DE1770286A1 - Verfahren zur optischen Spaltung von 1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin - Google Patents

Description

DR. MÜLLER-BORE ■ DIPL-ING. GRALFS

DR. MANITZ - DR. DEUFEL

8 MÜNCHEN 22, ROBERT-KOCH-STR. 1

TELEFON 225110

26. April 1968

~ T 552

TANABE SEIYAKTJ CO., ISD., Osaka, Japan

Verfahren zur optischen Spaltung von Ί-( 3s 4t 5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydrQxy-1,2,3,^tetrahydroisochinoline

Priorität: Japan vom 27. April 1967 Hr. 27241/67.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur optischen Spaltung von 1-(3_t4f5-irimethöxyl>enzyl)-6,7-diliydraxy^t_t.2_t3t4-tetrahydroisochinolin, insbesondere ein Verfahren zur Her- ". Stellung der diastereoisomsren Salze der optisch aktiven Form von 1-(3,4,5-lVimethoxybenzyl)~6,7~dihydroxy~1,2,3i4~ tetrahydroispchinolin mit optisch aktiven organischen Säuren und der Freisetzung der optisch aktiven Komponenten aus dem

Es wurde gefunden, daß die Verbindung 1-(3»4,5-Trlmethoxy=

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benzyl)-6,7~dih.ydroxy-1,2,3»4-tetrahydroisochinolin (im •folgenden als Tetrahydroisochinolinderivat bezeichnet) ein höchst wirksamer Bronchodilator im Vergleich mit bekannten Verbindungen ist. Das Hydrochlorid der Verbindung ist in vitro etwa zehnmal eo aktiv wie die unter der freien internationalen Kurzbezeichnung bekannte Verbindung Isoproterenol *H~Isopropyl nor-adr-enalinsulf at), und in vivo etwa Unfmal so aktiv. Die Verbindung hat auch eine dauerhafte cardio=· tonische Wirksamkeit bei sehr geringer akuter Toxizität.

Die Verbindung kann aus 3_f4-Dihydroxyphenyläthylamin und 3i4f5-Trimethoxyphenylacetaldehyd im naszierenden Zustand unter Pictet-Spengler-Bedingungen hergestellt werden« Das so erhaltene Tetrahydroisochinolinderivat ist ein Racemat von zwei optisch aktiven Enantiomeren, da das Derivat ein asymmetrisches Kohlenstoffatom an der 1-Stellung des Isochinolinringes hat, wie die folgende Formel zeigt:

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Ziel der Erfindung ist ein Verfahren zur Spaltung dee Raceinats dieses Tetrahydroisochinolinderivates in die optisch aktive d-(+) und l-(-) Form, Dieses Ziel umfaßt auch ein Verfahren zur Trennung der therapeutisch aktiveren l-(-) Form des Tetrahydroisochinolinderivats vom weniger ak tiven Antipoden *

Gemäß der Erfindung wird die Spaltung des dl-Tetrahydroiflochinolinderivats durchgeführt, indem das Racemat mit einer optisch aktiven organischen Säure in einem geeigneten Lösungemittel behandelt wird, was die Bildung der entsprechenden dinatereoißomeren Salze davon /bewirkt, die erhaltenen Salze durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden und jedes der getrennten diastereoxaomereii Salze mit einer anorganischen Säure unter Bildung der entsprechenden Säureadditionssalae behandelt wird.

Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird ein Racemat des Tetrahydroisochinolinderivates mit d-Veinsäure in! einem Lösungsmittel behandelt, was in der Lösung zur Bildung von zv;ei diastereoisomeren Salzen führt, nämlich l-Tetrah^droisochinolinderivat.d-tartarat und d-Tetrahydroisochinolin.d-tartarat. Als Spaltimgslösungsmittel eignen sich niedere Alkanole, v/ie Methanol, Äthanol, niedrige

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Alkylester der Essigsäure, wie ^vinylacetat, niedere Alkylfcetonej wie Aceton, Gemische der obigen organischen Lösungsmittel _t Wasser oder Mischungen von Wasser und der obigen organischen Lösungsmittel, wie wäßriges Methanol, v;äßriges Äthanol oder wäßriges Aceton.

Die so gebildeten diastereoisomeren Salze sind in ihren Löslichkeiten voneinander ausreichend verschieden und können demgemäß aus der Lösung durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Das 1-Isomere.d-tartarat wird zuerst aus der Lösung durch fraktionierte Kristallisation auskristallisiert, und das d-l3omere.d-tartarat wird durch Einengen der Mutterlauge, die von dem erstgenannten diastereoisomeren Salz abgetrennt wurde, gewonnen. Dann werden die gewünschten d- und 1-Isomere des TetrahydroisochinolJnderivates jeweils durch Behandlung der diastereoisomeren Salze mit einer anorganischen Gäure, vorzugsweise Salzsäure oder Schwefelsäure, freigesetzt. Die Freisetzung der isomeren Tetrahydroisochinolinderivate kann vorzugsweise durch Einbringen des isolierten diastereoisomeren Salzes in alkoholische Halogenwasserstoff sfiure (z.E, Chlorwasserstoff säure) oder durch Einleiten von gasförmiger Halogenwasserstoffsäure in eine alkoholische Suspension, welche das diastereoisomere Salz enthält, bewirkt werden.

