DE1770234A1

DE1770234A1 - Penicillin- und Cephalosporinverbindungen

Info

Publication number: DE1770234A1
Application number: DE19681770234
Authority: DE
Inventors: Dolfini Joseph E
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1967-04-27
Filing date: 1968-04-19
Publication date: 1971-10-07
Also published as: US3382238A; FR1586855A; FR7482M; GB1221855A

Description

Priorität: 27. April 1967 Anaelde-Nr, 634 115 / V.St.A.

j Die Erfindung betrifft neue therapeutisch wirksame Derivate des Penicillins und Cephalosporins C. Die erfindungsgemässen

' Verbindungen enthalten die chemische Struktur des Penicillins und Cephalosporins Ci die in 6- bzw« 7-Stellung mit substi-

; tuierten Alkyl- oder Arylsulfinylarylresten substituiert ist.

Die Verbindungen besitzen eine grosae antibakterielle Akti-■ vität gegenüber einer ^rossen Zahl von Mikroorganismen. Ausser- i dem sind sie als Futtermittelzusatz fUr Tiere und als wirksamer τ Bestandteil von keimtötanden Mitteln zur Desinfektion von \ Wänden, Tischen und deijleichen brauchbar.

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BAD ORIQI₁NAL

Die Verbindungen gemäßβ der Erfindung können durch die allgemeine Formel (D

.1

dargestellt warden, in der R entweder ein Rest (II)

CO₉M

H *

oder ein Reet (III)

> C-CH₅-A

> -C

CO₂M

ist ι in dem A exnen Acyloxyrest einer Carbonsäure mit weniger ale 12 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einer niedrigen AlkancarbonsäuiB (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Valero.ansäure und üaproneaure), einer niedrigen Alkencarbonsäure (z.B. 2-Butencarbonaäure) exner Cycloalkanoarocnsäure, einer monooyclischen Arylalkancarbonsäure (z.B. der Phenylessigsäure und der ß-Piienylpropioneäure) odar einer mor.ocy-·«. liscLen Arylcarbona.iiire (z.B. Benzoesäure oder p-Toluolcarbon-

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BAO ORIGINAL

säure), oder einen quaternären Ammoniumrest, z.B. ein Tetramethylammonium-, Pyridinium-, Chinolinium-, PicoliniumreBt und dergleichen, einen Aminorest, einen niedrigen Alkylaminorest wie ein Äthylamino oder Iaopropylaminorest, einen Dialkylaaiinorost, einen monocyclisehen Arylalkylaminorest, einen Di(monocyclischen arylelkyl)aminorest, einen heterocyclischen tertiären Aminorest wie ein I&idazolyl«· oder Piperidinore3t, oder zusammen mit Si eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoff bindung bedeutet, und M '.Yas & erst off, ein pharmakologisch unbedenkliches nichttoxi3Ch'e3 Kation oder eine anionische Ladung in dem Fall bedeutet, dass A em quaternärer Ammoniumrest ist, oder zusammen mit A eo.ne ein-

wertige Kohlenstoff-Sauerstoffbindung darstellt und R einen

(IV)

S -I C

ii
-C

darstellt , in dem R^ eine niedrige Alkylgruppe, eine monocyclische Aryl- oder Arylalkylgruppe und R und R jeweils ein Wasser- * stoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine monocyclische Aryl- oder Aryl alkylgruppe bedeuten und η 1, 2 oder 3

Der Begriff "niedrige Alkylgruppe¹· soll sowohl geradk.ettige wie verzweigte Reste mit weniger als 8 Kohlenstoffatomen bedeuten. Niedrige Alkylgruppen sind z.B. Methyl-, Äthyl-,

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BAD ORIGINAL

Propyl-, Ieepropyl-.. n~Butyl-_f l,I~DiirKit£iy !butyl- und n-HexylgruppeK.

Ala monocyclische Arylgruppen werden Pheny!gruppen und substituierte Phenylgruppsn, wie Alkylphenylgruppen mit niedrigem Alkylrest bezeichnet, z.B. £~, m-, oder js-Tolylgruppen und Äthylphenylgruppen, Dialkylphenylgruppen wie z.B. der £-XyIyI-rest, niedrige Alkoxypheny!gruppen wie z.E. Methoxyphenyl- und Propoxyphenylgruppen sowie Halogenphenylgruppen wit β.Β. Chlor-, Brom-, Jod- und Fluorphenylreste.

