DE1695950A1 - Benzothiadiazindioxyde mit basischer Seitenkette - Google Patents

Description

Dr. Waiter Beil 1595950

^olff

Frankfurt a. M,-Höchst

Adeionstraße 58 - TeL 3126 49

Unsere ITr« 13 918

!he Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, TStA)

Benzothiadiazindioxyde mit basischer Seitenkette

Die Erfindung "betrifft Benzo thiadiazindioxyde mit "basischer Seitenkette»

Die erfindungsgemässen Benzothiadiazindioxyde können durch die folgende Strukturformel dargestellt werdenr

in der Q einen Alkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, alkylsubetituierter •1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, alkylsubstituierter Piperidino-,

t 09 0*21 /a 1 2

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Morpholino— oder alkylsubstituierter Morpholinorest und Z sowie Y Halogene, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxyreste unter' der Voraussetzung bedeuten, dass die Alkylanteile der genannten Beste nicht mehr als vier Kohlenstoffatome enthalten» Der Index x ist eine ganze Zahl von 2 bis 3 einschliesslich, η und m sind ganze Zahlen von 0 bis 3 elnschliessllche _s

Die vorstehenden AlkyIreste können Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec»-Butyl- und tert„-Butylreste sein. Die Alkoxy_reSte können Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- sowie Butoxyreste sein. Beispiele für Alkylaminoreste sind Methylamino-, Äthylamino-, Propylamino- und Butylaminoradikale einschliesslich der D ialkylamino gruppen, wie z.B. die Dimethylamine-, DI-äthylamino-, F-Methyl-ET-äthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylaminogruppen usw„ Beispiele für alkylsubstituierte 1-£s?egylPyrrol« idinylreste sind 2-Methyl-1-pyrrolidinyl-, '3-Methyl-1-pyrrolidinyl-, 2,4-D imethyl-1-pyrrolidinyl-, 3,4-D imethyl-1-pyrrolidinyl-, 2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl-, 2-lthyl-1-pyrrolidinyl-, 2-Äthyl-5-methyl-1-pyrrolidinyl, Tetraäthyl-1-pyrrolidinyl-, 2,5-D iäthyl-3-butyl-1-pyrrolidinylgruppen usw. Beispiele für alkylsubstituierte Piperidlnreste sind 2-Methylplperidino-, 2,5-DimethylpI-peridlno-, 3-Metllyl-5-propylplperIdino-, 2,3,5» 6-Tetramethylpiperidino-, 2-Butylpiperidlno-, 2-Butyl-6-propylpiperidinoreste USWo Beispiele für alkylsubstituierte Morpholinreste sind 2,5-Dimethylmorpholino-, 3-Äthylmorphollno-, Tetramethylmorpholino-, 2,3—Diäthyl-5,6-dibutylmorphoTxno— ₉ 2-Prop^l-5,6-dlbutylmorpholino—, 2-Methyl-6—butylmorpholinoreste usw.

Geeignete Halogenreste sind Fluor-, Chlor-, Brom— und Jbdreste«

Die entsprechenden Säureanlagerungssalze der vorstehenden Verbindungen sind ebenfalls geeignet und liegen Im Rahmen der Erfindung. Die Säureanlagerungssalze können mit Saucen, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, benzoesäure, Salizylsäure, G-lykolsäure, Bernsteinsäure^ Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoinsäure, Methansulfonsäure, Pikrinsäure, Cyclohexansulfaminsätire, Milchsäure und dergleichen gebildet werden.

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Die erfindungsgemässen Verbindungen, die die basische Seitenkette -(CH₀) Qj die in Formel I gezeigt wird> enthalten, werden von einem 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-i,1-dioxyd abgeleitet, das durch die folgende Strukturformel dargestellt werden kann

II

in der Z, Y und η sowie m die gleiche Bedeutung haben wie bei

Sie ..____. _w ... - „ . .In Formel II

gezeigte Verbindung mit einem geeigneten Aminoalkylhalogenid, wie beispielsweise einem Alkylaminoalkylhalogenid, einem' 1-Pyrrolidinylalkylhalogenid, einem alkylsubstituierten 1-Pyrrolidinylalkylhalogenid, einem Piperidinoalkylhalogenid, einem alkylsubstituierten Piperidinoalkylhalogenid, einem Morpholinoalkylhalogenid oder einem alkylsubstituierten Morpholinoalkylhalogenid alkyliert. Aus s er den Amino alky !halogeniden können Ester, Wie ζ ,B, Aminoalkyl to sylate, verwendet werden«

Die Aminoalkylhalogenide können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden: ■

in der χ und Q die vorstehend angeführte Bedeutung haben und X ein Halogen, vorzugsweise Ghlor oder Brom, ist. Diese Halogenide sind bekannte Verbindungen und können durch Halogenieren der entsprechenden Aminoalkanole hergestellt werden, die wiederum durch Umsetzen eines Amins mit einem Halogenalkänol nach bekannten Verfahren erhalten werden können, beispielsweise nach der Beschreibung von Moffett, J.0rg.Chem.,Bd.14, S.862 (1949). Die gewünschten

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Aminoalkanole können auch dadurch hergestellt -werden, dass man •ein Amin mit einem Halogenalkanonsäureester erhitzt und danach den hergestellten Aminoalkansäureester mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem durch Moffett (siehe oben) beschriebenen Verfahren reduziert.

