DE1745612B1 - 7-(N'-Chloralkyl-ureido)-cephalosporansaeuren und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

7-(N'-Chloralkyl-ureido)-cephalosporansaeuren und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung

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DE1745612B1
DE1745612B1 DE19641745612 DE1745612A DE1745612B1 DE 1745612 B1 DE1745612 B1 DE 1745612B1 DE 19641745612 DE19641745612 DE 19641745612 DE 1745612 A DE1745612 A DE 1745612A DE 1745612 B1 DE1745612 B1 DE 1745612B1
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Description

1 2
Gegenstand der Erfindung sind 7-(N'-Chloralkyl-ureido)-cephalosporansäuren der allgemeinen Formel
A—NH-CO—NH-CH — CH
C-
Il
ο
-N CH,
C-CH2O-CO-CH3
COOH
in der A einen Monochloralkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, von denen sich höchstens 3 in gerader Kette befinden, bedeutet, und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.
Die Salze der neuen Verbindungen sind Metallsalze, vor allem solche von therapeutisch anwendbaren Alkali- oder Erdalkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder Calcium, oder Salze mit organischen Basen, z. B. Triäthylamin oder N-Äthylpiperidin.
Die neuen Verbindungen besitzen antibakterielle Aktivität gegenüber grampositiven Bakterien, beispielsweise Bacillus subtilis, Bacterium megatherium und Staphylococcus aureus, insbesondere auch gegenüber penicillinresistenten Stämmen, vor allem aber auch gegenüber gramnegativen Bakterien, z. B. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhi murium. Sie können daher als Heilmittel in der Human- und Veterinärmedizin verwendet werden, ferner als Futtermittelzusätze.
Besonders wertvoll sind 7-[N'-(a-Methyl-/i-chlorpropyl)-ureido]-cephalosporansäure und 7-[N'-(^- Chloräthyl)-ureido]-cephalosporansäure und deren Salze.
Die neuen Verbindungen werden erhalten, wenn man in an sich bekannter Weise Isocyanate der alleemeinen Formel
A-N=C=O
40
in der A die angegebene Bedeutung hat, mit 7-Aminocephalosporansäure oder deren Salzen, insbesondere quaternären Salzen mit starken organischen Stickstoffbasen, ζ. Β. Triäthylamin, in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugsweise Methylenchlorid oder Dimethylformamid, umsetzt.
Die neuen Verbindungen können als Heilmittel, z. B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben. In den Beispielen bedeutet »MIC« die minimale Hemmkonzentration in γ/ηύ Glucosebouillon. die mit dem angegebenen Mikroorganismus beimpft und 24 Stunden bei 37 C bebrütet wurde. Die MIC der gleichzeitig geprüften 7-(Thienyl-2'-acetyIamino)-cephalosporansäure beträgt für E. coli 205 : 60 ;-'ml; für S. typhosa 271 : 8 γ/ηύ. "
Beispiel 1
544 mg (2 mMolj 7-Amino-cephalosphoransäure werden in 10 ml Methylenchlorid und 0,56 ml (4 mMol) Triäthylamin gelöst und nach Zugabe von 275 mg (2,06 mMol)(i-Methyl-p'-chlorpropyl-isocyanat 8Stunden unter Feuchtigkeitsausschluß auf 50: C erwärmt. Hierauf dampft man im Vakuum zur Trockene ein, löst den Rückstand in 50 ml Chloroform und schüttelt mit 20 ml Wasser und 3 ml 2 η-Salzsäure aus. Die Chloroformlösung wird nochmals mit 10 ml Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum eingedampft. Durch Umkristallisation des Rückstandes aus Essigester-Äther-Petroläther erhält man die 7-[N'-(«-Methyl-/i-chlorpropyl)-ureido]~cephalosporansäure der Formel
CH3-CH-CH-NH-Co-NH-, S
-N
Cl
CH,
J-CH1O-CO-CH3
T '
COOH
in farblosen Kristallen, F. = 158C (Zersetzung).
Das Natriumsalz wird wie folgt hergestellt: Man bleibende Sirup mit Äther—Petroläther (1:1) verlöst die Säure in Aceton und versetzt mit einer 50%igen setzt: gelblichgefärbtes Kristallpulver vom F. = 160 C acetonischen Lösung von Nutriumäthylhexanoat. Der 60 (Aufschäumen). MIC für E. coli 205:4-ml; für Großteil des Acetons wird abgedampft und der ver- S. typhosa 271 :4·· ml.
Beispiel 2
544 mg (2 mMol) 7-Amino-cephalosporansäure 65 Nach dem Eindampfen wird der Rückstand mit 50 ml
werden in 10 ml Methylenchlorid und 0,56 ml Tri- Chloroform und 50 ml Essigester aufgenommen und
äthylamin mit 222 mg (2,1 mMol) /i-Chloräthyl-iso- mit 3 ml 2 η-Salzsäure und 2^mi Wasser ausg ·-