Pharrnakologisch unbedenkliche Kationen sind beispielsweise Metallkationen wie Natrium, Kalium, Calcium und Aluminium und organische Aminkationen wie Trialkylamine, z.B. Triäthylamin, Procain. Dibenzylaoiin, N-Benzyl-ß-phsnäthylamin, 1-Sphenarain, N₁U'-Dibenzyläthylendiamin, Dehydroabietylarain, K₁K¹-BiB-dehydroabietyläthylendiamin, N~Alkylpiperidine, ε.B. N-Äthylpiperidin, quaternäre Ammoniumionen iz.B. Tetramethylaaanonium-, Tetraäthylammonium-, Pyridiniuraionen und dergleichen) und andere bereits zur Salzbildung mit Benzylpenicillin verwendete Amine.

Besonders bevorzugte Verbindungen gexaäss der Erfindung 3ind solche, in deren Struktur A e±ne Acetoxy- oder Pyridiniumgruppe und M ein Alkalimetallkation cder, wenn A ein Pyridiniua;.-rest ist, eine anioniaoiie Ladung bedeutet.

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BAD ORIGINAL

Die Verbindungen geiaans dor Erfindung der Formel I sind physiologisch alrfcivo Substanzen mit hoher antibakterioller Wirkssiakeit gegenüber einer großsen Anzahl von Mikroorganismen, eineehliesslich Gra"a-po3ifciven und Gram-negativen Mikroorganismen wie Staphylococcus aureus, Eacherichia ooli, Klebsiella pneuiaoniae, Aerobacter aerogenss und Shigslla sonnei.

Zur Bekämpfung solcher Mikroorganismen können sie oral oder parenteral in Form von Tabletten, Kapseln, injizierbaren %

Lösungen oder dergleichen nach Einmischen der zweekmässigen Dosierung der Verbindung in Träger räch der üblichen pharmazeutischen Praxis verabreicht werden.

Dosierungen für verschiedene Säugetierarten (a.B. Ratten, Hunde, Katzen, Vieh, Pferde und dergleichen) können von etwa 0,01 bis etwa 1,5 fi/kg Körpergewicht täglich bei einmaliger oder mehrmaliger täglicher Verabreichung liegen.

Auseerdein sind die erfindungsgemässen Verbindungen als Tierfutterzusatz, z.B. für Geflügel, Vieh und Schweine (insbesondere schwache Mastschweine) als Hilfsmittel zur Erhöhung der A'achstumegeschwindigkett., zur Verbesserung der Mast und psur Unterdrückung von Infektionen naoh leiten starker Beanspruchung wie nach der Entv/öhnung, der Kastration, der Impfung, nach Hitzeperioden und nach Transporten brauchbar. Zi* di.eaen Zwecken liegt die Konzentration der Mittel im Tierfutter bei etwa 10 bis 400 g/t, optimal bei 200

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BAD ORIGINAL

Pie srfindungsgeraässen Verbindungen können in Form einer wässrigen Lösung oder Suspension als Desinfektionsmittel gegen verschiedene Staphylokckkenarten verwendet «erden· Zu diesem Zweck v/erden sie in Wasser, das vorzugsweise ebenfalls ein Detergens enthält, in Konzentrationen von etwa 0,5 bis etwa 10 # gelöst odor suspendiert , und können dann zum Abwaschen von Wänden, Böden Tischen und dergleichen al3 Desinfektionsmittel dienen.

Die Verbindungen der Porinel I werden dursJi Kuppaln yen Alkylsulfinylcarbonsäuren der Formel
(V)

it

s—

R*¹

-COH

■34. 5

in dor R , R und R" die gene.nnte Beieutuüg hAtten, aiit erbindungen der

H₂N

P.

uiL be-.:c Verwendung von Kuppluri&tiUitteln «?ie Bic^ulohexylcarbodiimid, BiB-.'imida?,n.lyl -or.rrjoivyl oder Ätiioxyacetylen oder gemischten Anhydrid&n hea-^est

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gAD ORIGINAL

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Es können ε-uch die Säuren der Formel V in deren entsprechend aktivierte Formen der Formel
(VlI)

R-

S -

R-

- C-E

} 4 5

in der R , R $ R und η die genannte Bedeutung haben und B ein Halogenatom, eint Asid- oder p-Nitrophenoxygrupne ist, mittels der entsprechenden Reagentien umgewandelt v/erden und diese Verbindungen der formel VII anschliessend mit der Aminoverbindung der Fcnael VI in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triäthylamiü oder Natriumcarbonat umgesetzt werden, wobei die Verb„ndungen der Formel I erhalten werden»

Verbindungen der Formel I₁ in der R' durch. Forme], III dargestellt wird und Λ kein Acetoxyrest ist, werden im allgemeinen aus dem Acetoxyderivät durch nucleophile Verdrängung der Aoetoxygruppe duroh die gewünschte Gruppe hergestellt. So wird zum Beispiel eine Verbindung der Formel I, in der R der Formel III entspricht und A ein Aeetoxyrest ISt₁ beispielsweise mit Pyridin im wässrigen Milieu bea 35-45° C u?M einem pH-Wert von etwa 5-8 -jxigesatzt, Verbindungen der j? ο ras el YI können jedoch natürlich auch in die gewü-ißchten Der.ivv":.= nach dieseis Verfahren umgewftndsO.t werden und dami der Kupplungsreai^tion \mterworfen werden, wobei sich die gewünschten erfiiicur-gagemässen Endpro·"

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ßAD ORIGINAL

dukte iia wässrigen Milieu bei 35-45° C im pH-Bereich von 5-8 bilden.