Die Halogenierung von Aminoaikanolen zur Herstellung von.Amino-, alkylhalogeniden kann unter Verwendung bekannter Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylbromid, Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid und dergleichen nach dem von Moffett u.a. in J.Am.Chem.Soc., Bd. 77? S.1565 (1955) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.

Die Alkylierung wird unter Verwendung einer starken Base als basisches Kondensatlonsmittel durchgeführt. Vorzugsweise wird ein Alkalihydroxyd, wie z.B« Hatriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet» Geeignet sind jedoch auch die Erdalkalihydroxyde, wie β z.B. Bariumhydroxyd und dergleichen, oder Basen, wie z.B. Matriumamid oder Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder dergleichen.

Als inertes organisches Lösungsmittel für die Alkylierungsumsetzung können Äthanol, A'thanol-Wasser-Lösungen, Dioxan, Dioxan-Wasser-Lösungen, Aceton» Aceton-Wasser-Lösungen und dergleichen zur Verwendung kommen.

Die Alkylierung wird gewöhnlich bei etwa Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder bei einer darunter liegenden Temperatur durchgeführt, vorzugsweise etwa bei Raumtemperatur, Die jeweilig verwendete Temperatur ist nicht in engem Sinne kritisch, richtet sich jedoch im-Prinzip nach der Stabilität der Reaktionsteilnehmer sowie der Reaktionsprodukte, nach der Umsetzungsgeschwindigkeit und der Art der Durchführbarkeit der Alkylierungsreaktion. . ■

Die durch lormel II gezeigten 2H-1,2,3-Benzothiadiaain-i,1-dioxyde können durch Umsetzen eines 2-BenzoylbenzOlsulfonylh.alogenids mit Hydrazin hergestellt werden» Die Umsetzung wird"gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, einem

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niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, ^rropanol oder dergleichen, unter Rückflussbedingungen durchgeführt« Ein basisches Reaktionsmedium ist auch erwünschte Diese letztere Bedingung kann durch die Wahl des Lösungsmittels, beispielsweise Pyridin, durch das Vorliegen eines Hy&razinüberschusses oder durch Zugabe eines basischen Salzes, wie z.B,₀ Hatriumacetat, latriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dergleichen zu dem Lösungsmittel erfüllt werden»

Der Ablauf der synthetischen Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen wird nachstehend schematisch dargestellt, wobei Z, Y, Q, x, m und η die vorstehend angeführte Bedeutung haben.

Die 2-Benzoylbenzolsulfony!halogenide (IV), die bei dem vorstehenden Verfahren zur Verwendung kommen, können nach dem von Remaen u.a, in Am.Ohem.J., Bd, 17,'S· 354 (1895) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Aus serdein können die gut bekannten 2~Aminoben55ophenone (V), mit Salpetersäure und danm mit Schwefelsäuredioxyd und einem Quprihalogenid in einem sauren Medium, z.B.

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Salzsäure, umgesetzt werden, um die entsprechenden 2-Benzoylbenzolsulfonylhalogenide (IY) zu erhalten, wie nachstehend am Beispiel der Herstellung von 2-BenzoylbenzolsulfonylChloriden gezeigt wird:

SO₂Cl

So kann₌ ^-Benzoyl-ö-brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3-brombenzophenon, 2-Benzoyl-5-brombenzolsulfonylehlorid aus 2-Amino~4-brombenzophenon, 2-Benzoyl-4' -brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4'-bromiDenzophenon, 2-Benzoyl-4—brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-5-'brom'benzophenon, 2_Benzoyl-3-'brom'benzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-6-"brombenzophenon, 2-Benzoyl-4,6-dibrombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3,5-dibrombenzophenon, 2-Benzoyl-4-"bröm-2'-fluorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2'-fluor-5-brombenzophenon, 2-^Benzoyl-4-brom-5-methoxybenzolsulfonyl· chlorid aus 2-Amino-4~methoxy-5-brombenzophenon, 2—Benzoyl-4— brom-4'-methylbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4'-methyl-5-brombenzophenon, 2-Benzoyl-2'-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino~2'-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-6-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3-chlorbenzophenon, 2-Bensoyl-5-ehlorbenzolsu^ fonylchlorid a_us 2-Amino-4-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4'-chlor-' benzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4'-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-5-chlorbenzophenon_> 2-Benzoyl-3—ohlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-6-bhlorbenzophenon, 2-Benzoyl-2^t ^-dichlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-^Amino-2',5~dichlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4,6-dichlorbenzolsulfonyl~ chlorid aus 2-Amino-3,5-dichlorbenzoXphenon_ϊ2-Benzoyl-4_l5-diohlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4,5-dichlorbenzophenon,

