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Verfahren zur Isomerisierung von basisch substituierten tricyclischen Verbindungen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Isomerisierung von in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl-und bzw. oder Carboxylgruppen substituierten tricyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel I :
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worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt.
Die durch das Symbol Y dargestellte tertiäre Aminogruppe umfasst z. B. Dialkylaminoreste und he-
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bindungen bevorzugt.
Verbindungen der vorstehend angegebenen Formel I liegen m zwei sterischen Formen vor, welche bei den bekannten Synthesen etwa zu gleichen Teilen erhalten werden. Da diese beiden Isomeren in biologischer Hinsicht oft nicht gleichwertig sind, ist meist eine Trennung derselben notwendig. Die Möglichkeit der Überführung des nach der Trennung anfallenden weniger aktiven Isomeren in die biologisch aktive Form ist daher von grossem technischem Interesse. Als Beispiel sei das 2-Chlor-9- (M-dimethyl- amino-propyliden)-thioxanthen genannt.
Dabei ist das höher schmelzende Isomere (Fp. 98-99oC, Fp. des Hydrochlorides 2250C corr.), das als trans-Isomeres bezeichnet wird, die biologisch aktive Substanz, die als Tranquillizer und als Antiemeticum verwendet werden kann, während das niedriger schmelzende Isomere (Fp. des Hydrochlorides 2090C), das als cis-Isomeres bezeichnet wird, störende Eigenschaften besitzt und insbesondere diese Aktivität nur in geringem Masse aufweist. Die nach Abtrennung der transForm, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, erhaltene Mutterlauge kann bis zu 80% aus dem cis-Isomeren bestehen.
Es wurde nun gefunden, dass die Isomerisierung und damit die Umwandlung der weniger aktiven in die biologisch aktive Form dadurch erreicht werden kann, dass man eine Verbindung der vorstehend angegebenen allgemeinen Formel I, die ausschliesslich oder vorwiegend in cis- oder in trans-Formvorliegt, mit sauren Mitteln behandelt und das erhaltene Salz gegebenenfalls in die freie Base überführt.
Die als Ausgangsprodukte für das erfindungsgemässe Verfahren eingesetzten Verbindungen sind teilweise bekannt. Bekannt ist ferner, dass gewisse Isomerisierungen mittels sauren Agentien durchführbar sind. Im vorliegenden Fall werden durch die erfindungsgemässe Isomerisierung überraschenderweise Iso-
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mere von pharmakologisch geringer Bedeutung in das cis-trans-Isomeren-Gleichgewicht überführt, wo- durch die pharmakologisch wertvolle Komponente angereichert wird.
Die Säurebehandlung wird zweckmässig mit Mineralsäuren, z. B. Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Halogenwasserstoffsäuren, wie Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure, oder mit starken organischen Säuren, z. B. Ameisensäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Phthalsäure, oder halogenierten Essigsäure, wie Trifluoressigsäure oder Trichloressigsäure, durchgeführt. Auch sogenannte Lewissäuren, insbesondere Halogenide des Aluminiums oder Zinks in Gegenwart von sauerstoffhaltigen organischen Lösungsmitteln, wie Äthern oder Alkoholen, oder auch saure Salze, wie Kaliumbisulfat oder Sulfaminsäure, können Verwendung fin- den.
Da der erfindungsgemässen Behandlung mit sauren Mitteln eine chemische Gleichgewichtsreaktion zwischen den zu isomerisierenden Verbindungen der allgemeinen Formel I und den die Isomerisierung bewirkenden sauren Mitteln zugrunde liegt, kann die Isomerisierung grundsätzlich bei beliebigen Säurekonzentrationen durchgeführt werden. Um das Verfahren jedoch vorteilhaft durchführen zu können, hat es sich gezeigt, dass die Isomerisierung zweckmässigerweise nach einer der beiden unten stehenden Aus- führungsformen vorgenommen wird.