Verbindungen der Formel I, in der A und M zusammen eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoffbindung bilden, können durch saure Hydrolyse von Verbindungen der Formel I bzw, VI hergestellt werden, wobei A ein Acetoxyrest ist, unter Bildung des entsprechenden in 7-Stellung substituierten 3-Hydroxymethyidee ephalosporaneäurelactons.

Es ist ebenfalls möglich, Verbxndungen der Formel I oder VI, in denen A ein Acetoxyrest ist, enzymatisch zu hydrolysieren, wobei in 7-Stellung substituierte Deacetyl-cephaloeporansäure gebildet wird, in der A eine Hydroxylgruppe ist, und diese Hydroxyve rbindung kann durch Säurebehandlung in das Lacton überführt werden.

Wie bereits erwähnt können diese Umsetzungen entweder vor * oder nach der Kupplungsreaktion zu den erfindungsgemässen Frodukten vorgenommen werden.

Verbindungen der Formel V werden durch Oxydation der entsprechenden Sulfide der Formel
(Va)

R⁵ ^R η

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BAD ORIGINAL

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mittels Persäuren wie la-Chlorperbsnaoesäure oder mittels Wasterstoffperoxyd im Gemisch mit Benzol, Essigsäure, Methylenohlcrid oder deren G-emisehe hergestellt»

Die Sulfide Va werden aus äquiraolaren Mengen von Halogeniden des Typs R³JC ^it blereaptosäuren der Formel (Vb)

H-S

in Gegenv/art von wenigstsns 2 Mol einer Base je Mol der ReaktionsteilnehJner, beispielsweise von wässrigem Natriumixydroxyd, alkoholischer Kaliumhydroxydlösung oder Kaliumtert.-butoxyd in Dimethylformamid bei Umgebungstemperatur erhalten.

Als Halogenide dea Typs RX können die folgenden genannt

werden: g

Metiiyljodid

Bromäthan

1-Jodhexan

l-Ghlor-3,3~dimethylpentan

2-Jod-1-(jodmethyl)benzol

l-Chlor-2"phenyläthan

l-Ohlor-2-methyl-2-phenyläthan

2-Chlor-2-(4-chlorphenyl)äthan

1-J od-3-(4-me thoxyphenyl)propan

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BAD ORIGINAL

Als Merceptosäuren der Formel Vb koirjssn z.B. die folgenden in Präge:

2-Meroapt oeseigsäure
2-Meroapt©propionsäure
4-Mercaptohexancarbonoaure 3-Mercapt ononancarbonaäure 2-Mercapt o-5»5-cLime thyüiexanearbonsäure 2-Mercapto~3 , 3-diro2tii,ylbutteraäure 2-Mercapto-2-phenyle3sigsäurs 2-Mercapto-2-(4-tolyl)eaaig8äur8 2-Mercapt o-2-( 2-methoxypiienyl) essigsäure 2-Mercapt o~2-(4-äthylphenyl)essigsäure 2-Mercapt o-2-( 4-ohlorplienyl) essigsäure 2-Mercapt o-2-(2,4-dibromphenyl)essigsäure 3-Mercapt o-3-piienylpropionsäure 2-Mercapt o-3-( 4-oiethoxypixenyl)valeriansäure 4-Mercapt o-6-(2-tolyl)hexancarboxi8äure 2-Meroapt0-3,3-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)buttersäura 2-Mercapt o-2-me thy !propionsäure 2-Mercapt o-2-äthy!buttersäure 3-*Meroapt o-2-propylhexancarbonsäure 2-Mereapt0-2-äthyl-3,3-dimethylbuttersäure 2-Me rcapt O-2-phenylpropionsäure 2-Mercapt ο-2-ί 2,4-dimethojcyphenyl)-3-rmetaylvaleriunsäure 2-Mercapt o~2-( 3-ohlorpb.enyl) buttersäure 3-Mercapt o-2-(2,4,6-trimethylphenyl)propionsäure 2-Mercapt o-2-äthyl-6-( 4-methoxyphenyl )he ^ancarbousäure 2-Mercapto-2-isopropyl~4-(3-chlorpb.eny» 5,6-Qiinethylhsptanc arb onsäure 109841/1886