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"" 7 —■

2-Benzoyl-4,4'-dichlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4',5-dichlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4-chlor-2'-fluorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2^l-fluor-5ⁱ-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4-chlor-3'-fluorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3'-fluor-5-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4__chlor-4'-fluorberizolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4'-fluor-5-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4-methyl-2'-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2^l-chlor-5-methylbenzophenon, 2-Benzoyl-4'-methyl-3'-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3'-chlor-4'-Diethylbenzophenon hergestellt werden«,

Auf gleiche Weise erhält man aus 2-Amino-2'-chlort, 5-dimethylbenzophenon 2-Benzoyl-4,5-dimethyl-2'-chlorbenzolsulfonylchlorid; 2-Amino-2',4'-dichlor-4,5-diemethylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl- ^j 4,5-dimethyl-2',4'-dichlorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2·,5'-dichlor-4,5-dimethylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4,5-dimethyl-2', 5 '-dichlorbenzolsulf onylchlorid, 2-Amino-2'-methoxy-S'-chlorbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4-chlor-2^l-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-4^t-methoxy-5-öhlorbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4-chlor-4'-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2'-methoxy-5-chiοr-5¹-methylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-5^f-methyl-4-ölilor-2'-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2'-fluorbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-2·-fluor-benzolsulfonylchlorid, 2-Amino-4'-fluorbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4'-fluorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-5-fluorbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4-fluorbenzolBUlfonylchlorid, 2-Amino-2'-fluor-5-methylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4-methyl-2'-fluorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2'-trifluormethylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-2 *-trifluormethylbenzoleulfonylchlorid, 2-Amino-3'-trifluormethylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-3'-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, 2_Amino-4-trifluormethylbenzophenon ergibt 2-Benzoyk-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid 2-Amino-2^l,5-di(trifluormethyl)-benzophenon ergibt 2-Benzoyl-2\4-o di(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid·

^ Auf die gleiche Weiee ergibt 2-Amino-2^l-methoxybenzophenom 2-

^ Benzoyl-2¹-methoxybenzolsulf onylChloridj 2-Amino-4-methoxy-

is> benzophenon ergibt 2-Benzoyl-5-aie thoxybenzolsulf onylchlorid, 2-

^J Amino-4^f-methoxybenzophenon ergibt 2-Benzayl-4*_Tmethoxybeneoli-

*" eulfonylchlorid, 2-Amino-5-methoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-

·. 4-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2', 4-dimethoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-2', 5"CLiBIe thoxybenzolsulf onyl chlor id, 2-Amino-

3»4-dimethoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-5,6-dimethoxybenzol~ sulfonylchlorid, 2-Amino-3',4^r-dimethoxybenzophenon ergibt 2-. Benzoyl-3',4'-dimethoxybenzolsulfonylohlorid, 2-Amino-4,4', 5-trimethoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyi-4,4', 5-trimeth.oxybenzolsulf onylchlorid, 2-Amino-2', 5-dimethyl-3 ^f -methoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-2', 4-dimeth.yl-3 '-methoxybenzolsulf onylchlorid, 2-Amino-2', 3 '-dimetliyl-4'-methoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4'-methoxy-2' ,3'-dimethylbenzolsulf onylclilorid, .2-Amino-2' ,5¹-dimethyl-4 *-methoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-2',5'-dimethyl-4 '-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2^tf4-dimethyl-5-methoxybenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4-methoxy-2',5-dimethylbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2^!-methyl-5-methoxybenzophenon ergibt .2-Benzoyl-4-methoxy—2'-methylbenzolsulfonylchlorid, Z-Amino-3,4-dimethylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-5,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-3-propyl-5-butylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4-butyl-ö-propylbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-4—äthyl-4'-butylbenzophenon ergibt 2-Benzoyl-4'-butyl—5-äthylbenzolsulfonylchlorid usw.

Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenon sind von Lothrop u.a« in J,Am.Ghem.Soc,, Bd. 65, S₀ 363 (1943) und Sternnach u_oa. in J.Org.Chem., Bd. 27, S, 3781 und 3788 (1962) beschrieben worden.