Gemäss einer Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens werden die zu isomerisierenden
Verbindungen mit wässerigen oder alkoholischen Mineralsäuren oder mit starken organischen Säuren behandelt. Verwendet man wässerige oder alkoholische Mineralsäuren, ist es wesentlich, dass deren Konzentration geringer als 8-normal ist. Vorteilhaft ist die Anwendung von wässeriger Schwefelsäure, z. B. 5n-Schwefelsäure. Die Säurekonzentration kann aber auch viel geringer sein. So bewirkt z. B. bereits eine Behandlung mit 0, 5n-Salzsäure bei Siedehitze eine Isomerisierung. Nimmt man die Isomerisierung in alkoholischem Medium vor, kommen vor allem niedere Alkohole in Betracht, wie Methanol, Äthanol, n-Propanol oder Isopropanol.
Die Anwendung alkoholischer Halogenwasserstoffsäuren, wie äthanolischer Salzsäure, ist bevorzugt. Man arbeitet zweckmässig bei Raumtemperatur oder bei erhöhter Temperatur bis zum Siedepunkt des Gemisches. Findet die Isomerisierung bei Raumtemperatur statt, ist mehrsttindiges Stehenlassen der Reaktionslösung angezeigt. Die Isomerisierung bei erhöhter Temperatur geht naturgemäss innerhalb kürzerer Frist vonstatten. So kann bei einer Temperatur, welche dem Siedepunkt des Gemisches entspricht, die Umlagerung schon nach 60 - 90 Minuten beendet sein. Die gleichen Reaktionsbedingungen sind einzuhalten, wenn in Gegenwart starker organischer Säuren, wie wasserfreier Ameisensäure, isomerisiert wird.
Der Reaktionsverlauf der Isomerisierung ist so zu verstehen, dass durch Zusatz der äquimolaren Menge Säure zunächst das Säureadditionssalz der basischen, unsymmetrisch substituierten Verbindung gebildet wird, welches durch Anwesenheit von Überschüssiger Säure isomerisiert wird. Dieser Überschuss braucht nur gering zu sein. Arbeitet man mit äquimolaren Mengen Säure, tritt keine merkliche Isomerisierung ein. Die Isomerisierung eines Säureadditionssalzes kann aber auch dann bewerkstelligt werden, wenn man dasselbe einer Schmelzbehandlung unterwirft, wobei man zweckmässigerweise eine Temperatur innehält, welche etwas über der Schmelztemperatur liegt. Besonders eignet sich dazu das Oxalat. Vorzugsweise setzt man dem Schmelzgut überschüssige Oxalsäure zu.
Das nach der oben angegebenen Ausführungsform durchgeführte Isomerisierungsverfahren führt zu einem Produkt, das etwa zu gleichen Teilen aus den beiden Stereoisomeren besteht. Nach gegebenenfalls vorausgegangener Freisetzung der Base (z. B. durch Behandlung mit wässerigen Alkalien, wie ver- dünnter Natronlauge oder Ammoniaklösung) und nach Abtrennung des einen Isomeren aus dem Gemisch (z. B. durch fraktionierte Kristallisation) kann das zurückbleibende Isomere erneut der Isomerisierung unterworfen werden, was eine weitgehende Umwandlung in das gewünschte Produkt ermöglicht.
Xanthene bzw. Thioxanthen der vorstehenden allgemeinen Formel I werden üblicherweise aus den entsprechenden 9-Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II :
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worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, welche in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Alkyl-, Trifluormethyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-,
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undBeispiel 1 : 5 g cis-2-Chlor-9- (ev-dimethylamino-propyliden) -thioxanthen (Schmelzpunkt des Hydrochlorids 2090C) werden mit 200 ml 0, 5n-Salzsäure während 3 Stunden unter RUckfluss gekocht. Man stellt mit Lauge phenolphthaleinalkalisch. Das abgeschiedene Öl wird in Äther aufgenommen.
Nach Auswaschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 5 g eines Gemisches gleicher Teile der cis-trans-Isomeren von 2-Chlor-9- (ev-dimethylamino-propyliden) - - thioxanthen in Form eines farblosen Öls. Zur Isolierung des kristallisationsfreudigen trans-Isomeren ver- dünnt man mit 7, 5 ml Petroläther vom Siedebereich 80 - 1000C und lässt im Eisschrank während 3 Tagen kristallisieren. Nach Umlösen des Rohkristallisates aus 3 - 4 ml Methanol erhält man 1, 4 g trans-2-Chlor-
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spiel 1 durchgeführt werden.