BAD ORIGINAL

3-ps-2iiy !propionsäure 2~Mercapt o~2- (j^-xyiyl) buttersäure 2-Mercapt o~P., 2-diph.eny !essigsäure 2~?-l3rc£p t ο-2-ρίί sny1-2 ~ ί jn-xylyl) essigsäure 2-Mercap t o-2,2-di (4-chlorpiienyl) essigsäure 2-Me reap t o-2~ (3-propoxypiienyl)-2-( 3,5-diiaethylphenyl) essigsaure 2~Mercs.pt O-2,3~ciiph2nylpropionB£iure 2-4Viercapto-2-plietiyl-3f 3>4,4-tetraiaethyl-5-phenyl-valerionsiⁱ,ure 2--ifiercapt o~2-pli.enyl-4~( 4~iae thoxypiienyl )buttersaure 2-idercapt o-2-( 2,4-^xOTetiiOiCj^enyI)-3-(4- j odphenyl) propionsäure 2-iiIercap t; o-2-bsnsyl-3-pliejiylpropionsäure

valeriansaurc

2-iylercapto-2~(2-Eiethoxyt'enzyl}-4-(4-fluorphenyl)buttersäure 4-Mercapt o-2- (^-xylyl) -6~pheaylhexancarbonsäure.

Die Sulfide Va werden auch durch umsetzen äquiraolarer Mengen Mercapt;ine der Foriael R-¹SH mit Halogencarbonsäuren der Formel |

(Vc)

R⁴

X-C -CO₂H

erhalten, wobei X ein Halogenatom bedeutet, in Gegenwart von zwei oder mehr Äquivalenten einer der bei der Herstellung der Verbindungen Va genannten Basen.

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ßAD ORiGINAl.

Geeignete Verbindungen R-³SH sind beispielsweise die folgenden!

öle thanthi öl

Äthanthio 3fPropanthiol ^-Butanthiol

1-Hexan thiol

3»3-Diiaethylpentanthiol Phenylmercaptan 2~Chlorme roaptobenzol 4-Chlorme rcaptobenzol 2-Pluorme rcaptobenzol 4-Fluorme rcaptobenzol 2-Brommercaptobenzol 31S-Dichlormercaptobenzol 2,4_f6-Trifluormereaptobenzol £-Mercapt otoluol £-Mereaptotoluol 2,4-Dimethylmercaptobenzol 2-Äthylme rcaptobenzol 4-n-Propylmercaptobenzol 4~t-Butylmercaptobenzol 4-n-Hexylmercaptobenzol 2-Methoxymercaptobenzol 4-Methoxymercaptobenzol 3»5-Dimethoxymercaptobenzol 4-Äthoxymercaptobenzol 4-Propoxymercaptobenzol Benzylmercaptan £-Methylbfcnzylmercaptan

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BAO ORIGINAL

^-Methyl-mereap tea thy lbenssol

3-(j3-Methoxy-phenyl)propan-l-thiol

Als Halogencarbonsäuren der Forme! Vc können die folgenden genannt werden:

2~Chlores sigsäure

2-Bromhexancarbonsäure 2~ J ο drionancarb onsäur e

2-Chlor-5 ,S-diiaethylhexancerbonsäure 2~Ercm-3,3-dimethy!buttersäure 2-Chlor-2-phenylessigsäure 2-Brom-2-(2~methoxyphenyl)essigsäure 2-Jod«-2~ 4-äthylphenyl) essigsäure 2-Chlor-2 -(4~chlorphenyi)essigsäure 2-Brom-2-(2,4-dibromphenyl)eBsigsäure 2-Ghlor-3-pheny!propionsäure 2-Brom-3-(4-methoxyphenyl)valeriansäure 2-Jod-6-(2-tolyl)hexancarbonsäure 2-Ghlor-2Haethy!propionsäure 2~Brom-2-äthylbuttereäure 2-Jod~2-äthyl-3,3-dimethylbuttersäure 2~Chlor-2-pheny!propionsäure 2-Brom-2-(2,4-diaiethoxyphenyl)-3-iaethylvaleriansäure 2-Jod"2-(2,4,6-trimethylphenyl)propionsäure 3-Gh:Jor-2-äthyl-δ-f4-πlethoxyphenyl)hexancarbonsä^^re

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BAD ORfGiNAk

5~Broffl~2-isopropyl-4"(3-chlorphenyl)-6,6-dini€;thyiheptan-· carbonsäure

3-Jod-2-(jgH-xylyl)buttersäure

2-Chlor-2,2-diphenyleesigsäure

2-Brom~2-phenyl-2-(£-xylyl)essigsäure 2-Jod-2-(3Hpropoxyphet\yl)-2-( 3 »5-diffisthylphenyl) essigsäure 2~Chlor-2 ,3-diphenylpropionsäure

2-Brom-2-phenyl-313»4,4~tetrsunethyl~5-phi6nyl~valeriansäure 2-Jod-2-( 2,4-dimetho>:yphenyl) -3-(4-jodphenyl )propionsäure 2-Chlor-2-benzyl~3-P^enylpropionsäure 2-Brom-2-(ct -methylbenzyl)-3,3,4-triinethyl-4~phenylvalerlan-

4-Jod-2-(jg-xylyl )-6-phenylhexancarbonsäure.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.