cyanat 8 Stunden unter gelindem Rückfluß gekocht. schüttelt. Die Chloroform-Essigester-Lösung wird
hierauf nochmals mit 10 ml Wasser ausgeschüttelt, über Natriumsulfat getrocknet und schonend eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man nach Umkristallisieren aus Aceton-Essigsäure-Petroläther die 7-[N'-(/J-Chloräthyl)-ureido]-cephalosporansäure der Formel
Cl-CH,-CH,-NH-CO—NH
CH2O-CO-CH3
COOH
als nahezu farblose Kristalle vom F. = 165° C (Zersetzung).
Das mittels Natriumäthylhexanoat in Aceton hergestellte Natriumsalz verfärbt sich bei 1700C und zersetzt sich bei Temperaturen über 2000C. MIC für E. coli 205 : 30 y/ml; für S. typhosa 271 : 8 γ/πύ.
Beispiel 3
Setzt man nach dem im Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Verfahren 7-Amino-cephalosporansäure mit y-Chlor-propyl-isocyanat um, so erhält man die
CH,-CH- CH,-NH- CO-NH
Cl
7 - [N' - (γ - Chlorpropyl) - ureido] - cephalosporansäure vom F. = 160° (Zersetzung). Das Natriumsalz schmilzt bei 220° (Zersetzung). MIC für E. coli 205 : 30 y/ml; für S. typhosa 271 :8 y/ml.
Beispiel 4
In gleicher Weise, wie im Beispiel 1 oder 2 beschrieben, erhält man durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit ß-Chlorpropyl-isocyanat die 7 - [N' - (ß - Chlorpropyl) - ureido] - cephalosporansäure der Formel
^-CH2O-CO-CH3
COOH
vom F. = 110 bis 113° (Zersetzung). Das Natriumsalz schmilzt bei 195° (Zersetzung). MIC für E. coli
205 : 30 j'/ml; für S. typhosa 271 :8 y/ml.
Beispiel 5
Nach dem im Beispiel 1 oder 2 beschriebenen Verfahren erhält man durch Umsetzung von 7-Aminocephalosporansäure mit a,«-Dimethyl-/?-chloräthylisocyanat die 7-[N'-(a,a-Dimethyl-/?-chloräthyl)-ureido]-cephalosporansäure der Formel
CH3
Cl-CH7-C-NH-CO-NH
CH3
CH7O-CO-CH,
5°
55
vom F. = 90° (Aufschäumen). Das Natriumsalz schmilzt ebenfalls unter Aufschäumen bei 110°. MIC für E. coli 205 : 2 y/ml; für S. typhosa 271 : 2 y/ml.
Die folgenden Verbindungen wurden hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung in vivo gegenüber Klebsiella pneumoniae und Escherichia coli verglichen :
1. 7-[N'-(/?-ChIoräthyI)-ureido]-cephalosporansäure (Verbindung I)
2. 7-(Thienyl-2'-acetylamino)-cephalosporansäure (Verbindung II)
Die Versuche wurden wie folgt durchgeführt: Je 10 weiße Laboratoriumsmäuse (18 bis 20 g Gewicht) pro Versuchsreihe und Dosis wurden mit einer 20 Stunden alten und entsprechend verdünnten Kultur von Klebsiella pneumoniae 327 bzw. Escherichia coli 205 intraperitoneal infiziert, so daß die nicht behandelten Mäuse (Infektionskontrolle) innerhalb von 2 bis 3 Tagen an einer Klebsiellen- bzw. E. coli-Sepsis eingingen. Die obigen Verbindungen wurden in Form einer Pufferlösung in verschiedenen Dosen einmal sofort nach der Infektion (Klebsiella) bzw. zweimal innerhalb von 6 Stunden (E. coli) subkutan appliziert. Nach 5tägiger Versuchsdauer wurde die Uberlebensrate festgestellt. Diese ist maßgebend für die Berechnung der Dosis mit 50% Heilwirkung (ED50). (Berechnung nach Litchfield und W i 1 c ο χ ο η). In der Tabelle ist die ED50 angegeben.
Infektion mit
Kl. pneumoniae
327
E. coli 205
Behandlung
1 X S. C.
2 x s. c.
(in 6 Std.)
ED50 nach 5 Tagen in mg/kg Verbindung I Verbindung II
265 120
825 174
Die Tabelle zeigt, daß Verbindung I hinsichtlich ihrer antibakteriellen Wirkung gegenüber Kl. pneumoniae und E. coli in vivo stärker wirksam ist als Verbindung II.

Claims (3)

Patentansprüche:
1. T-fN'-Chloralkyl-ureidoJ-cephalosporartsäuren der aligemeinen Formel
/s\
A—NH- CO—NH-CH — CH CH2
C N C-CH1O-CO-CH3
ο c
COOH
in der A einen Monochloralkylrest mit 2 bis man in an sich bekannter Weise Isocyanate der
4 Kohlenstoffatomen, von denen sich höchstens 3 allgemeinen Formel
in gerader Kette befinden, bedeutet, und deren 15 . XT r „
Salze. Λ N ~L ~ U
2. 7-[N'-(/i-Chloräthyl)-ureido]-cephalosporan- in der A die angegebene Bedeutung hat. mit säure und deren Salze. 7-Amino-cephalosporansäure oder deren Salzen
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 20 umsetzt.
DE19641745612 1963-04-03 1964-03-28 7-(N'-Chloralkyl-ureido)-cephalosporansaeuren und deren Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung Pending DE1745612B1 (de)

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