Purch Umsetzung des.2-Benzoylbenzolsulfonylhalogenids (IV) mit Hydrazin erhält man das entsprechende 2H-1,2,3-Benzothiadiadiazin-1,1-dioxyd, So kann 8-Brom~4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzoyl-6—brombenzolsulfonylchlorid hergestellt werden, 4-Bienyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzoylbenzolsulfonylchlorid, 6-Chlor-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benz.oyl-4-chlorbenzolsulfonylchlorid, 7-Brom-4-phenyl~2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzoyl* 5-brombenzolsulfonylchlorid, 4-(4-Bromphenyl)-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzpyl-4'-Brombenzolsulfonylchlorid, 6',8-Oibrom-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl~4,6-dibrombenzolsulfonylchlorid, 6-Brom-7-methoxy-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-i, 1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-4-brom-5-methoxybenzolsulfonylchlorid, 6-Chläir-4-(2-chlörphenyl)-2H-

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1,2,3-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd aus 2-Benzqyl-2',4-dichlorbenzolsulfonylchlorid, 6-Chlor.-4-( 3-fluOrphenyl)-2H-1,2,3~benzo thiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzoyl-4-chlor-3^l-fluorbenzolsulfonylchlorid, 6,7-Dimethyl-4~(2-chlorphenyl)-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benz3/jöl~4, 5-dimet3ayl-2'-c]ilorbenzol sulfonylchlorid, 6,7-Dimethyl-4-( 2 , 5-*dichlorphenyl)-2H~1,2, 3-benzothiadiazin-1 »1-dioxyd aus 2-^enzo-yi-4» 5-dimethyl-2 ·, 5 ' -dlchlorbenzolsulfonylclilorid, 6-Trifluornietliyl-4-(2-trifluoromethylplienyl )-2H-1,2,3-"benzotliiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzoyl 2^f, 4-di(trifluormethyl)-"benzolsulf onylchlorid, 6,7-I>iniethoxy-4-(4-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-"benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 2-Benzoyl-4»4' ^5-trimethoxyl)enzolsulf onylchlorid, 4'-(2,5-3)imethyl 4-methoxyphenyl)-2H-1,2,3-"benzothiadiazin-1,1 -dioxyd . aus 2-Benzoyl-2', 5' -dime-fchyl-4' -methöxybenzolsulf onylchlorid, 7-Äthyl 4-(4-"butylphenyl)-2H-1,2,3-benzo'bhiadiazin-1_f1 ,dioxyd aus 2-Benzoyl-4^l~'butyl-5-äthyl'benzolsulfonylchlorid

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind als stimulierende Mittel für das zentrale nervensystem bei'Tieren und Menschen wertvoll»

Ausserdera bilden die erfindungsgemässen Verbindungen Salze mit !Fluorkieselsäure, Diese Salze sind gemäss den IJSA-Patentschrif- -fcen 1 915 334 und 2 075 359 als Mottenschutzmittel geeignet. Ferner bilden die erfindungsgemässen Verbindungen Salze mit Thiocyanosäure, die ihrerseits mit Formaldehyd zur Erzielung harzförmiger Materialien kondensiert werden können, die nach den USA-Patentschriften 2 425 320 und 2 606 155 als Ant!beizmittel von "Wert sind. .

Salze der erfindungsgemässen. Verbindungen mit iriohloressigsäure sind als Herbizide gegen Johnson-Gras (Sorgu_m halepense (L)), Gelbes Fuchsschwanzgras (Setaria glauca (L*)), Bernudagras (Oynodon daotylon (L,)), Entengras (Agropyron repens (L.)) und dergleichen geeignet, '

Pie Erfindung wird' in den naehstehenden Beispielen erläutert.

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Beispiel 1

Herstellung von 6-Chlor-2-/2"-( dimethylamine )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-rbenzothiadiazin-i7i-dioxyd

3ine lösung von 2-(Dimethylamine)-äthylchloridhydrochlorid (etwa 14,35 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 25 ecm) wurde zu einer lösung von 6-Chlor-4-phenyl-2H_1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 g, 0,05 Mol), iratriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,2 Hol), Wasser (etwa 140 ecm) und Äthanol (etwa I40 ecm) gegeben, die auf etwa 8⁰C gekühlt war. Das erhaltene Gemisch wurde dann "bei etwa Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt, danach mit ^asser verdünnt (etwa 250 ecm) und filtriert.

