DE1911581B2 - Cephalosporinderivate - Google Patents

Description

in der R₁ der Phenylrest, R₂ der 5-Indanylrest und R₃ ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe oder R₂ der 2-Isopropylphenylrest und R₃ ein WasserstofFatom oder R₁ der 3-Thienylrest, C
COOM

CH₂
C-CH₂-R₃

R₂ der 5-Indanylrest und R₃ die Acetoxygruppe ist und M ein Wasserstoffatom oder eines der üblichen pharmakologisch geeigneten Kationen ist.

Gegenstand der Erfindung sind Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel g

R₁-CH — CO — NH -CH — CH

O=C

O = C-

-N

CH₁

C-CH₂-R₃

OR₁

COOM

in der R₁ der Phenylrest, R₂ der 5-Indanylrest und R₃ ein WasserstofTatom oder die Acetoxygruppe oder R-, der 2-Isopropylphenylrest und R₃ ein WasserstofTatom oder R₁ der 3-Thienylrest, R₂ der 5-Indanylrest und R₃ die Acetoxygruppe ist und M ein Wasser-

stoffatom oder eines der üblichen pharmakologisch geeimeten Kationen ist

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gegen grampositive und gramnegative Mikroorganismen wirksam und in dieser Hinsicht dem bekannten

Cephaloridin überlegen, wie die Folgenden Ergebnisse von "Vergleichsversuchen zeigen (die Zahlen bedeuten die minimale Hemmkonzentration in -//ml).

R -

R₁-CH-CO-NH-CH-CH
O=C O=C N

OR₂

CH₂

C-CH₂R₃

COONa

5-Indanyl")

2-Isopropylphenyl"

5-Indanyl^a)

Cephaloridin

") N-Äthylpiperidinsalz.

Acetoxy H
H

aureus 5

0,39 0,19 0,09 0,39

s.

aureus 4OCi

1,56 25 3,12

Strep, pyogenes Stamm 8668	P. vulgaris	P. mirabilis	Pseud aeruginosa 10490	Aerobacter aeruginosa
0,09 0,04 bis 1,56	100 200	100 100	100 50 >2C0	>200 >200 >200

5-Indanyl") ...

Acetoxy

Cephaloridin

") N-Athylpiperidinsal/.

s. aureus

0.39 0,39

R₁ = 3-Thienyl

Slrcp. pyogenes Siamm 8668

0.05 bis 0.78 0,04 bis 1.56

j^vu|g"^ris

12.5 ■ 200
200

f.
mirahilis

50
100

Pseud.

aeruginosa

10 490

25
>200

Aerobacter
aeruginosa

25
>200

K.

pneu-

50

25

S.
tj.jihosa

. i t : t

AlA

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können dadurch erhalten werden, daß man eine 7-Aminocephalosporansäure der allgemeinen Formel

H₂N-CH-CH

O=C

CH₂

C
COOX

in der X ein Wasserstoffatom, Natrium- oder Kaliumatom oder eine tri-(niedT.)-Alkylammogruppe bedeutet und R₃ wie oben angegeben ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe ist. in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa —70 bis etwa 50⁼C in an sich bekannter Weise mit einem Ketenester der allgemeinen Formel

R₁-C=C = O

O=C-OR₂

umset7~., in der R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, und gegebenenfalls die erhaltene Säure in ein phan.iakologisch geeignetes Salz überführt.

