DE2914060C2 - - Google Patents

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Description

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine, die sich von 3-substituierter 7- 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(carboxy­ methoximino)-acetamido -cephalosphoransäure ableiten, ihre Herstellung, entsprechende Zwischenprodukte sowie ihre Verwendung als Arzneimittel bzw. als Wirkstoff in oder zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die allgemeine Formel I (syn-Isomere),
in der bedeuten:
R C₂-3-Alkyl oder -CH₂-S-R₁, wobei R₁ 1-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4-thia­ diazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 3-Methoxy-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 1,3,4-thia­ diazol-5-yl, 2-Amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Carboxymethyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Me­ thoxy-1,2,4-thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5- carboxymethyl-1,3-thiazol-2-yl oder 1-Dime­ thylaminoethyltetrazol-5-yl,
A Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgrup­ pe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe und
A₁ Wasserstoff, C1-3-Alkyl, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammo­ niumgruppe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organsichen Säuren, wobei Verbindungen mit R=-CH₂-S-R₁ ausgenommen sind, bei denen R₁ 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet.
Die im Disclaimer des Anspruchs 1 sowie vorstehend defi­ nierten Verbindungen mit den Substituenten 2-Methyl-1,3,4- thiadiazol-5-ylthiomethyl sowie mit dem Substituenten Me­ thyl in 3-Stellung des Cephalosporingerüsts in Kombination mit einer 2-syn-Carboxymethoximinoacetamidogruppe, zum Teil in mit Schutzgruppen geschützter Form, sind aus DE 27 16 677 A1 bzw. DE 27 16 707 A1 als- nicht in Ausfüh­ rungsbeispiele hergestellte - Einzelverbindung bekannt, allerdings jeweils in einer Auflistung unter zahlreichen anderen Cephalosporinderivaten mit abweichenden Substitu­ enten in einer bzw. beiden genannten Positionen, wobei die Verbindung aus DE 27 16 677 A1 ferner eine SO-Gruppe statt des S-Atoms im Cephemgerüst aufweisen.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Feststellung, daß die Kombination eines Carboxymethoximino-Substituenten in der Acetamidogruppierung mit einer Alkylgruppe oder be­ stimmten heterocyclisch substituierten Thiomethylgruppen in 3-Stellung des Cephemgerüsts zu Verbindung mit her­ vorragender antibiotischer Wirksamkeit führt.
Alkylsubstituenten R sind Ethyl, Propyl und Isopropyl.
Zu den Substituenten A und A₁ gehören beispielsweise Atome oder Gruppen, die z. B. pharmazeutisch geeigneten Salzen entsprechen, beispielsweise Natrium, Kalium, Lithium, Am­ monium oder ein Äquivalent Calcium oder Magnesium. Geeig­ nete organische Basen sind etwa Triethylamin, Diethylamin, Trimethylamin, Methylamin, Propylamin, N,N-Dimethyletha­ nolamin, Tris(hydroxymethyl)-aminomethan, Ethanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, N,N′-Dibenzylethylen­ diamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-Methylglucosamin.
Zu den Substituenten A₁ gehören ferner Methyl, Ethyl, Pro­ pyl und Isopropyl.
Die Substituenten A und A₁ können ferner auch leicht ab­ spaltbare Veresterungsgruppen darstellen, beispielsweise Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Isopropoxymethyl, α-Methoxy­ ethyl, α-Ethoxyethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Isopropylthiomethyl, Pivaloyloxymethyl, Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxy­ methyl, Propionyloxyethyl, Isovaleryloxyethyl, 1-Acetoxy­ ethyl, 1-Acetoxypropyl, 1-Acetoxybutyl, 1-Acetoxyhexyl und 1-Acetoxyheptyl.
Die Verbindungen der Formel I können ferner auch in Form von Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren vor­ liegen.
Zu den anorganischen oder organischen Säuren, mit denen die Aminogruppen der Verbindung der Formel I in die ent­ sprechenden Salze übergeführt werden können, gehören bei­ spielsweise unter anderem Essigsäure, Trifluoressigsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfon­ säure, p-Toluolsulfonsäure, Chlorwasserstoffsäure, Brom­ wasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure.
Die Erfindung betrifft insbesondere die Verbindung der Formel I, in der R 1-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl bedeu­ tet.
Die erfindungsgemäß bevorzugte Verbindung der Formel I ist 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(aminothia­ zol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamino]-ceph-3-em- 4-carbonsäure sowie die pharmazeutisch geeigneten Salze dieser Verbin­ dung mit Alkalimetallen, Erdalkalimetallen, Magnesium, Ammoniak und organischen Aminbasen sowie ihre Ester mit leicht abspaltbaren Veresterungsgruppen.