Der auf diese Weise erhaltene Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, und es wurden etwa 15,2 g eine.s gelben, "bei etwa 216 G (unter Zersetzung) schmelzenden Feststoffs erhalten. Hach Umkristallisation aus Dimethylformamid "blieben etwa 5,4 g gelbe, prismenförmige Kristalle zurück, die bei etwa 219°C .(unter Zersetzung) schmolzen. Eine weitere TJiBkristallisation aus Dimethylformamid veränderte den Schmelzpunkt nicht. Die Kristalle waren 6-Chlor-2-^2"-(dimethylamino )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2, 3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das in etwa 84$iger Ausbeute erhalten wurde.

Analyse; berechnet für C₁₇H₁₈ClN₅O₂S: C 56,12; H 5,18; Cl 9,74;

*N" 11,55; S 8,81

gefunden : C 56,36; H 5,18; Cl 9,98;

H 11.71; S 9,03.

Auf gleiche Weise kann 2-£S-(lthylamino)-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2, 3-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd aus 4-I^>henyl-2H-i, 2,3-benzothiadiazin-1_t1~dioxyd und 2-(lthylamino)-äthylchlorid, 7-Fluor-2- ^3-(dimethylamino)-propyl7-4~(3-chlorphenyl)-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd kann aus 7-Fluor-4-(3~chlorphenyl)-2H-1,2, 3~benzothiadiazin-T, 1-dioxyd und 3-(Dimethylamino)-propylchlorid, 8~Brom-2-^3-( dibutylamino )-propyl7-4- (2, ^-dimethyl-S-butoxyphenyl) 2H-1,2,3-benzo1;hiadiazin-1,1-dioxyd aus 8-Brom-4-(2,3-dimethyl-5-butoxyphenyl)-2H-1,2,3-benzotliiadiazin-i, 1-dioxyd und 3-Dibutylamino_p_rOpyi_chiorid usw. hergestellt -werden.

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Beispiel 2

Herstellung von 6-Chlor-2-/2-(tert,-butylamino )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2, 3~benzothiadiazin-1Ji-dioxydhydrochlorid ' "~

Eine Iiösung -wurde hergestellt aus 6—Chlor-4-phenyl-2H--1 ,2,3— benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 St 0,05), Natriumhydroxyd (etwa S g, 0,02 Mol) und 2~(tert_e-Butylamino)-äthylehloridhydrochlorid (etwa 17,21 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 190 ecm) und Äthanol (etwa 140 ecm). Die Iiösung wurde "bei etwa Raumtemperatur gehalten, etwa 14 Stunden gerührt und danach mit Wasser verdünnt (etwa 250 ecm),

Iaich dem Verdünnen wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Methylenchlorids eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde ansehliessend in üblicher Weise mit- ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelte Das Feststoffprodukt wurde aus Isopropanol. umkristallisiert* Man erhielt etwa 6_?55 g farblose prismatische Kristalle, die bei etwa 264°0 (unter Zersetzung) schmolzen«! Nach einer zwei-, ten Umkristallisation aus isopropanol wurden farblose prismatische kristalle erhalten, die bei etwa 265⁰C (unter Zersetzung) schmolzen« Die Kristalle bestanden aus 6-Chlor—2—^2-(tert_e— butylamiiio )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1 -dioxydhydro chlorid, das in etwa 3.Ö$iger Ausbeute erhalten wurde.

Analyse: berechnet für C₁₉H₂₂ClN₃Q₂S^CIi G 53,27; H 5,41 J

Gl 16,551 N 9,81; S 7,48

gefunden* C 53,55! H 5,48? Cl 16,61

"IT 9,83} S 7,45·

Die vorstehende Verbindung auch als' Geflügel-Göeeidtostatikum , wertvoll.

Beispiel 3

Herstellung von 6-0hlor-2-£2*-( 2-methyl-1 -pyrrolldinyl )-äthyl7~ 4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-i, 1 -dioxyd ~

Eine Lösung wurde hergestellt aus 6-Chlor-4-phenyl-2H-1,2,3-

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1B95950

benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14*6 g, 0,05 Mol) und Natriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,2 Mol) in Wasser (etwa 140 ecm) und Äthanol (etwa 140 ecm). Zu der auf etwa 5°0 gekühlten Lösung wurde eine lösung von 2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl)-äthylchloridhydrochlorid (etwa 18,41 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 25 ecm) gegeben«

Das Gemisch wurde bei etwa Raumtemperatur etwa 18 Stunden gerührt und danach mehrere Male mit Diäthyläther extrahierte Die erhaltenen Extrakte wurden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Diäthyläthers konzentriert.

Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Etwa 9»5 g rotbraune, prismatische Kristalle wurden erhalten, die bei etwa 84°-86°C schmolzen. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man rotbraune, prismatische Kristalle, die bei etwa 85-86,5°C schmolzen«, Die Kristalle waren 6 Ohlor-2-^2-(2*-methyl-1 -pyrrolidinyl)-äthyl7~ 4-phenyl-2H-^_i2,3-benz°^ki^aäiaziⁿ'~i »¹""äioxyd, das in etwa 4-7» 5$- iger Ausbeute erhalten wurde, .