Beispiel 1

Kaliumsalz der 7-/7-(MetJiyl8ulfinyl)propionaiaido/oephalo3poransäure

Eine Lösung aus 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 0,84 g Natriumbxcarbonat in einem Gemisch aus 30 ml Waster und 30 ml Aceton (oder auch 60 ml Dimethylformamid als Lösungsmittel) wird mit 1,06 g 3-(Methylsulfinyl)propionsäure und 2,06 g Dieyclohexylcarbodiimid behandelt. Wach dreistünc. gein Rühren des Reakt ionsgemischos bei Raumtemperatur wird ds-r rviagef allere Dicyclohexy!harnstoff abfiltriert. Die Losung wird mit 100 ml

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BAD ORIGINAL

Eiswass-ar verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 3 x 50 ail CJICl-. extrahiert. Der Chlor of ormextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand des <?ephalosporin-C-derivats v/ird in 9? $i&eia Äthanol aufgenoszmen und mit der äquivalenter. M^ge ECtI-Lo sung in Wasser behandelt. Das Kaliuasalz des Produktes v.lrd durch Eindampfen roh erhalten und durch Iwikristallisioren aus wässrigen Aceton oder Alkohol gereinigt.

Beispiel 2

Kaliuasalζ der 6--/jM ^ethylsulfinyl)propionamidoTgenicillansäure

Wird anstelle der 7-Aminocephalosporansäure 2,16 g 6-Aminopenicillansäure verwendet und im übrigen nach Beispiel 1 gearbeitet, so wird das Ksliumsaiz des Penicillinderivats erhalten.

Beispiel 3

Kaliumsalz der 7-/J-(Phenylsulfinyl)propionaGiido7cephalosporan~ säure

öemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge 3-(i*kenylsulfinyl)propionsäure

Kaliuosalz der anstelle der 3-Methylsulfinylpropionsäure wird das/7-^J-(Phenyl«

sulfinyl)propionamido/cephalosporansäure erhalten.

Beispiel 4

Kaliumaal ε der 7-/2*-(Methylsulfinyl)~2~methylpropionagtido7-cephalosp oranaäure

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BAD ORIGINAL

G-emäss der Verfahrens weise von Beispiel l_f jecioeh unter Verwendiuag der äquivalenten Menge 2-(Methylsulfinyl)-2-methylpropionsäure anstelle der 3-Methylsulfinylpropion3äure wird dae Kaliumsalz der 7-^~(Methyls
cephalosporansäure erhalten.

Beispiel 5 Kaliumsalz der y~/$-

oephalosp qransäure

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge 4-(Methylsulfinyl)-3-phenylbuttereäure anstelle der 3-(Methylsulfinyl)propionsäure wird das Kaliumsalz der 7-^T-(Methylsulfinyl )-3-phenyIbutyramido7-oephalosporansäure erhalten.

Beispiel 6

Kaliumsalz der 7-/?~Bengyl«»3-(äthyl8ulfinyl)propionamide7^ c ephalοsporansäure

Gemäss der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung der äquivalenten Menge 2-Benzyl-3-(äthylsulfinyl)-propionsäure anstelle der 3-(Methylsulfinylpropionsäure wird das Kalitmsalz der 7-₄^2"-Benzyl-3-(äthylsulfinyl)propionami do^oephalosporansäure erhalten·

Beispiel 7

Kaliumsalz der 7-/T-(ÄthylBulfinyl)propionamido7oephaloBPoran» säure

Eine Lösung von 1,5 g 3-(Äthylsulfinyl)propioneäure und

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BAD ORIGINAL

1,01 £ Triethylamin in 50 ml Acetonitril wird mit 1,10 g ÄthylehlorameiBensäursestsr 20 Minuten bei 0° C behandelt. Das.erhaltene G-eaisch wird darauf mit einem auf 0° C vorgekühlten Gemisch aus 2,72 g 7-Aminocephalosporansäure und 1,01 g Triäthylamin in 50 ml Acetonitril behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 2 Stunden auf 0° C gekühlt und dann mit 200 ml Eiswasser verdünnt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit 4 χ 50 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft» Das zurückbleibende Rohprodukt wird " in etwa 25 ml Äthanol aufgenommen und mit der äquivalenten Menge Kaiiumhydroxydlösung in \7asser behandelt. Das erhaltene Kaliumsalz kann durch Umkristallisieren aus wässrigem Aceton oder Alkohol gereinigt werden.