Die Verbindungen der Formel I können entweder in der durch Formel I oder in der durch die nachstehende Formel Iz beschriebenen Struktur vorliegen:
wobei die Substituenten R, A und A₁ die oben definierte Bedeutung besitzen.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das gekennzeichnet ist durch folgende an sich bekannte Maßnahmen:
  • - Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit R wie oben,
    Rb = eine Aminoschutzgruppe und
    A′ = H oder eine leicht abspaltbare Veresterungs­ gruppe
    mit einer Verbindung der Formel IIIY-CH₂-CO₂R′a (III)mit Y = Halogen, Sulfat oder Sulfonat und
    R′a = C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Ver­ esterungsgruppe
    zu einer Verbindung der Formel IV und
  • - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia mit R′′a = H oder C1-3-Alkyl,
    die einer Verbindung der Formel I entspricht, in derA = H und
    A₁ = R′′asind, sowie gegebenenfalls
  • - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
Die Aminoschutzgruppe Rb kann beispielsweise eine C1-6-Alkylgruppe, vorzugsweise t-Butyl oder t-Amyl, bedeuten, ferner eine aliphatische, aromatische oder heterocyclische Acylgruppe oder Carbamoyl. Hierzu ge­ hören niedere Alkanoylgruppen wie beispielsweise For­ myl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Oxylyl, Succinyl und Pivaloyl.
Rb kann ferner auch eine niedere Alkoxy- oder Cycloalkoxy­ carbonylgruppe darstellen, z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxy­ carbonyl, Propoxycarbonyl, 1-Cyclopropylethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, t-Butoxycarbonyl, Pen­ tyloxycarbonyl, t-Pentyloxycarbonyl, Hexyloxycarbonyl, Benzoyl, Toluyl, Naphthoyl, Phthaloyl, Mexyl, Phenylacetyl und Phenylpropionyl sowie etwa Aralkoxycarbonylgruppen wie etwa Benzyloxycarbonyl.
Die Acylgruppen können ferner beispielsweise mit einem Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratom substituiert sein. Bei­ spiele hierfür sind Chloracetyl, Dichloracetyl, Trichlor­ acetyl, Trifluoracetyl und Bromacetyl.
Rb kann ferner auch für eine niedere Aralkylgruppe wie etwa Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Phenylethyl, Trityl, 3,4- Dimethoxybenzyl oder Benzhydryl stehen.
Als Substituenten Rb kommen ferner Halogenalkylgruppen wie Trichlorethyl sowie Chlorbenzoyl, p-Nitrobenzoyl, p-t-Bu­ tylbenzoyl, Phenoxyacetyl, Caprylyl, n-Decanoyl und Acryloyl in Frage.
Weitere Substituenten Rb sind etwa Methylcarbymoyl, Phe­ nylcarbamoyl, Naphthylcarbamoyl sowie die entsprechenden Thiocarbomylgruppen.
Die obige Auflistung der Substituenten Rb ist nicht er­ schöpfend; erfindungsgemäß können auch andere Aminoschutz­ gruppen herangezogen werden, wie sie insbesondere aus der Peptidchemie bekannt sind.
Leicht abspaltbare Veresterungsgruppen A′ und R′a stammen beispielsweise von Gruppen wie Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Acetocymethyl, Propionyloxymethyl, Butyryl­ oxymethyl, Valeryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, 2-Acetox­ ethyl, 2-Propionyloxethyl oder 2-Butyryloxethyl.
Hierzu gehören ferner auch 2-Jodethyl, β.β.β-Trichlor­ ethyl, Vinyl, Allyl, Ethinyl, Propinyl, Benzyl, 4-Methoxy­ benzyl, 4-Nitrobenzyl, Phenylethyl, Trityl, Benzhydryl und 3,4-Dimethoxyphenyl, des weiteren auch Phenyl, 4-Chlorphe­ nyl, Tolyl und t-Butylphenyl.
Der Substituent Y stellt beispielsweise ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom oder eine Sulfat- oder Sulfonat­ gruppe wie etwa Mesylat oder Tosylat dar.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel II mit den Ver­ bindungen der Formel III erfolgt erfindungsgemäß vorzugs­ weise in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin, Kaliumcarbomat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Na­ triumhydrid. Auch andere Basen sind jedoch erfindungsgemäß gleichermaßen verwendbar.
Die Abspaltung der Gruppe Rb kann erfindungsgemäß bei­ spielweise hydrolytisch erfolgen. Die Hydrolyse kann da­ bei sauer oder basisch oder unter Verwendung von Hydrazin durchgeführt werden.
Zur Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Alkoxy­ carbonyl- oder Cycloalkoxycarbonylgruppen wie beispielsweise t-Pentyloxycarbonyl oder t-Butyl­ oxycarbonyl sowie zur Abspaltung der gegebenenfalls substituierten Aralkoxycarbonylgruppen wie Benzyloxy­ carbonyl, Trityl, t-Butyl oder 4-Methoxybenzyl wird erfindungsgemäß vorzugsweise die saure Hydrolyse heran­ gezogen.
Hierzu wird bevorzugt Chlorwasserstoffsäure, Ben­ zolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet, jedoch sind auch andere anorganische oder organische Säuren gleicher­ maßen verwendbar.