Die Acylierung der 7-Aminocephalosporansäure (Rj = Acetoxy) mit einfachen oder gemischten Anhydriden und Säurehalogeniden ist bekannt, vgl. die LJSA.-Patentschriften 3 173 916 und 3 270009 sowie die belgische Patentschrift 696 026. Obwohl man Ketene schon als Acylierungsmittel verwendet hat, wurden 7-Aminocephalorporensäure und ihr Desacetoxyderivat, das durch Hydrierung der 7-Aminocephalosporansäure in Gegenwart von Palladium erhältlich ist, noch nicht mit Ketenen acyliert. Es wurde nun gefunden, daß die erfindungsgemäßen neuen Derivate der 7-Aminocephalosporansäure und der entsprechenden Desacetoxyverbindung leicht und zweckmäßig durch Acylierung mit den oben angegebenen Ketenestern erhältlich sind. Bei den bekannten Verfahren zur Einführung von li-Carboxy-M-arylacetylgruppen in Aminoverbindungen, wie 6-Aminopenicillansäure, werden einfache oder gemischte Säureanhydride und Säurehalogenide von Arylmalonsäuren verwendet. Diese Acylierungsmittel erfordern außerordentliche Sorgfalt während der Umsetzung und Gewinnung, um eine Decarboxylierung der α-ständigen Carboxygruppe zu vermeiden. Die erfindungsgemäß verwendeten Acylierungsmittel reagieren demgegenüber glatt und rasch bei niedrigen Temperaturen mit 7-Aminocephalosporansäure und ihrem Desacetoxyderivat und führen nicht zur Bildung unerwünschter Nebenprodukte.

Vorzugsweise führt man die Umsetzung mit dem Ketenester bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30'C durch. Die Reaktionszeit beträgt im allgemeinen wenige Minuten bis etwa 5 Stunden. Gewöhnlich wird zur Erleichterung des Rührens und der Temperaturkontrolle ein inertes Lösungsmittel, wie Äthylacetat. Dioxan. Tetrahydrofuran. Mcthylisobutylketon. Chloroform oder Methylenchlorid, verwendet. Als besonders zweckmäßig erwies es sich, den Ketenester herzustellen und ihn ohne Isolierung .""us dem Reaktionsgemisch für die Aminacylierung zu verwenden. In diesem Fall wird ein tert-Amin, wie Triethylamin oder ein anderes Trialkylamin, vorzugsweise ein tri-{niedr.)-Alkylaniin, zur Entfernung des während der Bildung des Ketenesters entstandenen Halogenwasserstoffs verwendet. Vorzugsweise verwendet man die 7-Aminocephalosporansäure in Form ihres Triäthylaminsalzes, weil sich dieses leicht in dem als Lösungsmittel für die Acylierung geeigneten Methylenchlorid löst

Man kann natürlich auch einen Überschuß der zu acylierenden 7-Aminocephalosporansäure als Säureakzeptor verwenden. Im allgemeinen vermeidet man dies jedoch, nicht nur aus wirtschaftlichen Gründen, sondern auch, um eine Ammonolyse der Estergruppe zu verhindern. Die Reaktion wird vorteilhaft unter Stickstoff durchgeführt

Die N-Acylierung kann auch in neutraler oder alkalischer wäßriger Lösung durchgeführt werden, wobei man von der geringeren Reaktionsgeschwindigkeit des Ketenesters mit der Aminogruppe in Wasser von neutralem oder alkalischem pH Gebrauch macht. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von gerade etwa dem Gefrierpunkt des wäßrigen Systems bis etwa 50⁰C und vorzugsweise bei 0 bis etwa 20⁰C durchgeführt. Zur Erzielung dieser niedrigen Temperaturen und zur Erleichterung der Umsetzung ist es vorteilhaft, ein gemischtes Lösun^smittelsystem zu verwenden, d. h. Wasser und ein mit Wasser mischbares inertes organisches Lösungsmittel, wie Dioxan, Aceton oder Tetrahydrofuran. Der Ketenester wird vorteilhaft als Lösung im gleichen inerten Lösungsmittel verwendet und vorzugsweise der wäßrigen Lösung der 7-Aminocephalosporansäure zugegeben. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindüngen eignet sich das folgende allgemeine Verfahren :

Zu einer Lösung von 0,1 Mol des entsprechenden Arylhalogencarbonylketens, das durch Umsetzung einer Arylmalonsäure mit einem Halogenierungsmittel, wie PX₅, PX₃, POX₃ oder SOX₂, wobei X ein Chlor- oder Bromatom bedeutet, erhältlich ist, in ausreichend Methylenchlorid, um eine klare Lösung zu erhalten — im allgemeinen 5 bis 10 ml je Gramm Keten —.werden 0,1 Mol des entsprechenden Alkohols R₂OH gegeben. Das FLeaktionsgemisch wird unter Stickstoff gehalten und unter Feuchtigkeitsausschluß 20 Minuten bis 3 Stunden gerührt.