Beispiel 8

Kaliumsalz der 6~/?-»(ÄthylBUlfinyl)propionamido7penicillansäure Gemäss Beispiel 7, aber unter Ersatz der 7-Aminocephalosporan-Bäure durch 2,16 g 6-Aminopenicillansäure wird das Kaliumsalz g

der e-^-CÄthylsulfinylJpropionaraidoTpenicillansäure erhalten.

Beispiel 9

Kaliumsalz der 7-/2%3-Diphenyl-2-{propylsulfinyl^propioriamido/--cephaloBporansäure

Gemäss der Verfanrensweise von Beispiel 7, jedoch unter Verwendung von 2,3-Diphenyl-2-(propylsulfinyl5propionsäure anstelle der 3-{'kthylf}vJS3.nyl}uz-opio2i3&\ire wiri das Kaliumsalz

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BAD ORIGJNAt

der 7-^f"2 ,3-Dipiienyl-2-{propylsulfi:ayI)propionamid^7^Pcephaloaporansäure erhalten.

Beispiel 10

Kaliumsalz der 7-/T-EenzYl-3-metUyl~4-f benzylsulf inyl)butyramido7cephalosporanBäure

öemäas der Verfahrensweise von Beispiel 7, jedooh unter Verwendung von 3-Benzyl-3-ioethyl-4-(benzylsiilfinyl)battersäure fc anstelle der 3-(Äthylaulfinyl)propionsäure wird das Kaliumsali der 7~_</J-Benzyl-3-inethyl-4-(benzylaulfinyl)butyrainido7-eephalosporansäure erhalten.

Beispiel 11

Kaliumsalz der 6~/l'«-(Bengyl8ulfinyl)propionaaido7penicillan-' säure

Eine Lösung aus 1,98 g 3-Benaylsulfiny!propionsäure (durch Oxydation von 3-(Benzylthio)propionßäure mittels Peroxyden erhalten), 1,3 g p-Nitrophenol und 2,06 g Dicyclohexylcarbo- ^ diimid in 50 ml Äthylacetat wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wird anechliessend filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der rohe p-Nitrophenylester wird in 30 ml Dioxan aufgenommen und zu einer Lösung aus 2,16 g 6-Aminopenicillansäure und 1,01 g Triäth;,v.amin und 50 ml Dioxan gegeben. Das erhaltene Gemisch wird über Nacht bsi. Raumtemperatur gerührt und dann unter verminderter; Eruck eingedampft« Der gummiartige Rückstand wird awiauher. 3 figer Salzsäure und Chloroform verteilt. .Dir- Cixlorofornslösung wird

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¹ BAD ORIGINAL

über Hatr^u.'iiDUlfat ge. troeknst, filtriert und unter vermindertem Druck eingedaia:::?t. Der Rückstand dea Rohproduktes wird in Äthanol aufgenommen und zr.it einer äquivalenten Menge KaliumhydroAydlößung behandelt. Das erhaltene Kaliumsalz kann aus wässrigen Acet-on cder Ächanol umkristallisiert werden.

Kaliua&alζ der 7-/?~^!vBenzyl3Ul£inyl)propionaaido^oephalosporan·-

Genäse der Verfahrensweise von Beispiel 11, aber unter Yer-'vendimg: van 2,72 g '"'-Aüiinocephaloiäporansäure anstelle der o-iimincpenicilj ansäure wird das Kaliumsalz der 7-^I-(BenzylaulfinyDpropionamido^cephalosporansäure erhalten.

Beispiel Iß

Kaliumealz der 6~/?~Γρρ penioillansäurc

Gemass der Verfahrensweise von Beispiel 11, jedoch unter Verwendung von äquivalenten Mengen von 2-(Äthylsulfinyl)-2-methylpropiorsäure anstelle der 3-(Benzylsulfinyl)propionsäure wird das Kaliumsalz der 6-^-(Athylsulfinyl)-2-raethylpropionamid_io7'-penicillansäure erhalten.

Be:.spiel 14

Kaliumsalz der 6-/J-(Bengylsulfinyl)botyramido7penicillansäure Gemäs3 der Verfahrensweise von Beispiel 11, jedoch unter Vervitindung van äquivalenten Mengen von 3-'Benzylsulfinyl)butter~

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BAD ORIGINAL

säure anstelle der 3-benzylsulfinylpropionsäure wird das Kaliumaal ζ der 6-^-(Benzylsulfinyl)butyraraid^penieillansäure erhalten.