Basische Hydrolyse wird vorzugsweise zur Abspaltung von Acylgruppen wie Trifluoracetyl herangezogen.
Als Base wird hierbei bevorzugt eine anorganische Base wie ein Alkalihydroxid, z. B. NaOH oder KOH, einge­ setzt. In gleicher Weise sind jedoch auch Magnesium­ oxid, Bariumoxid oder Carbonate oder Hydrogencarbonate von Alkalimetallen wie etwa Natriumcarbonat, Kalium­ carbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogen­ carbonat anwendbar. Natriumacetat und Kaliumacetat sind ebenfalls verwendbar, ferner auch andere Basen.
Die Hydrolyse unter Verwendung von Hydrazin wird vorzugsweise zur Abspaltung von Gruppen wie Phthaloyl herangezogen.
Die Gruppe Rb, beispielsweise Trichlorethyl, kann ferner auch mit dem System Zink-Essigsäure abgespalten werden.
Benzhydryl und Benzyloxycarbonyl werden bevor­ zugt mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators abgespalten.
Die Abspaltung der Chloracetylgruppe geschieht durch Umsetzung mit Thioharnstoff in neutralem oder saurem Medium; dieser Reaktionstyp ist in der Litera­ tur beschrieben (vgl. Masaki, JACS 90 (1968) 4508).
Die Abspaltung der Aminoschutzgruppen kann jedoch auch nach anderen in der Literatur beschriebenen Ver­ fahren erfolgen.
Zu den bevorzugten Gruppen Rb gehören Formyl, Acetyl, Ethoxycarbonyl, Mesyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl und Trityl.
Als Säure wird vorzugsweise Ameisensäure oder Trifluoressigsäure verwendet.
Die Abspaltung der Substituenten A′ und R′a er­ folgt, wenn mindestens einer dieser Substituenten eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe bedeutet, unter ähnlichen Verfahrensbedingungen, wie sie oben zur Abspaltung von Rb abgegeben sind. Hierzu kann u. a. saure oder basische Hydrolyse herangezogen werden. Dabei wird die saure Hydrolyse vorzugsweise zur Abspaltung von gegebenenfalls substituierten Alkylgruppen oder gegebenenfalls substi­ tuierten Aralkylgruppen verwendet.
Hierzu wird vorzugsweise eine Säure wie Chlorwasser­ stoffsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder p- Toluolsulfonsäure eingesetzt.
Andere Substituenten A′ und R′a werden in an sich bekannter Weise abgespalten.
Bei der Abspaltung wird vorzugsweise unter milden Verfahrensbedingungen, d. h. bei Raumtemperatur oder unter nur leichtem Erwärmen, gearbeitet.
Wenn beispielsweise Rb, A′ und R′a abzuspaltende Gruppierungen darstellen, die zu verschiedenen Gruppen­ typen gehören, können die Verbindungen IV erfindungsgemäß selbstverständlich auch mit mehreren der oben ange­ gebenen Mittel umgesetzt werden.
Die Herstellung der Salze der Verbindungen der For­ mel Ia kann nach üblichen Verfahren vorgenommen werden und zum Beispiel durch Umsetzung der Säure oder ihrer Solvate, beispielsweise des Ethanolsolvats der entspre­ chenden Säure, mit einer anorganischen Base wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydrogencarbonat oder Natrium- oder Kaliumcarbonat erfolgen. Hierzu können ferner auch Salze anorganischer Säuren wie etwa Trinatrium­ phosphat Verwendung finden, ferner Salze organischer Säu­ ren wie beispielsweise die Natriumsalze geradkettiger oder ver­ zweigter, gesättigter oder ungesättigter aliphatischer C1-18-Carbonsäuren, vorzugsweise von C2-10- Carbonsäuren. Die aliphatischen Gruppen können dabei auch durch ein oder mehrere Heteroatome wie Sauerstoff oder Schwefel unterbrochen sowie substituiert sein, beispielsweise mit Arylgruppen wie etwa Phenyl, Thienyl oder Furyl, ein- oder mehrfach mit Hydroxy, ein- oder mehrfach mit Halogenatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor, ein- oder mehrfach mit Carboxyl oder niederen Alkoxycarbonylgruppen, vorzugsweise Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl oder Propoxycarbonyl, oder ein- oder mehrfach mit Aryloxy, beispielsweise Phenoxy.
Als organische Säuren können ferner ausreichend lösliche aromatische Säuren wie beispielsweise substi­ tuierte Benzoesäuren, vorzugsweise mit niederen Alkyl­ gruppen substituierte Benzoesäuren, herangezogen werden.
