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Verfahren zur Darstellung von raeem. prim. Lysergsäurehydrazid.
Untersuchungen der letzten Jahre haben ergeben, dass aus allen bis jetzt bekannten Alkaloiden des Mutterkorns (Secale cornutum) durch Spaltung mit wässeriger oder alkoholischer Alkalilauge eine Säure bzw. deren Amid gewonnen werden kann. Das Amid wurde von seinen Entdeckern S. Smith und G. M. Timmis [Soc. 1932,763 ; C. 1932, I, 2957] Ergin, die freie Säure von W. A. Jacobs und L. C. Craig [J. biol. Chem. 104 (1934) 547 ; C. 1934, II, 1134] Lysergsäure bezeichnet. Die allen Mutterkornalkaloiden gemeinsamen typischen Farbreaktionen, z.
B. die prächtige Blaufärbung in eisenchloridhaltigem Eisessig mit konzentrierter Schwefelsäure (Kellersche Reaktion), die violettrote Färbung mit alkoholischer 4-Dimethylaminobenzaldehydlösung beim Unterschichten mit konzentrierter Schwefelsäure (Reaktion nach van Urk), sind durch den gemeinsamen charakteristischen Baustein, den Lysergsäurerest, bedingt. Die in der Natur vorkommenden komplexen Mutterkornalkaloide Ergotoxin bzw. Ergotinin lassen sich in Ergin, Prolin, I-Phenylalanin und Isobutyryl-Ameisensäure zerlegen [W. A. Jacobs und L. C. Craig, Am. Soe. 57 (1935) 960 ; C. 1935, II, 1027. J. biol. Chem. 108 (1935) 595 ; C. 1935, II, 229].
Die komplexe Natur der Mutterkornalkaloide bringt es mit sich, dass bei der Einwirkung chemischer Agenzien fast immer eine weitgehende Zerstörung der Verbindung eintritt und dass dementsprechend immer nur ein kleiner Bruchteil von einheitlichen Abbauprodukten gefasst werden kann.
Relativ beständig ist der Lysergsäurerest der Alkaloide gegen Alkalien, so dass die Lysergsäure bzw. deren Amid als erster grösserer Baustein in verhältnismässig guter Ausbeute bei der alkalischen Hydrolyse der Mutterkornalkaloide gefasst werden konnte. Doch beträgt die Ausbeute an Lysergsäure bei optimaler Leitung der Hydrolyse im besten Falle 25-30% der Theorie. Bei der aussergewöhnlichen Kostbarkeit der als Ausgangsmaterial für die Darstellung der Lysergsäure dienenden Alkaloide war es im Hinblick auf analytische und synthetische Versuche mit dieser Substanz wichtig, ein Verfahren aufzufinden, das in glatter Weise und guter Ausbeute die Gewinnung der Lysergsäure oder eines geeigneten Derivates derselben aus den Alkaloiden gestattet.
Es wurde nun gefunden, dass man durch Umsetzung von Estern bzw. Amiden der Lysergsäure oder von Lysergsäure enthaltenden, in der Natur vorkommenden Gemischen, insbesondere gereinigten Mutterkornalkaloiden, wie Ergotamin, Ergotoxin, Ergotaminin, Ergotinin, Ergobasin usw., sowie auch von rohen Mutterkornalkaloiden oder Gemischen solcher, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat in guter Ausbeute das racem. prim. Lysergsäurehydrazid erhalten kann.
Zur Darstellung des racem. prim. Lysergsäurehydrazids werden die genannten Derivate der Lysergsäure mit Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat vorteilhafterweise auf 80-118 am Rückfluss erhitzt, wobei es oft vorteilhaft ist, unter Druck bei Temperaturen von 80-160'oder in Gegenwart organischer Lösungsmittel, wie Z. B. Propylalkohol, Butylalkohol, Pyridin usw., und in einer indifferenten Atmosphäre, wie Stickstoffatmosphäre, zu arbeiten.