Analyse; berechnet für

gefunden

: 0.59,475 H 5,49; 01 8,78;

N 10,40; S 7,94. : C 59,75} H 5,655 Cl 8,73; N 10,72; S 8,27.

Auf die gleiche Weise kann 6-Chlor-2-/2"-(-2,5-dimethyl-1 -pyrrolidinyl )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1 -dioxyd dadurch hergestellt werden, dass man 2-(2,5-Dimethyl-1-pyrrolidinyl) äthylchloridhydroChlorid anstelle von 2-(2-Methyl-1-pyrrolidinyl )-äthylchioridhydroChlorid verwendet· 6-Chlor-2-^-(tetramethyl-1-pyrrolidinyl)-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd kann unter Verwendung von 2-(Ietramethy1-1-pyrrolidinyl)- . äthylchloridhydrochlorid, 6-Chlor-2-£?-(2,4-Dibutyl-i-pyrrolidinyl )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-"benzothiadiazin-1,1 -dioxyd kann unter Verwendung von 2-(2,4-Dibutyl-1-pyrrolidinyl)-äthylchloridhydrochlorid» 6-Chlor-2-(2-piperidinoäthyl)-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-i,1-dioxyd kann unter Verwendung von 2-Piperidinoäthylchloridhydrochlorid und 6-Ghlor-2-^2*-(2,5-äibutylpiperidino)-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-i,1-dioxyd kann

1 0 9 8^2 1/21 2 4

unter "Verwendung von 2-(2,5-Dibutylpiperidino)-äthylehloridhydrochlorid hergestellt werden, usw.

Beispiel 4

Herstellung von 6-Chlor-2-^2-(2«-methyl-1-pyrrolidinyl)-ätliyl7'-4-phenyl~2H-1,2,5-benzothiadiazin-l, 1-dioxydhydrochlorid

6-Ghlor-2-/2-( 2-methyl-1 -pyrrolidinyl )-ätliyl7-4-plienyl-2H-1 ,,2y.3-benzothiadiazin-1,t-dioxyd wurde mit einem Überschuss an ätherisclxer Salzsäure umgesetzt* Nach Umkristallisation aus Methyläthylketon erhielt man farblose, prismatische Kristalle, die bei etwa 234°-236⁰C schmolzen. Die Kristalle bestanden aus 6-Ohlor-2-/2*-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2, 3-benzothiadiazin-1,i-dioxydhydroohlorid.

Analyse: berechnet für C₂₀H₂₂ClF₅O₂S^HGl: 0 54,55; H 5,26;

01 16,10; F 9,54; S 7,28.

gefunden: 0 54,87; H 5,19j

01 15,95; N 9,76; S 7,43»

Beispiel 5

Herstellung von 6-Ohlor-2-(2-niorpholinoäthyl)-4⁴-phenyl-2H--1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxytmaleat

Eine Lösung wurde hergestellt aus 6-ChlQr-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 g 0,05 Mol) und iiatriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,2 Mol) in Wasser (etwa 140 ecm) und Äthanol (etwa 140 ecm). Zu der auf etewa 7⁰C gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 4-(2-0hloräthyl)-morpholinhydroChlorid (etwa 18,61 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 25 ecm) gegeben.

Das erhaltene Gemisch wurde bei etwa Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, mit W_aBSer verdünnt (etwa 250 ecm) und danach mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die -Extrakte wurden vereinigt zum trocknen Über Magnesiumsulfat geleitet und durch Abdampfen des ^eth/lenchloriels konzentriert,

Nach der Konzentrierung verblieb ein öliger Rückstand, der mit etwas zugesetztem Äthanol in Diäthyläther gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit einer stöohiometrischen Menge Malein-

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säure, die in einem Diäthyläther-Äthanol-^emisch-gelöst war, vereinigt.

Duron die Kombination wurde ein Feststoff erhalten, der aus 95 (xewe~$ Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt etea 13»92 g rotbraune, prismatische kristalle, die "bei etwa 179 C (unter Zersetzung) schmolzeno Ferner wurde eine zweite Ausbeute an Kristallen in einer Menge von etwa 3,15 g und mit einem' Schmelzpunkt von etwa 177°C erhalten. !lach Umkristallisation der anfänglich bei etwa 179°C (unter Zersetzung) schmelzenden Kristalle aus 95 Gew.-^ Äthanol erhielt man rotbraune, prismatische Kristalle, die bei etwa 180 C (unter Zersetzung) schmolzen» Die Kristalle waren 6-Chlor-2-(2-morpholinoäthyl)-4-phenyl-2H-1,2,3-henzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat, das in etwa 65$igex Ausbeute erhalten wurde ο

Analyse; berechnet für

gefunden:

»0,H.O₄; C 52,92}Ή 4,63; Cl 6,79; K 8,055 S 6,14.