Beispiele für derartige organische Säuren sind etwa Ameisensäure, Essigsäure, Acrylsäure, Buttersäure, Adipin­ säure, Isobuttersäure, n-Capronsäure, Isocapronsäure, Chlorpropionsäure, Crotonsäure, Phenylessigsäure, 2-Thienyl­ essigsäure, 3-Thienylessigsäure, 4-Ethylphenylessigsäure, Glutarsäure, Adipinsäuremonoethylester, Hexansäure, Heptan­ säure, Decansäure, Ölsäure, Stearinsäure, Palmitinsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 3-Methoxypropionsäure, 3-Methylthio­ buttersäure, 4-Chlorbuttersäure, 4-Phenylbuttersäure, 3-Phenoxybuttersäure, 4-Ethylbenzoesäure sowie etwa 1-Propyl­ benzoesäure.
Als Natriumsalze werden jedoch vorzugsweise Natrium­ acetat, Natrium-2-ethylhexanoat oder Natriumdiethylacetat verwendet.
Die Salzbildung kann erfindungsgemäß auch durch Ein­ wirkung einer organischen Base wie Triethylamin, Diethyl­ amin, Trimethylamin, Propylamin, N,N-Dimethylethanolamin oder Tris(hydroxymethyl)-aminomethan erfolgen, ferner auch durch Umsetzung mit Arginin, Lysin, Methylamin, Ethanolamin, Pyri­ din, Picolin, Dicyclohexylamin, Procain, Histidin, N-Methyl­ glucoseamin, Morpholin und Benzylamin.
Die Salzbildung erfolgt vorzugsweise in einem Lö­ sungsmittel oder einem Gemisch von Lösungsmitteln wie Wasser, Diethylether, Methanol, Ethanol und Aceton.
Die Salze fallen dabei je nach den angewandten Reaktionsbedingungen in amorpher oder kristalliner Form an.
Kristallisierte Salze werden vorzugsweise durch Umsetzung der freien Säuren mit einem oben erwähn­ ten Salze aliphatischer Carbonsäuren, vorzugsweise mit Natriumacetat, hergestellt.
Die gegebenenfalls vorgenommene Veresterung der Ver­ bindungen der Formel Ia geschieht unter herkömmlichen Ver­ fahrensbedingungen. Dabei wird allgemein die Säure der Formel Ia mit einem Derivat der Formel Z-Rd umgesetzt, in der Z eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom wie Chlor, Brom, Jod oder Rd die einzuführende Ester­ gruppe bezeichnen, für die einige nicht einschränkende Beispiele oben angegeben sind.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Her­ stellung der Verbindungen der obigen Formel I, das ge­ kennzeichnet ist durch folgende an sich bekannte Maßnahmen:
  • - Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit
    R = wie oben und
    A′= H oder eine leicht abspaltbare Ver­ esterungsgruppe
    mit einer Säure der Formel VI mit Rb = eine Aminoschutzgruppe und
    R′a = C1-3-Alkyl oder eine leicht ab­ spaltbare Veresterungsgruppe
    oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel IV und
  • - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia, die einer Verbindung der Formel I entspricht, in der A = H und
    A₁ = H oder C1-3-Alkylsind, sowie gegebenenfalls Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes in üblicher Weise.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform des er­ findungsgemäßen Verfahrens wird die Verbindung der Formel V mit einem funktionellen Derivat einer Verbin­ dung der Formel VI umgesetzt. Das funktionelle Derivat kann dabei beispielsweise ein Halogenid, ein symmetri­ sches oder gemischtes Anhydrid, ein Amid oder ein akti­ vierter Ester sein.
Ein Beispiel für ein gemischtes Anhydrid ist etwa das mit Isobutylchlorformiat gebildete Anhydrid.
Ein aktivierter Ester kann beispielsweise mit 2,4- Dinitrophenol hergestellt sein.
Als Halogenide eignen sich beispielsweise das Chlorid und Bromid.
Die entsprechenden Säureazide und Säureamide sind ebenfalls verwendbar.
Das Säureanhydrid kann ferner auch in situ durch Einwirkung N,N′-disubstituierter Carbodiimide wie bei­ spielsweise N,N′-Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.
Die Acylierungsreaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid vorgenommen, jedoch können auch andere Lösungsmittel wie Tetra­ hydrofuran, Chloroform oder Dimethylformamid Verwendung finden.
Wenn ein Säurehalogenid oder ein durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat hergestelltes gemischtes Säu­ reanhydrid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugs­ weise in Gegenwart einer Base wie NaOH, KOH, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydrogencarbonat, Natriumacetat, Triethylamin, Pyridin, Morpholin oder N-Methylmorpholin vorgenommen.
Die Reaktionstemperatur liegt allgemein unter oder bei Raumtemperatur.
Die Umwandlung der Verbindungen der Formel IV zu Verbindungen der Formel Ia sowie die Herstellung der entsprechenden Salze oder Ester der Verbindungen der Formel Ia erfolgen unter den gleichen Bedingungen wie oben angegeben.