Die Temperatur kann etwa -70 bis etwa -20⁰C betragen. Dann nimmt man das Infrarotspektrum des Gemisches auf. um festzustellen, daß sich der Ketenester gebildet hat. Anschließend gibt man 0,1 Mol des Triäthylaminsalzes der 7-Aminocephalosporansäure in 50 ml Methylenchlorid zu und rührt das Gemisch 10Minuten bei -70 bis -?0^cC. Darauf entfernt man das Kühlbad und läßt das Reaktionsucmisch unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur erwärmen. Das Produkt wird nach einem der folgenden Verfahren isoliert.

Verfahren A

Das Reaktionsgemisch wird unter verringertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand in Zitratpuffcr (pH = 5.5) aufgenommen. Das Produkt wird mit Chloroform juis der Pufferlösung extrahiert. '■>s Der Chloroformextrakl wird mit Zitratpuffer (pH 5.5) gewaschen, mit wasserfreiem Natriumsulfat getrockne; und zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise erhält man das Natriumsalz.

Verfahren B

Man arbeitet wie beim Verfahren A, verwendet jedoch als Extraktionslösungsmittel an Stelle von Chloroform n-Butanol. Das nach dem Abdampfen des n-Butanols zurückbleibende Produkt wird mit Äther verrieben, worauf man einen amorphen Feststofferhält. ., , , „
Verfahren C

Bei diesem Verfahren, einer Modifizierung des Verfahrens A, verwendet man eine gesättigte wäßrige Natrium- (oder Kalium-)bicarbonatlösung an Stelle des Zitratpuffers, worauf man das Natrium- bzw. Kaliumsalz des Cephalosporinproduktes erhält. Dieses Verfahren wird zur Gewinnung von Cephalospönnen angewendet, die in Methylenchlorid oder Chloroform wenig löslich sind.

Verfahren D

Das Reaktionsgemisch wird zweimal mit gesättigtem wäßrigem Natrium- oder Kaliumbicarbonat extrahiert, mit Wasser gewaschen und nach dem Trocknen zur Trockne eingedampft. Man erhält das Natrium- bzw. Kaliumsalz, das, wenn es nicht fest ist, mit Äther verrieben wird. Verfahren E

Dieses Verfahren, das eine Modifizierung des Verfahrens D darstellt, wird bei Cephalosporinen angewandt, die in Methylenchlorid schwer löslich Find. Die nach dem Verfahren D erhaltene Natrium- oder Kaliumbicarbonatlösung wird mit n-Butanol extrahiert, der Butanolextrakt getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Verfahren F

Mit diesem Verfahren erhält man das Cephalosporin in Form der freien Säure. Der nach dem Eindampfen des Reaktionsgemisches zur Trockne verbleibende Rückstand wird in wäßriger Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, vom pH 2,7 aufgenommen und das Produkt mit n-Butanol extrahiert. Der Butanolextrakt wird mit wäßriger Sr »re (pH 2.7) gewaschen ur.d dann lyophilisiert.

Verfahren F₁

Der Butanolextrakt des Verfahrens F wird zur Ausfällung des Kaliumsalzes des Cephalosporinproduktes mit einer n-Butanollösung von Kalium-2-äthylhexanoat neutralisiert.

Nach den Verfahren A und B wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

/ \ R₁-CH-CO-NH-CH-CH CH₂

O=C O=C N C-CK₂-R₃

OR₂ C

COOM

R1	R2	R3	M	F, 'C
Phenyl	2-Isopropylphenyl	H	NAP	amorph
Phenyl	5-lndanyl	Acetoxy	NAP	> 130 (Zers.)
Phenyl	5-Indanyl	Acetoxy	Na	188 bis 190
Phenyl	5-Indanyl	H	NAP	amorph
3-Thienyl	5-Indanyl	Acetoxy	NAP	105 (Zers.)

NAP = N-Athylpiperidinium.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Cephalosporine der allgemeinen Formel

   R₁-CH -CO-NH-CH-CH

   I SI

   O=C O=C—w

   OR₂