Der Abbau der Mutterkornalkaloide mit Hydrazin zu racem. prim. Lysergsäurehydrazid ist, besonders in bezug auf die Ausbeute, der bekannten Hydrolyse mit alkoholischer oder wässeriger Alkalilauge bei weitem überlegen. Bei dem neuen Verfahren entsteht zwar nicht die freie Lysergsäure, wie dies bei den bekannten Verfahren der Fall ist, sondern deren Hydrazid, was aber nur als weiterer Vorteil zu bewerten ist, denn dieses neue Derivat der Lysergsäure kann durch einmaliges Umkristallisieren in analysenreinem Zustand erhalten werden und ist viel stabiler als die freie Lysergsäure. Ferner stellt
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das Hydrazid insbesondere für synthetische Versuche das geeignetere Ausgangsmaterial dar als die freie Lysergsäure.
Dank der ausgezeichneten Kristallisationsfähigkeit und der grossen Stabilität der neuen Verbindung ergibt sich ein weiterer bedeutender Vorteil der Hydrazinmethode gegenüber dem Abbau mit Alkalilaugen, der darin besteht, dass es nach dem neuen Verfahren nicht mehr nötig ist, von reinen Verbindungen der Lysergsäure bzw. von reinen Alkaloiden auszugehen, sondern es können als Ausgangsstoffe für die Gewinnung von Lysergsäurehydrazid, wie bereits erwähnt, auch Rohprodukte oder bei der Gewinnung der reinen Alkaloide abfallende, nicht mehr kristallisierende Mutterlaugenpräparate Verwendung finden.
Ausser durch unmittelbaren Abbau der Mutterkornalkaloide mit Hydrazin kann man natürlich auch über die freie Lysergsäure zum Lysergsäurehydrazid gelangen, indem man die durch Abbau eines Alkaloids mit wässeriger oder alkoholischer Alkalilauge erhaltene freie Lysergsäure z. B. mit Diazomethan verestert und den Lysergsäuremethylester mit Hydrazin umsetzt. Der unmittelbare Abbau der Alkaloide mit Hydrazin ist jedoch viel einfacher und liefert eine ungefähr fünfmal bessere Ausbeute an Hydrazid, bezogen auf das als Ausgangsmaterial dienende Alkaloid als auf dem Umweg über die.
Lysergsäure.
Das racem. prim. Lysergsäurehydrazid ist in Wasser, Äther, Benzol und Chloroform sehr schwer, in Pyridin und in heissem absolutem Äthylalkohol mässig löslich. Aus dem zuletzt genannten Lösungsmittel scheidet sieh das Hydrazid in prächtigen, derben, klaren, sechsseitig begrenzten Kristallplatten ab, die bei 235-2400 (korr.) unter Zersetzung schmelzen. In Säuren ist das Hydrazid unter Bildung gut kristallisierender Salze leicht löslich. Eine Spur der Substanz in Eisessig, der etwas Femchlorid enthält, gelöst, gibt mit konzentrierter Schwefelsäure eine prächtige blaue Färbung. Eine 1% 4-Di- methylaminobenzaldehyd enthaltende alkoholische Lösung des Hydrazids gibt beim Unterschichten mit konzentrierter Schwefelsäure eine schön violettrote Zone.
Die Elementaranalyse der bei 1000 im Hochvakuum getrockneten Substanz ergab folgende Werte :
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<tb>
<tb> C <SEP> = <SEP> 68-00, <SEP> 67, <SEP> 85% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6'80, <SEP> 6'62% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 19'24, <SEP> 19-48%.
<tb>
Für <SEP> CisHigON <SEP> berechnet <SEP> :
<tb> C <SEP> = <SEP> 68-04% <SEP> ; <SEP> H <SEP> = <SEP> 6-43% <SEP> ; <SEP> N <SEP> = <SEP> 19-86%.
<tb>
Das Hydrazid ist optisch inaktiv, da die optisch aktive Lysergsäure bei der Umsetzung mit Hydrazin racemisiert wird. Das erhältliche raeem. Hydrazid kann nach den üblichen Methoden, z. B. durch Salzbildung mit optisch aktiven Säuren, in die optischen Antipoden zerlegt werden.