Auch die bevorzugten Schutzgruppen Rb sind die gleichen wie oben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I be­ sitzen eine sehr hohe antibiotische Wirksamkeit so­ wohl gegenüber grampositiven Bakterien wie Staphylokokken, Streptokokken und insbesondere penicillinresistenten Staphylokokken als auch gegenüber gramnegativen Bakterien, insbesondere den coliformen Bakterien, den Klebsiella- und Proteus-Arten sowie Salmonellen.
Aufgrund dieser Eigenschaften sind die erfindungs­ gemäßen Verbindungen als Arzeneimittel bzw. als Wirk­ stoffe in Arzeneimitteln beispielsweise zur Behandlung von durch empfindliche Keime hervorgerufenen Erkran­ kungen, insbesondere von Staphylokokkeninfektionen wie Staphylokokken-Septikämien, malignen Staphylokokken- Gesichts- oder Hautinfektionen, Pyodermien, septischen oder eitrigen Wunden, Anthrax, Phlegmonen, Erysipeln, akuten primitiven oder postgrippalen Staphylokokken­ infektionen, Bronchopneumonien oder etwa pulmonalen Suppurationen anwendbar.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner auch als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe in Arzneimitteln zur Behandlung von Colibacillosen und Begleitinfektionen, bei Infektionen durch Proteus, Klebsiella und Salmonellen sowie anderen durch gramnegative Bakterien hervorgerufenen Affektionen vorteilhaft verwendet werden.
Als Arzneimittel bzw. Wirkstoffe für entsprechende Mittel eignen sich erfindungsgemäß insbesondere diejenigen Ver­ bindungen der Formel I sowie ihre pharmazeutisch geeigne­ ten Salze, bei denen R 1-Methyltetrazol-5-yl-thiomethyl darstellt, insbesondere 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothia­ zol-4-yl)-2-sys-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph-3-em- 4-carbonsäure und ihre pharmazeutisch geeigneten Salze und Ester.
Die Erfindung umfaßt ferner auch pharmazeutische Zusammen­ setzung, die als Wirkstoff mindestens eine der oben definierten erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder minde­ stens eines ihrer pharmazeutisch geeigneten Salze und/oder mindestens einen pharmazeutisch ge­ eigneten Ester enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können bukkal, rektal, parenteral, intramuskulär oder lokal unter topischer Darreichung auf der Haut und den Schleimhäuten verabreicht werden.
Die Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und in üblicherweise in der Humanmedizin ver­ wendeten pharmazeutischen Formen vorliegen, bei­ spielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Gelatinekapseln, Granulate, Suppositionen, injizier­ bare Zusammensetzungen, Pomaden, Cremen und Gele, die ihrerseits nach üblichen Verfahren herstellbar sind. Der oder die Wirkstoffe können dabei in übli­ cherweise bei pharmazeutischen Zusammensetzungen verwendete Excipientien wie Talk, Gummiarabikum, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wäßrige oder nichtwäßrige Träger, Fettkörper tieri­ schen oder pflanzlichen Ursprungs, Glycole, verschie­ dene Netz-, Dispergier- oder Emulgiermittel oder Kon­ servierungsstoffe eingebracht werden.
Die Zusammensetzungen können ferner insbesondere auch in Form eines Pulvers vorliegen, das zur Auflö­ sung in einem geeigneten Träger wie beispielsweise sterilem, apyrogenem Wasser unmittelbar vor der Verwendung vor­ gesehen ist.
Die zu verabreichende Dosis hängt von der be­ handelten Erkrankung, der behandelten Person, der jeweiligen Darreichungsart sowie der betreffenden Ver­ bindung ab.
Die Dosis variiert beim Menschen beispielsweise zwischen 0,250 g und 4 g pro Tag bei oraler Verabreichung oder von 0,500 g bis 1 g bei dreimal täglicher intramuskulärer Ver­ abreichung der Verbindung von Beispiel 3.
Die Verbindung der Formel I sowie ihre Salze können fer­ ner auch als Desinfektionsmittel für chirugische Instru­ mente herangezogen werden.
Die Erfindung bezieht sich ferner auch auf neue Zwischen­ produkte der allgemeinen Formel IV
in der bedeutet:
R dasselbe wie oben,
R′a C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Vereste­ rungsgruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe und
A′ Wasserstoff oder eine leicht abspaltbare Vereste­ rungsgruppe.
Die erfindungsgemäß als Ausgangsmittel einge­ setzten Verbindungen der Formel II sind wie folgt zu­ gänglich:
  • (a) Umsetzung von 2-Methoxypropen mit einer Verbindung der Formel B zu einer Verbindung der Formel E
  • (b) Kondensation der Verbindung der Formel E mit einer Verbindung der Formel V zu einer Verbindung der Formel F nach einem an sich bekannten Verfahren, dessen Ausfüh­ rungsweise der oben zur Kondensation der Verbindungen der Formel VI mit den Verbindungen der Formel V ange­ gebenen Arbeitsweise entspricht, und
  • (c) Behandlung der Verbindung der Formel F mit einer Säure unter Erhalt einer Verbindung der Formel II.
Die Verbindungen der Formel B sind in der BE 865 298 B beschrieben.