Beispiel 3 : 5 g cis-trans-Isomerengemisch von 2-Chlor-9- (w-dimethylamino-propyliden)-thio- xanthen mit einem Gehalt von 75% cis-Isomeren (Mutterlauge nach der Isomerentrennung) und 5 g 2-Chlor-9- (ev-dimethylamino-propyl) -thioxanthen-ol- (9) werden mit 200 ml 5n-Schwefelsäure während
1 Stunde unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird die schwefelsaure Lösung durch Zugabe von
Ammoniak phenolphthaleinalkalisch gestellt. Wird weiter nach den Angaben von Beispiel l aufgearbeitet, so erhält man 2, 2 g trans-2-Chlor-9- (ev-dimethylamino-propyliden) -thioxanthen vom Schmelzpunkt 98-990C. Die an cis-Isomeren angereicherte Mutterlauge kann erneut der Isomerisierung mit Säure unterworfen werden.
Beispiel 4 : 2 g cis-2-Chlor-9- (w-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen werden in einer Mischung aus 20 ml Äthanol und 4 ml 36%iger äthanolischer Salzsäure während 60 Minuten unter Rückfluss gekocht. Man giesst in 200 ml Wasser, stellt mit Ammoniak phenolphthaleinalkalisch, wobei 2 g eines cis-trans-Isomerengemisches mit einem Gehalt an 1 g trans-2-ChIor-9- (ev-dimethylamino-propyliden) - - thioxanthen abgeschieden werden. Die Isolierung von trans-2-Chlor-9-(#-dimethylamino-propyliden)- -thioxanthen kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt werden.
Beispiel 5: 1 g cis-2-Chlor-9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen wird mit 20 ml Ameisensäure während 90 Minuten unter Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren der Ameisensäure bis zur Sirupdicke nimmt man denRUckstand in 30 ml Wasser auf und stellt mit 3n-Natronlauge phenolphthaleinalkalisch. Zur Isolierung der trans-Verbindung arbeitet man nach den Angaben von Beispiel 1, wobei man 0, 25 g trans-2-Chlor-9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen vom Schmelzpunkt 98-990C erhält.
Beispiel 6 : 1 g cis-2-Chlor-9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen-hydrochlorid vom Schmelzpunkt 2090C werden geschmolzen. Man nimmt die Schmelze in Wasser auf und stellt mit Ammoniak phenolphthaleinalkalisch. Es scheidet sich ein Gemisch gleicher Teile der cis-trans-Isomeren von 2-Chlor-9- (#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen ab. Die Isolierung von trans-2-Chlor-9-(#-di- methylamino-propyliden)-thioxanthen kann entsprechend den Angaben in Beispiel 1 durchgeführt werden.
Beispiel 7 : 315 g 2-Chlor-9-(#-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen mit einem Gehalt von 79% cis-Isomeren und 252 g Oxalsäure werden in einem Ölbad unter Rühren auf 1100C erhitzt und 30 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Hierauf evakuiert man das Reaktionsgefäss während 5 Minuten mit Hilfe einer Wasserstrahlpumpe und setzt zu der noch heissen, flüssigen Schmelze unter Rühren 600 ml Aceton zu. Die zähflüssige Schmelze löst sich in Aceton und gleichzeitig kristallisieren die Oxalate des Reaktionsproduktes aus. Man rührt noch während 30 Minuten unter Eiswasserkühlung, nutscht hierauf den Kristallbrei ab und wäscht mit 300 ml Aceton. Das erhaltene Oxalatgemisch wird in 3 I Wasser suspendiert, mit Benzol überschichtet und unter Schütteln mit konz.
Ammoniak schwach phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die Benzolschicht wird hierauf abgetrennt, mit 500 ml Wasser gewaschen und bei 500C im Wasserstrahlpumpenvakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 490 ml Isopropyläther gelöst und die Lösung 2 Stunden bei 00 gerührt. Der kristallisierte Niederschlag wird abgenutscht und mit 245 ml tiefsiedendem Petroläther gewaschen.
