 20 mg eines
festen Stoffes, der aus 6-Desoxytetracyclin- und 6- Epi-e-desoxytetracyclinhydrochlorid besteht.
Wenn man die zwei Bestandteile durch Papierchrpmatographie
oder durch Gegenstromverteilung trennt, so zeigen sie folgende Eigenschaften:
6-Desoxytetracyclin: Das Hydrochlorid zersetzt sich bei 245°C: das Verhältnis der Ultraviolettabsorptionsmaxima
bei 348 ιπμ: 268 πιμ beträgt 0,78 in 0,01
normaler methanolischer Salzsäure; Bioaktivität gegen Kfebsiella pneumoniae 500 Oxyteiracyclin-Einheiten/
mg.
6-Epi-6-desoxytetracyclin: Das Verhältnis der Ultraviolettabsorptionsmaxima
bei 352 Γημ : 269 ιτιμ in 0,01-normaler
methanolischer Salzsäure beträgt 0,83; Bioaktivität gegen Klebsiella pneumoniae: 700 Oxytetracyclin-Einheiten/mg.
Claims (2)
1. 6-Epi-6-desoxy tetracyclin, 6-Epi-6-desoxy-5-oxytetracyclin
und deren pharmakologisch brauchbare Säureadditionssalze und Metallsalze.
2. Antibiotikum, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der Verbindungen gemäß Anspruch
1 neben üblichen Trägerstoffen und Verdünnungsmitteln.
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DE19611793176 Expired DE1793176C2 (de) | 1960-05-23 | 1961-05-23 | 6-Epi-6-desoxy-tetracyclin, 6-Epi-6desoxy-5-oxytetracyclin, deren pharmakologisch brauchbaren Säureadditionssalze und Metallsalze sowie diese Verbindungen enthaltende Antibiotika |
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NL (1) | NL6713970A (de) |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE565025A (de) * | ||||
GB845649A (en) * | 1957-03-01 | 1960-08-24 | American Cyanamid Co | 6-deoxytetracycline and 6-deoxyoxytetracycline |
DE1082905B (de) * | 1957-11-05 | 1960-06-09 | American Cyanamid Co | Verfahren zur Herstellung von 6-Desoxyhydronaphthacenen |
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- 1961-05-19 DE DE19611768971 patent/DE1768971B2/de active Granted
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- 1961-05-23 DE DE19611793176 patent/DE1793176C2/de not_active Expired
-
1967
- 1967-10-13 NL NL6713970A patent/NL6713970A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8226 | Change of the secondary classification |
Ipc: A61K 31/65 |
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8281 | Inventor (new situation) |
Free format text: BLACKWOOD, ROBERT KEITH, GALES FERRY, CONN., US RENNHARD, HANS HEINRICH, LYME, CONN., US BEEREBOOM,JOHN JOSEPH, OLD LYME, CONN., US STEPHENS JUN., CHARLES ROBERT, EAST LYME, CONN., US |