C 52,62; H 4,62; Cl 7,13; ff. 8,15; S 6,18.

Die vorstehende "Verbindung ist auch als G-eflügel-Coecidiostati— kum und als ein in vitro gegen ein Virus, z.B. Sindbisvirus, wirkendes Mittel wertvoll, Ferner ist die Verbindung ein nützliches antiallergisches Mittel».

Auf gleiche Weise kann 6-Chlor-2-/2"-(2,3,5-triäthylmorpholino)-äthyl7~4-phenyl— 2H— 1,2,3-benzothiadiazin-i ,1-dioxydmaleat unter Verwendung von 2,3 _r5-Triäthyl-4-(2-chloräthyl)-morpholinhydrochlorid, 6-Chlor-2-/3-(3-butylmorpholino)-propyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-i,1-dioxydmaleat unter Verwendung von 3-Butyl-4-(3-chlorpropyl)-morpholinhydrochlorid, 6-Chlor-2-^2~(2-methyl-5-äthylmorphOlino )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat unter Verwendung von 2-Methyl-4-(2-chloräthyl)~5-äthylmorphollnhydroChlorid hergestellt werden.

Beispiel 6

Herstellung von 6-Chlor-2-/3-(dimethylamino)-propyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-berizothiadiazin-i 7"1 -dioxydmaleat

Eine Lösung von 6-Chlor-4~phenyl-2H-1,2,^-benzothiadia2sin-1,1-

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dioxyd (etwa 14,6 g, 0,05 Mol), Natriumhydroxyd (etwa 4 g, 0,1 Mol) iind 3-(Dimethylamino_)~propylchlorid (etwa 12,16 g, 0,1 Mol) in V/asser (etwa 140 ecm) und Äthanol (etwa 140 ecm) wurde etwa 24 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht, auf etwa Raumtemperatur gekühlt und dann mit Wasser (etwa 250 ecm) verdünnt.

Das erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid mehrere Male extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Hethylenchlorids eingeengt. Es wurden etwa 17,2 g eines gelben Öls als Rückstand erhalten und über etwa 500 g Kieselsäuregel (Teilchen, die durch ein Sieb

2
mit 36-6400 Maschen/cm gehen) chromatographiert. Nach Eluieren mit einem Äthylacetat-Cyclohexan-Gremisch im Verhältnis von 1:1 und schliesslich mit Äthylacetat erhielt man etwa 8,33 g 6-Chlor-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiädiazin-1,1-dioxyd als Ausgangs-Reaktionsteilnehmer. Weiteres Eluieren mit einem Methanol-Äthylacetat-G-emiöch ergab etwa 4,67 g eines gelben Öls.

Das Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und ansehliessend mit einer äthanolischen Lösung von Maleinsäure (leichter Überschuss) behandelt« Danach wurde die behandelte Lösung mit Diäthyläther verdünnt und filtriert. Es wurden etwa 3,7 g kremefarbene, prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 138°-140°C erhalten,

Hach drei TJmkristallisationen aus¹ Isopropanol erhielt man etwa 3,24 g gelb gefärbte, prismatische Kristalle mit einem konstanten Schmelzpunkt von etwa 147°-148^GC. Die Kristalle waren 6-Chlor-2-

- (dime thylamino )-propyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat*

Analyser berechnet für C_1QH₂₀Ol]Si,0₂S»O.H_/jO_i, ι G 53,49J H 4,90}

Gl 7,18; H 8,51; S 6,49.

gefunden? G 53,74; H 4,60}

Gl 7,24; S 8,29} S 6,51.

Die vorstehende Verbindung ist auch ein geeignetes anorexogenes

Mittel. ·

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- ^1β "

Beispiel 7 '

.Herstellung von 6-Chlor-2-^2-(diathylamino)-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-henzothiadiazin-i,1-dioxydhydro chlorid

Eine lösung wurde hergestellt aus 6-Chlor-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 34»15 g, 0,116 Mol) in 2,5 Gew.· io wässriger Natriumhydroxydlösung (etwa 230 ecm) und Äthanol (etwa 330 ecm). Die lösung wurde auf etwa 10⁰C gekühlt und 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid (etwa 23,6 g, 0,174 Mol) dazu gegeben.