Nach Umkristallisieren aus 280 ml Isopropyläther und Trocknen bei 500C im Wasserstrahlpumpenvakuum erhält man 90 g trans-2-Chlor-9- (w-dimethylamino-propyliden)-thio- xanthen vom Schmelzpunkt 98-990C. Die vereinigten Filtrate können nach deren Eindampfung erneut durch Schmelzbehandlung mit Oxalsäure der Isomerisierung unterworfen werden.
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spiel 8 : 165gcis-trans-IsomerengerhischBeispiel 12 :
6g eines cis-trans-Isomerengemisches der Hydrochloride von 2-Chlor-9- (w-dime- thylamino-propyliden)-thioxanthen mit einem Gehalt von zirka 25% an trans-Isomerem werden bei 200C in einem Gemisch von 10 ml Wasser und 20 ml Schwefelsäure (d = 1, 84) unter Kühlen gelöst. Man tropft die rote Lösung unter Rühren in 500 ml Eiswasser und stellt mit Ammoniak phenolphthaleinalkalisch. Der ausgeschiedene Niederschlag wird in Äther aufgenommen, der Äther alkalifrei gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel verdampft.
Man erhält 6, 5 g D, L-2-Chlor-9- (w-dimethylamino- - propyl)-thioxanthen-ol- (9) vom Schmelzpunkt 1530C. Die Überführung dieser Verbindung in 2-Chlor-
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(w-dimethylamino-propyliden)-thioxanthen36, 5% iger Salzsäure gelost und die rote Lösung unter gutem Rühren in 500 ml Eiswasser gegossen. Arbeitet man nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise auf, so erhält man D, L-2-Chlor-9- (w-dime- thylamino-propyl)-thioxanthen-ol- (9) vom Schmelzpunkt 153 C, welches ebenfalls nach den Angaben in Beispiel 10 dehydratisiert wird.
Beispiel 14 : 50g cis-trans-Isomerengemisch von 2-Chlor-9-(#-dimethylamino-propyliden-thio- xanthen mit einem Gehalt von zirka 20% an trans-Isomerem werden unter Rühren in eine abgekühlte Mischung aus 100 g Eis und 184 g Schwefelsäure (d = 1, 84) eingetragen. Man giesst die auf Raumtemperatur abgekühlte, blutrot gefärbte Lösung in dünnem Strahl und unter stetem Rühren in 2 l Eiswasser. Es entsteht eine farblose Lösung. Bei opaleszenten gelbgefärbten Isomerengemischen aus Mutterlaugen wird zweckmässig eine Extraktion mit 0, 5 l Äther eingeschaltet ; dabei lassen sich aus schwefelsaurer Lösung Verunreinigungen, welche aus nichtbasischen Neutralstoffen bestehen, extrahieren. Man stellt nun die schwefelsaure Lösung mit konz.
Ammoniak oder 30 gew. -o/aiger Natronlauge unter Rühren und Kühlen gerade phenolphthaleinalkalisch. Es scheidet sich ein nahezu farbloser Niederschlag ab, der beim Stehenlassen grob-kristallin wird. Nach Ätherextraktion, Waschen mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 54 g rohes D, L-2-Chlor-9- (w-dimethylamino-propyl) -thioxanthen-ol- (9) vom Schmelzpunkt 148-149 C. Es lässt sich aus Essigester umkristallisieren. Dabei steigt der Schmelzpunkt der reinen Verbindung auf 153-1540C. Die Dehydratisierung kann in analoger Weise wie in Beispiel 10 durchgeführt werden.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Isomerisierung von basisch substituierten tricyclischen Verbindungen, dadurch gekennzeichnet. dass man eine in den aromatischen Ringen unsymmetrisch durch Alkyl-, Trifluormethyl-, AralkyI-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-, Arylthio-, Halogen-, Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und bzw. oder Carboxylgruppen substituierte Verbindung der allgemeinen Formel :
EMI6.2
worin X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Y eine tertiäre Aminogruppe darstellt, die ausschliesslich oder vorwiegend in cis- oder in trans-Form vorliegt, mit sauren Mitteln behandelt und das erhaltene Salz gegebenenfalls in die freie Base überführt, worauf das Isomerengemisch gegebenenfalls aufgetrennt werden kann.