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-. 5 —

Bei der Durchführung der Spaltung ist es gewöhnlich vorzuziehen, äquivalente Molanteile vonRacemat und optiaoh aktiver Säure oder einen geringen "Überschuß der optisch aktiven Säure zum Racemat zu verwenden. Die Mengenanteile sind jedoch nicht kritisch. .

Das auf diese' Y.'eise in Porm des Hydrochloride erhaltene 1"(-) Tetrahydroisoehifiolinderivat zeigte eine dreimal stärkere Bronchialerweiternde Aktivität und eine etwa zweimal stärkere blutdrucksenkende Aktivität als das Racemat, während die akute Toxizität nur wenig erhöht war. Der pharmakologisohe Vergleich der optisch aktiven Bnantiomeren mit dem Raoemat ist in der folgenden Tabelle I wiedergegeben.

Tabelle I

dl-Form l-?orm d-Form

Br onchi ale rwe it ernde

Wirkung 1 3,3 0,087

Blutdrucksenkende V.irkung 1 2 0,01

Akute Toxizität (LD₅₀) 143 mg/kg 112 mg/kg 162 mg/kg

Gemäß weiteren Ausführungsformen der Erfindung kann die

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, . BAD ORIGrNAL

Spaltung auch durchgeführt v/erden, indem andere übliche optisch aktive organische Säuren verwendet werden, wie 1-V.einsäure, Dibenzoyl~D-weinsäure,D-(-) Chinasaure, D-10-Camphorsulfons^ure anstatt d-Veinsäure.

Die al3 Ausgangsmaterial verwendete freie Base des dl-Tetrahydroisochinolinderivats kann zweckmässig durch Behandlung des Säureadditionssalzes desselben mit einem Alkali in wäßriger Lösung und Extraktion des Reaktionsgemisches mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie Chloroform, /!thylacetat, für die Spaltung vorbereitet werden. Die Extraktion der freien Base ist jedoch nicht erforderlich, da die im Reaktionsgemisch in situ freigesetzte freie,Base für die anschliessende Spaltung verwendet werden kann.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1

5 g dl-1-(3_f4,5-Trimethoxybenzyl)-6_s)7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-=>hydrochlorid wurden in 500 ml Wasser gelöst. Die Lösung wurde alkalisch gemacht, indem die ent- ^; sprechende Menge einer gesättigten wäßrigen Nr.triumbicarbonatlösung unter Eiskühlung zugesetzt wurde. Die erhaltene freie

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Base wurde mit Chloroform extrahiert. .,

Die Chlorof ormlösung von dl-1-(3, 4,5-^li-'rimethoxybenzyl)-6,7~ dihydroxy-1,2,3»4-tetrahydroiBOchinolin wurde mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und eine Lösung, die 2,25 g d-Weinsäure in 100 ml Äthanol enthielt, wurde zur Chloroformlösung zugesetzt. Dann wurde das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, um die Lösungsmittel zu entfernen, und 100 ml Methanol wurden zum Riickstnnd zugegeben, um die selektive Kristallisation zu bewirken. Die Kristalle vyurden- abfiltriert, mit einer kleinen Menge Methanol gewaschen und getrocknet. Auf diese V'eise wurden-3,21 g rohe Kristalle · (A) vom Zersetzungspunkt 220 bis 223°C erhalten. Andererseits Tfurden 3»37 g einer viskosen Substanz (B) durch Eindampfen des Gemisches der Mutterlauge und der Waschflüssigkeiten zur Trockne erhalten.

3,21 g der rchen Kristalle (A) vurden aus wäßrigem Methanol umkristallisie,rt_t was 2,66 g l~1-(3,4»5"-'-rriraethoxybenzyl)<6,7-dihydroxy--1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.d-tartarat in Form schviachgelblicher Blättchen vom P=227 bis 228⁰C (Zersetzung) und /Sif|¹ «0° (C = 1, HgO) ergab. Analyse C^^HgqC^li

berechnet C 55,75 £_Ψ H 5,90' Z₁ N 2,83 # gefunden 55,54- ^, 5,70 i, N 3,03 ^CA.

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2,66 g der Kristalle wurden in 20 ml Methanol suspendiert, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde in die Suspension unter Eiskiihlen eingeleitet, bis die Kristalle verschwanden. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert· Die Kristalle wurden Hber Phosphorpeutoxyd unter vermindertem Druck (2 mm Hg) bei 95 bis 10O⁰C 3 Tage lang getrocknet, was 1,24 g l-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1_r 2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrG-chlorid in Form farbloser Priemen vom F ~ 151 bis 153⁰C (Zersetzung) und /qsTjp = -30° (C a 1, Methanol) ergäbe Analyse C₁QH₂₄O₅NCl

berechnet C 59,76 #, H 6,34 #, N 3,67 #, Cl 9,23 # gefunden 59,50 #, 6,47 #, 3,62 #, 9,01 %.