Beispiel 15

Kaliumsalε der 6-/?7iflethyl-2-(phenäthylsulfinyl)propipn~

säure

Gemäse der Verfahrensweise von Beispiel 11, jedoch unter Vsr~ Wendung von äquivalenten üöengsn von 2-Methyl-2-ⁱ'phenäthyl~ sulfinyl)propionsäure anstelle der 3~^BQnzylsulfinyl)propionsäure wird das Kaliumsalz der 6-₍/2-Metayl-2-(phenäthylsulfinyl) propionamidoTpenicillaneäure erhalten.

Beispiel 16

ceph~3-em-4-carboxylat

Eine Lösung von 1,0 g 7-^5-(Methylsulfinyl)propionamido7-cephalosporansäure und 0,5 ml Pyridin in 30 ml Wasser wird 14 Stunden bei 35-45° C gerührt und durch Gefriertrocknung das rohe Produkt erhalten. Die Reinigung wird mittels Durchleiten einer wässrigen Lösung des Rohproduktes durch eine Ionenaustauschersäule mit Amberlite IRC-50 (Säureform) durchgeführt.

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8AD ORIGINAL

Beiapiel 17

^y-3-( 1-methylammoniummethyl )-

öemäss der Verfahrensweise von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen von Methylamin anstelle des Pyridine, wird 7-/J-(Methyl3ulfinyl)propionamid.07-3--(l-iaethylanunoniuram8thyl)-oeph-3-eni-4-cai'boxylat erhalten.

Bgis£_igl...l8.
inyljp^

oeph-3-effl-4-carboxyle_:t

GemäsB der Verfahrensweise von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen Diäthylamin anstelle des Pyridine wird 7-^J-(Methylsulfinyl)propionamido^-3-(1-diäthylammopiummethyl)-ceph-3-eiQ-4~carboxylat erhalten.

Beispiel 19

7-/1-1 Methylsulfinyl)propionamido7-3-(l-phenylammoniumae thy 1)-ceph-3-em-4-carboxylat ™

Gemäas der Verfahrensweise von Beispiel 16, jedoch unter Verwendung äquivalenter Mengen Anilin anstelle des Pyridine wird 7 ~0>- (Me t hyl sulf inyl) pr op i onarai do^-vJ- (1-phenyl ammoniumne thyX ) ceph-3-em-4-carboxyl&t erhalten.

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i: BAD ORIGINAL

B3i8piel 20

7~/2"--iilethyl~2~(methylaulf inyl) propionamido7deacetylcephaloaporansäure

Zu einer Lösung von .1,0 g 7-^-Methyl-2~(methylsulfonyl)-· propionamid^cephalooporansäure als Natriumsalz in 10 ml Wasser von 30° C v/erden 4,0 ml Acetylesteraselösung aus Orangenschalen (Citmefrüchte) /Jeffery und Mitarbeiter, Bioeheia. J., 81, 591 '1961)7 zugefügt und durch automatisch geregelte Zugabe einer 1/10 n-Natriumhydroxydlösung in Wasser der pH-V/ert auf 6,6 gehalten» Nach dem Verbrauch von 0,95 Äquivalenten Natriumhydroxyd wird das Gemisch gefriergetrocknet und das rohe Natriumsalz des Produktes eihalten. Dieses Produkt ist zur weiteren Umsetzung hinreichend rein.

Beispiel 21

7-/2~-~Methyl--2--(me thylsulf inyl) propionamidoZ-j-benzoyloxymethyl-ceph-3-em-»4--oarbojcylat

Zu einer Lösung von 400 mg des Natriumsalzes von 7-^-MethyI-2-(me thylsulf inyl)-propionamido7-3-hydroxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat in 5 ml rüokdestilliertem Dimethylformamid bei 10° +5⁰C wird 154 mg Benzoylchlorid in 4 ml Dimethylformamid über eine Zeitspanne von 15 Minuten zugegeben. Die erhaltene lösung wird 2 Stunden gerührt und in einen überschuss von 30 ml eiskalter 2,5 #iger Natriumbicarboziatlösun«; gegossen. Nach dem Ausziehen mit 3 χ 15 ml Chloroform wird die wässrige

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8AD ORIGINAL.

LoTv^ «rx'fTPis^iv-:?τ una tas Produkt mit 2 χ 15 ml Chloroform 3;-trahieriie ?:*·;:.■· άβια irocknen über iiatriumsulfat und Ab- f j.l-irisre;.: α.:.- ii;ir-if:ipi.:-n der Produktlösung bei < 10° C im

Pulver erhalten.

Di9 :-arL:civi:;·-ν viirrl .' üab Natriujcsalz durch Zusetzen einer äquii·::; ar.acn lu'ngo v/ässrifißi· 1/10 n-iiatriumhydrox.ydlösung der .Rohissurg in Alkohcl und Verdünnen aer Lctr-mg mit

Ät-iier UD.d Abkühlen; bj r das Hiatrixw.Hisls ausfällt, us.gev arid el··;.