Die Verbindungen der Formel V sind aus 7-Amino- cephalosporansäure durch eine an sich bekannte Aus­ tauschreaktion zugänglich.
Die Verbindungen der Formel VI werden durch Um­ setzung einer Verbindung der Formel III mit einer Ver­ bindung der Formel B unter ähnlichen Reaktionsbedingungen wie bei der Umsetzung der Verbindungen III mit den Ver­ bindungen II hergestellt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbei­ spielen näher erläutert.
Beispiel 1 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxy­ methoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-car­ bonsäure-trifluoracetat Stufe A Diethylammoniumsalz der 3-[(1-Methyltetra­ zol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2tritylamino­ thiazol-4-yl)-2-syn-(t-butoxycarbonylmethoxy­ imino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
3,7 g 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-tri­ tylaminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacetamido]-ceph-3-em-4- carbonsäure werden in 55 ml Methylenchlorid vorgelegt. Zu der erhaltenen Lösung werden 55 ml destilliertes Wasser sowie unter kräftigem Rühren 7 ml Triethylamin und danach 4 ml Bromessig-6-butylester zugesetzt, worauf 2 h bei 20 bis 25°C kräftig gerührt und danach bei 20 bis 25°C mit 15 ml wäßriger, 2 N Salzsäure angesäuert wird. Anschließend wird im Scheidetrichter dekantiert und zweimal mit je 20 ml Methylenchlorid reextrahiert, worauf dreimal mit je 50 ml destilliertem Wasser bis zur Neutralität gewaschen wird. Danach wird getrocknet, abgenutscht und gewaschen, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft wird.
Es werden 4,35 g Rohprodukt erhalten. Nach Zusatz von 45 ml Ethylacetat wird das Gemisch bei Raumtemperatur ge­ rührt, worauf eine leicht trübe Lösung erhalten wird. An­ schließend werden bei 20 bis 25°C 0,5 ml Diethylamin zu­ gegeben. Dabei fällt eine braune, gummiartige Substanz aus, die abdekantiert und zweimal mit je 5 ml Ethylacetat gewaschen wird.
Es werden 0,7 g Produkt erhalten.
Danach werden der Ethylacetatlösung zur Ausfällung 110 ml Isopropylether zugesetzt. Nach 30 min Rühren bei 20 bis 25°C wird abgenutscht und zweimal mit je 5 ml eines Iso­ propylether-Ethylacetat-Gemischs (2 : 1) sowie danach drei­ mal mit je 10 ml Isopropylether gewaschen. Nach Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur werden 2,52 g Produkt erhal­ ten.
F. 150°C (unter Zersetzung).
NMR-Spektrum (CDCl₃):
7,28 ppm: Protonen der Tritylgruppe
6,81 ppm: 5-Proton des Thiazolrings
4,75 ppm: =N-O-CH₂-.
Stufe B 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]- 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxy­ methoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-car­ bonsäure-trifluoracetat
In einen Kolben werden 2,7 g des in Stufe A hergestellten Diethylammoniumsalzes sowie anschließend 27 ml Trifluor­ essigsäure eingebracht, worauf bei 20 bis 22°C 15 min ge­ rührt wird, was zu einer raschen und vollständigen Auflö­ sung führt. Anschließend wird ohne Überschreitung einer Temperatur von 30°C unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt. Danach werden 100 ml Isopropylether auf einemal zugesetzt. Im Anschluß daran wird bei Raumtemperatur 15 min gerührt, worauf das erhal­ tene Produkt abgenutscht und fünfmal mit je 10 ml Isopro­ pylether gewaschen wird.
Es werden 1,9 g Rohprodukt erhalten.
Die Reinigung geschieht wie folgt:
Die obigen 1,9 g des Rohprodukts werden bei Raumtemperatur 5 min in 10 ml Aceton mit einem Gehalt von 1% Wasser an­ geteigt, wonach 100 ml Diethylether zugesetzt werden. An­ schließend wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml Di­ ethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,44 g gereinigtes Produkt erhalten.
Rf = 0,4 (Aceton mit 10% Wasser).
Die 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-trityl­ aminothiazol-4-yl)-syn-(oximino)-acetamido]-ceph-3-em-4- carbonsäure wurde wie folgt hergestellt:
a) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-(1-methyl-1 methoxyethoximino-acetamido]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl- thiomethyl]-ceph-3-em-4-carbonsäure
4,3 g 2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoessig­ säure werden in 25 ml Methylenchlorid und 4 ml Methoxypro­ pen 20 min bei Raumtemperatur gerührt. Danach wird zur Trockne eingedampft und in 25 ml Methylenchlorid wieder aufgenommen, worauf 1,1 g Dicyclohexylcarbodiimid zuge­ setzt werden. Nach 50 min Rühren bei Raumtemperatur wird der gebildete Dicyclohexylharnstoff (0,8 g) abgenutscht, worauf das Filtrat auf -30°C abgekühlt wird; anschließend wird eine auf -30°C abgekühlte Lösung von 1,64 g 7-Amino- 3-(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethylcephalosporansäure in 8 ml Methylenchlorid und 1,2 ml Triethylamin zugesetzt. Nach 1,5 h Aufwärmenlassen auf Raumtemperatur wird in 20 ml Ethylacetat wieder aufgenommen und 10 min mit 20 ml 1 N Salzsäure gerührt, worauf die überschüssige 2-(2-Trityl- aminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoessigsäure ausfällt. Das Produkt wird abgenutscht, im Scheidetrichter dekantiert, getrocknet und zur Trockne eingedampft, worauf das ange­ strebte Produkt erhalten wird.