3,37 g der viskosen Substanz (B), die bei der obigen Arbeitsweise erhalten wurde, wurden in 10 ml Methanol gelöst, und 10 ml Äther wurden zur Lösung zugefügt. Das Gemisch wurde über Nacht bei Zimmertemperatur stehengelassen. Die ausgefallene kleine Menge an Kristallen und viskose Substanz wurden abfiltriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, was 3,25 g d-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6",7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroißOchinolin.d-tartarat in Form ein schwach gelblichen viskosen Substanz vom 3H^

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+16,4° (ö<» 1, H₂O) ergab.

Die Substanz v/urde in 20 ml Methanol gelöst, und 2 ml methanolischar Chlorwasserstoff wurden zur Lösung unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus einem Gemisch von Methanol und Äther umkristallisiert. Die Kristalle wurden über Phosphorpentoxyd unter vermindertem Druck [{2 nun Hg) bei 95 bis 100⁰C 3 Tage lang getrocknet, was 1,37 g d-1-(3,4,5-Trime thoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3» 4rtetrahydrochinolinhydrociilorid in Form farbloser Prismen vom Ϊ «151 bis 153⁰C {Zersetzung) und Ä7|² - +29,20 (C - 1, Methanol) ergab. Analyse C₁₉H₂₄O₅HCl

berechnet C 59,76 %_t H 6,34 ^ IT 3,67 $, Gl 9,23 $> gefunden 59,46 % 6,36>, 3,73 %, 9,49 $>.

Beispiel 2

8,39 g d-We insäure und 18,70 g dl-1-(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroi sochinolin-hydrochlorid wurden nacheinander in I90 ml Wasser bei 70 bis 75⁰O gelöst. 4,12 g Natriumbicarbonat wurden in der "Dosung aufgelöst, und das Gemisch wurde 30 Minttlien lang gerührt, dann abgekühlt und über Nacht stehengelassen. Bae erhaltene Tartarat wurde

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— TU *»

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Auf diese Weise wurden 11,62 g rohe Kristalle von l-1-(3,4»5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.d-tartarat erhalten. Das Produkt wurde aus heissem Wasser umkrlstallisiert, was 9,65 g der Kristalle vom P « 229 bis 232⁰C ergab.

9,11 g der umkristallisierten Kristalle wurden in 27 ml Methanol suspendiert, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde

w in die Suspension eingeleitet, während die Temperatur bei

unterhalb 10⁰C gehalten wurde, bis die Kristalle verschwanden. Die Lösung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. 8 ml Methanol wurden zum Rückstand zugefügt, und das Gemisch wurde über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet, was 6,34 g l~1~(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-6,7-dÄydroxy-1,2,3i4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid ergab. Weitere 0,81 g der Verbindung wurden aus der Mutterlauge zur Zugabe von Äther ge-

£ wonnen. Beide Kristallfraktionen wurden aus heissem Tasser umkristallisiert, was 7,07 g gereinigtes l-1-(3,4,5~Trimethoxybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- hydrochlorid-monohydrat vom F » 149,5 bis 150,5⁰C (Zersetzung) ergab.

βχ?ψ m -29,42° (C β 1, Methanol) >

.· -18,69° (C β 1, HgO)
Wassergehaltί 4»82 £·

Die Säureadditionesalee können in üblicher Welse mit Basen, β. Bo schwachen anorganischen Basen oder Aninen, in die freie

Ι ^ΒβΜ «*■*"** »^erd~· 00*818/1844.,

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Claims (1)

1. PATEtTTAHSgRUCHE»

   1. Verfahren but Herstellung von optisch aktivem 1-(3,4,5-

   TrimethoxyTbenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4~tetrahydroisochinolin, und insbesondere Säureadditionesalzen davon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Racemat der Verbindung mit einer optisch aktiven organischen Säure in einem geeigneten. Lösungsmittel behandelt und die erhaltenen diestereoisomeren Salze durch, fraktionierte Kristallisation trennt und gegebenenfall8 das diastereoisomere Salz weiter mit einer anorganischen Säure unter Bildung des entsprechenden Additionssalzes der anorganischen Säure behandelt·

   2«, Verfahren nach Anspruch 1_t dadurch gekennzeichnet,

   daß man als organische Säure d-V/e insäure verwendet»

   3. Verfaliren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dai? mnn ale anorganische Säure eine HalogenTvasserstoffs/iure verwendet. ;

   A-o Verfahren nach Anspruch 1_f dadurch gekennzeichnet, daß man das Säureadditionseals in üblicher, an sich bekannter Weise wieder

   3*4*-
   in die freie Baharüberführt.

   5. l-(-) 1-(3t4t5-Trimethoiybenzyl)-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinod-tartarat.

   6. l-(~) 1-(3,4,5-Ti^limethoxybenzyl)-6_t7-dihydroxy-1,2,3,4-

   tetrahydroisochinolin-hydrohalogenid. 009818/1844

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