Das nach vorliegendem Verfahren erhältliche Hydrazid soll als Ausgangsmaterial für Synthesen auf dem Gebiet der Mutterkornalkaloide dienen.
Beispiel 1 : 1 racem. Lysergsäuremethylester (C. 1934, II, 1134 ; aus Benzol umkristallisiert, F = 167-171 ,[x]=-+79=) wird in 4 cm3 Hydrazinhydrat gelöst und 17 Stunden im Dampfbad auf ungefähr 110 erhitzt. Nach 3-5 Stunden beginnen sich aus der gelbbraunen Lösung derbe, fast farblose, spiessförmige Kristalle'abzuscheiden ; nach weiteren 15 Stunden tritt keine merkliche Vermehrung der festen Abscheidung mehr ein. Zur Vervollständigung der Fällung wird noch 24 Stunden in den Eisschrank gestellt. Hierauf wird die Kristallmasse unter Nachwaschen mit wenig absolutem Alkohol abgenutseht.
Das in einer Ausbeute von 0-7 g erhaltene fast farblose Rohkristallisat wird in ungefähr 2o0 cm"absolutem Äthylalkohol unter Erwärmen gelöst. Beim Erkalten scheidet sich das reine racem. prim. Lysergsäurehydrazid in derben, klaren, sechsseitig begrenzten Tafeln mit den oben beschriebenen Eigenschaften ab.
Beispiel 2. 19 Ergotamin wird in 10 cm3 Hydrazinhydrat suspendiert und im Dampfbad unter Durchleiten von Stickstoff auf 1000 erhitzt. Die Substanz löst sich rasch ; sobald Lösung ein- getreten ist, scheidet sich bereits wieder eine fast farblose feste Verbindung ab. Die Untersuchung einer Probe der festen Abscheidung zeigt, dass sich das Ergotamin unter der Einwirkung des Hydrazins
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Beispiel 3 : ly Ergotinin wird in 10 cm3 Hydrazin aufgesehlemmt und die Suspension im Rundkölbchen mit eingeschliffenem Rückflusskühler über freier Flamme gekocht. Zu Beginn des Siedens schäumt die Flüssigkeit stark ; in dem Masse, wie das Alkaloid in Lösung geht, siedet der Ansatz ruhiger.
Nach 20-30 Minuten ist vollständige Liisung eingetreten. Es wird noch 5 Minuten weiter gekocht und dann, wie im Beispiel 2 beschrieben, eingeengt usw. Schon beim Erkalten der gelben Reaktionslösung beginnt das racem. prim. Lysergsäurehydrazid auszukristallisieren. Ausbeute ungefähr 0-25 g, entsprechend 60% der Theorie.
Beispiel 4 : 1 g eines isomorph kristallisierenden Gemisches aus Ergotamin und Ergotaminin, das unter dem Namen Sensibamin bekanntgeworden ist, wird in 5 e ? Propylalkohol gelöst, 5 cm'
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Hydrazin zugefügt und 10 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wird eingeengt und wie in den vorhergehenden Beispielen aufgearbeitet. Ausbeute an racem. prim. Lysergsäurehydrazid 0#2-0#3 g.
Beispiel 5 : 5 eines aus den nicht mehr kristallisierenden Mutterlaugen der Ergotamin-Darstellung gewonnenen Präparates, das jedoch die Kellersehe Farbreaktion noch deutlich gibt, werden in 30 cm3 Hydrazinhydrat suspendiert und 5 Stunden im geschlossenen Gefäss unter Druck auf 115 erhitzt. Nach dem Abtrennen der ungelösten Anteile wird die braune Hydrazinlösung auf 10 cm3 eingeengt. Beim Stehen bei 00 scheidet sich das racem. prim. Lysergsäurehydrazid als graues kristallines Pulver ab.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von racem. prim. Lysergsäurehydrazid, dadurch gekennzeichnet, dass man Ester bzw. Amide der Lysergsäure oder Lysergsäure enthaltende, in der Natur vorkommende Gemische mit Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat am Rückfluss oder unter Druck auf 800 bis 160 , gegebenenfalls in Gegenwart organischer Lösungsmittel und in einer inerten Atmosphäre erhitzt.