Eine Leitung; -^!. 500 'üg ?"^2-Methyl-2-fniethylsulfinyl}~ propiovi-rjßido/ deaoetyl-cephalosporansäure in 5 ml Aceton wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure behandelt. Nach 20 Minuten wird dae Reaktxonsßemisch ir.it übersohüaeiger wässriger Natriumbicsarbonatlosung neutralisiert. Durch Extraktion mit I

Chloroform , Trocknen der Lösung über Natriumsulfat und Eindampfen des Extrakts bei < 10° C wird das Lacton als Pulver erhalten. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus Hexan/ Äthyläther gereinigt werden.

Patentansprüche

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BAD ORIGINAL

Claims

T770234 Patentansprüche

1. Penicillin- und C ephalosporinverbindungen der allgemeinen Formel

in der R entweder ein Rest

CH-

CH.

.C.
H

CO₂M

oder ein Rest

-CH,

CO₂M

let, in dem A ein Acyloxyreet einer Carbonsäure mit weniger als 12 Kohlenet off atomen, ein quaternärer Anmoniumreet, ein

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BAO ORIGINAL

Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminorest, ein monocyclischer Arylalkylaminorest, ein heterocyclischer tertiärer Aminorest, oder zusammen mit M eine einwertige Kohlenstoff-Sauerstoffbindung bedeutet, M Wasserstoff, ein nichttoxisches Kation oder, wenn A ein quaternärer Ammoniumrest ist, eine anionische Ladung oder zusammen rait A eine einwertige Kohlenstoff-

2
Sauerstoffbindung bedeutet und R einen Rest

,4

E-

O
Il
S-

R-

darstellt, in dem R^J eine niedrige Alkylgruppe, eine raono-

4· 5 cyclische Aryl- oder Arylalkylgruppe, R und R jeweils ein Wasserstoffatom, eine niedrige Alkylgruppe oder eine monocyclische Aryl- oder Arylalkylgruppe bedeuten und η 1,2 oder 3 ist.

2. Penicillin- und Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennze ichnet, daß in der allgemeinen Formel A ein Acetoxy- oder Pyridiniumrest und M ein Alkalimetallkation oder, wenn A ein Pyridiniumrest ist, eine anionische Ladung bedeutet.

3. Das Kdiuaisalz der 7-/3«(methylsulf inyl )propionamido/ cephaloeporansäure.

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4, Das Kaliumsalz der 6-/3-(Methylsulfinyljpropionamido/¹-penicil}EDsäure

5. Das Kaliumßalz der 7-/3-fötliylaulfinyl)propioDamido/^r~ cephaloaporansäure.

6· Das Kaliumsalz der 6-^3-(Äthyl8ulfinyl)propior.amido,7-penicillansäure.

7. Das Kaliumsalz der 6-^3-{Benzyl8ulfinyl}propionamido7-penicillansäure.

8. Das Kaliumsalz der 7-/3-(BenzylBUlfinyl)propionamido7-cephaloBporansäure.

9· 7-/3-{Methyl8ulfinyl)propionamido/-3-(1-pyridiniummethyl)-oeph-3-en~4-carboxylat.

1o· Dae Natriumsalz der 7-/2-(met&ylsulfinyl)~2-methyX~ propionamido/cephalo8poransäure.

11. Verfahren zur Herstellung der Penicillin- und Cephalosporinverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet _t daß man eine Alkyleulf inylcarbonsäureverbindung der allgemeinen Formel

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R-

Xl

C-B

in der B eine Hydroxylgruppe, ein Halogenatom, einen Azid-

1 4 5 oder p-Nitrophenoxyrest bedeutet und R , R und R' die genannte Bedeutung haben, mit einer Aminoverbindung der allgemeinen Formel

K₂N ^ S.

-N.

in der R die genannte Bedeutung hat, umsetzt*

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als Alkylsulfinyloarboneäureverbindung 3-(Methylsulfinyl5~propionBäure und ale Aminoverbindung 7-AminocephaloBporansäure verwendet.

13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekenneeichnet , daß man als Alkylsulf inylcarbonsäureverbindung 3>(fiethyl8ulfinyl}-propionsäure und &1b Aminoverbindung 6-Aminopenicillansäure verwendet.

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14. Verfahren naoh Anspruch 11, dadurch g e k e η η -seichnet, daß man als Alkyleulf lnylcarbonatturtverbindung 3-(Äthyleulfinyl)-propionsäure und als Aainoverbindung 7-Aminocephalosporansäure verwendet«

13· Verfahren nach Anspruch 11« dadurch gekenn« Beichnet, daß man ale Alkyleulf inyloarbonsäureverbindung 3-Benzylaulfinylpropionaäure und ale Aainoverbindung 6-AainopenioillanBMure verwendet.

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