b) Diethylammoniumsalz der 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4- yl)-2-syn-(1-methyl-1-methoxyethoximino-acetamido]-3- [(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-car­ bonsäure
Das in Stufe a) erhaltene Produkt wird in 10 ml Ethylace­ tat wiederaufgenommen. Nach Zusatz von 0,5 ml Diethylamin wird mit 100 ml Ether ausgefällt. Nach dem Abnutschen wer­ den 2,748 g des angestrebten Salzes erhalten.
c) 7-[2-(2-Tritylaminothiazol-4-yl)-2-syn-oximinoacet- amido]-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3- em-4-carbonsäure
Das in Stufe b) erhaltene Produkt wird 40 min mit 10 ml Aceton und 3,5 ml 1 N Salzsäure gerührt. Nach dem Vertrei­ ben des Acetons wird mit Ethylacetat extrahiert, getrock­ net und auf ein kleines Volumen eingedampft, worauf durch Zusatz von 50 ml Ether ausgefällt wird.
Es werden 1,83 g des angestrebten Produkts erhalten.
Beispiel 2 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7- [2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxy­ methoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbon­ säure
In einem Kolben werden 1,44 g des in Beispiel 1 herge­ stellten Trifluoracetats vorgelegt, worauf 8 ml eines Methanol-Methylenchlorid-Gemischs (1 : 1) und 2,2 ml einer 1 m Lösung von Pyridin in Ethanol zugesetzt werden. Nach 15 min Anteigen bei Raumtemperatur wird eine unvollstän­ dige Auflösung erzielt. Danach wird in 2 min bei Raumtem­ peratur durch Zusatzt von 40 ml Diethylether mit 2% Etha­ nol verdünnt. Nach 30 min Rühren bei 20 bis 25°C wird ab­ genutscht und dreimal mit je 3 ml Diethylether mit einem Gehalt von 2% Ethanol sowie mit je 10 ml Diethyl­ ether gewaschen. Nach Trocknen bei Raumtemperatur werden 1,35 g des angestrebten Produkts erhalten.
Rf≈0,4 (Aceton mit 10% Wasser).
Beispiel 3 Dinatriumsalz der 3-[(1-Methyltetrazol-5- yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph- 3-em-4-carbonsäure
1,35 g des Beispiel 2 erhaltenen Produkts werden bei Raumtemperatur in einem Gemisch von 9,7 ml einer 1 m Lö­ sung von Natriumacetat in Methanol und 28 ml Methanol mit 10% Wasser gelöst. Nach Zusatz von 0,15 g Tierkohle wird abgenutscht, filtriert und dreimal mit je 1 ml Methanol mit 10% Wasser sowie dreimal mit 5 ml Methanol gewaschen.
Danach wird ohne Überschreitung einer Temperatur von 35°C unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von etwa 10 ml eingeengt, worauf bei 20°C langsam 50 ml Etha­ nol zugesetzt werden. Nach 15 min Rühren der Suspension bei Raumtemperatur wird abgenutscht und dreimal mit je 5 ml reinem Ethanol sowie dreimal mit je 10 ml Diethylether gewaschen. Nach dem Trocknen im Vakuum werden 1,05 g Pro­ dukt erhalten.
[α] =-16,5° ± 1° (1% in Wasser)
NMR-Spektrum (DMSO):
6,83 ppm: 5-Proton des Thiazolrings.
Beispiel 4 Injizierbare Zusammensetzung
Es wurde eine injizierbare Zusammensetzung folgender For­ mulierung hergestellt:
Dinatriumsalz der 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure|500 mg
wäßriges, steriles Excipiens,ad 5 ml
Beispiel 5 Gelatinekapseln
Es wurden Gelatinekapseln folgender Formulierung herge­ stellt:
Dinatriumsalz der 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure|250 mg
Excipiens auf eine Kapsel, ad 400 mg.
Pharmakologische Untersuchungen mit einer erfindungsgemäßen Verbindung Wirksamkeit in vitro Methode der Verdünnung in flüssigem Milieu
Bei dieser Methode wird eine Reihe von Röhrchen herge­ stellt, auf die jeweils dieselbe Menge steriles Nährmedium verteilt ist. Anschließend werden steigende Mengen der zu untersuchenden Verbindung auf die einzelnen Röhrchen ver­ teilt, worauf jedes Röhrchen mit einem Bakterienstamm ge­ impft wird.