Das ^emiBch wurde "bei etwa Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt, dann mit Wasser (etwa 500 ecm) verdünnt und anschliessend mit vier 250 ecm grossen Mengen I)iäthylather, extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und filtriert.

Der durch Filtrieren erhaltene Niederschlag wurde gut mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt etwa 42g eines kremefarbenen Feststoffs, der bei etwa.199°C (unter Zersetzung) schmolz, üach Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äthanol-Gemioch (Volumenverhältnis von etwa 10:1) und anschliessend a_us absolutem Ithanol erhielt man farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von etwa 225°C (unter Zersetzung). Die Verbindung war 6-Chlor-2-/2"-(Diäthylamino )-äthyl7-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxydhydrochlorid.

Analyse % berechnet für

gefunden:

O₂S.HClV C 53,27; H 5,41;

Cl 16,55; N 9,81; S 7,48

C 52,80; H 5,6Oj

Cl 16,22; N 9,78} S 7,52.

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Claims (1)

1. P A T E Ή T A H S P R Ü C H Έ :

   1_Ο 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1, 1-dioxyd der allgemeinen Strukturformel

   in der Q einen Alkylamino-, 1-Pyrrolidinyl-, alkylsubstituierten 1-Pyrrolidinyl-, Piperidin-, alkylsubstituierten Piperidin-, Morpholin- oder alkylsubstituierten Morpholinrest, Z und Y Halogene, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxyrest, χ eine ganze Zahl ■von 2 "bis 3 einschliesslich und m und η ganze Zahlen von 0 bis 3 einschliesslich unter der "Voraussetzung bedeuten, dass die Alkylanteile der vorstehenden Reste nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten, sowie deren Säureanlagerungssalze_β

   2« 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1,1-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q ein Dimethylaminorest ist, χ einen Wert
   von 2 hat, Z in 6-Stellung Chlor bedeutet, η einen Wert von 1
   hat und m gleicn O ist.

   3. 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1,1-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q ein tertiärer Butylaminorest ist, χ einen Wert von 2 hat, Z in 6-Stellung Chlor ist, η einen Wert von 1
   hat und m gleich O ist.

   1 0 98 2 1/2124

   /fr

   1698950

   4« 2H-1,2,3-Benzothiädiazin-i,1-dioxyd nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q ein 2-Methyl-1-pyrrolidinylrest ist, χ einen Wert von 2 hat, Z in 6-Stellung Chlor, η einen Wert von 1 hat und m gleich O ist«

   5o 2H-1,2,3-Benzothiadiazin—1,1-dioxydhydrochlorid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da_ss Q ein 2-Methyl-i-pyrrolidinylrest ist, χ einen Wert von 2 hat, Z in 6-Stellung Chlor ist,
   η einen Wert von 1 hat und m gleich-O ist,

   6β 2H-1, 2,3-Benzothiadiazin-1, 1— dioxydmaleat n:. ch Anspruch 1, d.durch gekennzeichnet, dass Q ein Morpholinrest ist, χ einen Wert von 2 hat, Z in 6-Stellung Chlor ist, η einen W_ert von 1 hat und m gleich 0 ist.

   7, 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Q ^e^-ⁿ Dime thy laminorest ist, χ
   einen Wert von 3 hat, Z in 6-Stellung Chlor "bedeutet, η einen Viert von 1 hat und m gleich· O is to

   8, 2H-1,2,3-Benzothiadiazin-1,1-dioxydhydrochlorid, dadurch gekennzeichnet, dass Q ^eiⁿ Diäthylaminorest ist, χ einen Wert von 2 hat, Z in 6-Stellung Chlor is.t,. η einen Wert von 1 hat und
   m gleich 0 ist.

   9» Verfahren zur Herstellung von Benzothiazindioxyden der allgemeinen Strukturformel

   ni

   109821/2124

   in der Q einen Alkylamino—, 1—Pyrrolidinyl-, alkylsubstituierten 1-Pyrrolidinyl-, Piperidin-, alkylsubstituierten Piperidin-, Morpholin- oder alkylsubstituierten Morpholinrest, Z und Y Halogene, Irifluormethyl—, Alkyl— oder Alkoxyreste, χ eine ganze Zahl γόη 2 bis 3 einschliesslich und m und η ganze Zahlen von O bis 3 einschliesslich unter der Voraussetzung bedeuten, dass die Alkylanteile der "vorstehenden Eeste nicht mehr als 4 Kohlenstoff atome enthalten, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten organischen Lösungsmittel ein 2-Benzoyl-benzolsulf onylhalogenid der allgemeinen "Formel

   in der Y, Z, m und η die -Vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene 2H-1,2,3-Benzothiazin-i,1-dioxyd in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels alkylierii

   "Pur

   The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, TStA)

   Re ο

   IU3821/2124