Nach einer Inkubationszeit von 24 oder 48 h im Inkuba­ tionsschrank bei 37°C wird die Inhibierung des Bakterien­ wachstums durch Durchleuchten abgeschätzt, wodurch die minimalen Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) der Verbindungen bestimmt werden können.
Es wurden die in Tabelle 1 aufgeführten Ergebnisse erhal­ ten.
Tabelle 1
Verbindung von Beispiel 3
Die Verbindung des Beispiels 3 wurde ferner mit einer Ver­ gleichsverbindung gemäß DE 27 13 272 A1 verglichen, wobei in vitro nach der oben angegebenen Methodik verfahren wur­ de.
Als Vergleichsverbindung wurde die Verbindung von Beispiel 19 von DE 27 13 272 A1 der Formel
herangezogen.
Es wurden die in Tabelle 2 aufgeführten Ergebnisse erhal­ ten.
Tabelle 2
Aus den Ergebnissen der Tabelle 2 geht hervor, daß die er­ findungsgemäße Verbindung bei den getesteten Stämmen ge­ genüber der Vergleichsverbindung gemäß DE 27 13 272 A1 deutlich höhere antibiotische Wirksamkeit besitzt.

Claims (6)

1. Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I (syn- Isomere), in der bedeuten:
R C2-3-Alkyl oder -CH₂-S-R₁, wobei R₁ 1-Methyltetrazol-5-yl, 2-Methyl-1,3,4- thiadiazol-5-yl, 3-Methyl-1,2,4-thia­ diazol-5-yl, 3-Methoxy-1,2,4-thiadia­ zol-5-yl, 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 2-Amino- 1,3,4-thiadiazol-5-yl, 3-Carboxymethyl- 1,2,4-thiadiazol-5-yl, 5-Methoxy-1,2,4- thiadiazol-3-yl, 4-Methyl-5-carboxy- methyl-1,3-thiazol-2-yl oder 1-Dimethyl­ aminoethyltetrazol-5-yl,
A Wasserstoff, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammonium­ gruppe, ein Äquvalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe und
A₁ Wasserstoff. C1-3-Alkyl, ein Alkalimetall, Ammonium, eine von einer organischen Aminbase abgeleitete Ammoniumgruppe, ein Äquivalent eines Erdalkalimetalls oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe,
sowie ihre Salze mit anorganischen und organischen Säuren, wobei Verbindungen mit R=-CH₂-S-R₁ ausgenommen sind bei denen R₁ 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl bedeutet.
2. 3-[(1-Methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-7-[2-(amino- thiazol-4-yl)-2-syn-(carboxymethoximino)-acetamido]- ceph-3-em-4-carbonsäure sowie ihre Salze und Ester ge­ mäß Anspruch 1.
3. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Maßnah­ men:
  • - Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit
    R = dasselbe wie in Anspruch 1,
    Rb = eine Aminoschutzgruppe und
    A′= H oder eine leicht abspaltbare Vereste­ rungsgruppe
    mit einer Verbindung der Formel IIIY-CH₂-CO₂R′a (III)mit
    Y = Halogen, Sulfat oder Sulfonat und
    R′a = C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe
    zu einer Verbindung der Formel IV und
  • - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia mit R′′a = H oder C1-3-Alkyl
    sowie gegebenenfalls
  • - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes.
4. Verfahren zur Herstellung der Cephalosporinderivate der Formel I nach den Ansprüchen 1 und 2, gekennzeichnet durch folgende an sich bekannte Maßnah­ men:
  • - Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit
    R = dasselbe wie in Anspruch 1 und
    A′= H oder eine leicht abspaltbare Vereste­ rungsgruppe
    mit einer Säure der Formel VI mit
    Rb = eine Aminoschutzgruppe und
    R′a= C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Veresterungsgruppe
    oder einem funktionellen Derivat davon zu einer Verbindung der Formel IV und
  • - Umsetzung der Verbindung IV mit einem oder mehreren Mitteln zur Hydrolyse und/oder Hydrogenolyse und/oder mit Thioharnstoff zu einer Verbindung der Formel Ia sowie gegebenenfalls
  • - Veresterung der Verbindung Ia oder Herstellung eines entsprechenden Salzes.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel IV, in er bedeuten:
R dasselbe wie in Anspruch 1,
R′a C1-3-Alkyl oder eine leicht abspaltbare Vereste­ rungsgruppe,
Rb eine Aminoschutzgruppe und
A′ H oder eine leicht abspaltbare Veresterungs­ gruppe.
6. Pharmazeutische Zusammensetzungen, gekennzeichnet durch mindestens ein Cephalosporinderivat der Formel I nach Anspruch 1 oder 2 und/oder eines seiner anorganischen oder organsichen, pharmazeutisch geeigneten Salze als Wirkstoff.
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