Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin-l,l-dioxyden
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzothiadiazin- 1,1 -dioxyden sowie der entsprechenden Säureanlagerungssalze.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Benzothiadiazin -I,l-dioxyde können durch die folgende Strukturformel dargestellt werden:
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in der Q einen Alkylamino-, 1 -Pyrrolidinyl-, alkylsubstituierten 1 -Pyrrolidinyl-, Piperidin-, alkylsubstituierten Piperidin-, Morpholin- oder alkylsubstituierten Morpholinrest, Z und Y Halogen, Trifluormethyl-, Alkyl- oder Alkoxyreste, x eine ganze Zahl von 2 bis 3 und m und n ganze Zahlen von 0 bis 3 bedeuten, wobei die Alkylgruppen der vorstehenden Reste nicht mehr als 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Die vorstehenden Alkylreste können z.B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec.-Butylund tert.-Butylreste sein. Die Alkoxyreste können Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- sowie Butoxyreste sein. Beispiele für Alkylaminoreste sind Methylamino-. Äthylamino-, Propylamino- und Butylaminoradikale, einschliesslich der Dialkylaminogruppen, wie z.B. die Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, Dipropylamino-, Dibutylaminogruppen usw.
Beispiele für alkylsubstituierte 1 -Pyrrolidinylreste sind 2-Methyl-l -pyrrolidinyl-, 3 -Methyl- 1 -pyrrolidinyl-, 2,4-Dimethyl- 1 - -pyrrolidinyl-, 3,4-Dimethyl-l-pyrrolidinyl-, 2.5-Dime- thyl-1-pyrrolidinyl-, 2-Äthyl-i -pyrrolidinyl-, 2-Äthyl-5 -methyl- 1 -pyrrolidinyl, Tetraäthyl- 1 -pyrrolidinyl-, 2,5-Di äthyl-3-butyl- 1 -pyrrolidiny]gruppen usw.
Beispiele für alkylsubstituierte Piperidinreste sind 2-Methylpipendin, 2.5-Dimethylpiperidino-, 3- Methyl-5-propylpiperidino-, 2,3,5,6-Tetramethylpiperidino-, 2-Butylpiperidino-, 2-Butyl-6-propylpiperidinoreste usw. Beispiele für alkylsubstituierte Morpholinreste sind 2,5-Dimethylmorpholino-, 3-Äthylmorpholino-, Tetramethylmorpholino-, 2,3 -Di- äthyl-5,6-dibutylmorpholino-, 2- Propyl-5,6-dibutylmorpholino-, 2-Methyl-6-butylmorpholinoreste usw.
Halogenreste sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Jodreste.
Die entsprechenden Säureanlagerungssalze der neuen Verbindungen können mit Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salizylsäure, Glykolsäure, Bernsteinsäure, Nikotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoesäure, Methansulfonsäure, Pikrinsäure, Cyclohexansulfaminsäure, Milchsäure und dgl. gebildet werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man in einem inerten organischen Lösungsmittel ein 2-Benzoyl-benzol-sulfonylhalogenid der Formel
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worin Y, Z, m und n die weiter oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydrazin umsetzt und das erhaltene 2H-l ,2,3-Benzothiazin-l ,i-dioxyd mit einem entsprechenden Amonioalkylhalogenid der Formel X(CH,)xQ (III) worin X Halogen bedeutet, oder einem entsprechenden Aminoalkylester in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Das als Zwischenprodukt im erfindungsgemässen Verfahren erhaltene 2H- 1 ,2,3-Benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd weist die folgende Formel auf
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in der Z, Y und n sowie m die gleiche Bedeutung haben wie bei den Verbindungen der Formel I. Geeignete Ami noalkylhalogenide sind beispielsweise ein Alkylaminoalkylhalogenid, ein l-Pyrrolidinylalkylhalogenid, ein alkylsubstituiertes l-Pyrrolidinylalkylhalogenid, ein Piperidinoalkylhalogenid, ein alkylsubstituiertes Piperidinoalkylhalogenid, ein Morpholinoalkylhalogenid oder ein alkylsub stituiertes Morpholinoalkylhalogenid. Als Aminoalkylester verwendet man vorzugsweise Aminoalkyltosylate.
Die Aminoalkylhalogenide sind bekannte Verbindungen und können durch Halogenieren der entsprechenden Aminoalkanole hergestellt werden, die wiederum durch Umsetzen eines Amins mit einem Halogenalkanol nach bekannten Verfahren erhalten werden können, beispielsweise nach der Beschreibung von Moffett, J. Org. Chem., Bd. 14, S. 862 (1949). Die gewünschten Aminoalkanole können auch dadurch hergestellt werden, dass man ein Amin mit einem Halogenalkanonsäureester erhitzt und danach den hergestellten Aminoalkansäureester mit Lithiumaluminiumhydrid nach dem durch Moffett (siehe oben) beschriebenen Verfahren reduziert.
Die Halogenierung von Aminoalkanolen zur Herstellung von Aminoalkylhalogeniden kann unter Verwendung bekannter Halogenierungsmittel, wie beispielsweise Thionylbromid, Thionylchlorid, Phosphortribromid, Phosphortrichlorid und dgl. nach dem von Moffett u.a. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 77, S. 1565 (1955) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Die Umsetzung mit einem Aminoalkylester wird erfindungsgemäss unter Verwendung eines basischen Kondensationsmittels vorzugsweise einer starken Base durchgeführt. Insbesondere wird ein Alkalihydroxyd, wie z.B.
Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, verwendet. Geeignet sind jedoch auch die Erdalkalihydroxyde, wie z.B.
Bariumhydroxyd und dgl., oder Basen, wie z.B. Natriumamid oder Natriumhydrid in Benzol, Toluol, Xylol, Dimethylformamid oder dgl.
Üblicherweise können als inerte organische Lösungsmittel für die Alkylierungsumsetzung Äthanol-Wasser -Lösungen, Dioxan, Dioxan-Wasser-Lösungen, Aceton, Aceton-Wasser-Lösungen und dgl. zur Verwendung kommen.
Die Umsetzung mit einem Aminoalkylester wird gewöhnlich bei etwa Rückflusstemperatur des verwendeten Lösungsmittels oder bei einer darunter liegenden Temperatur durchgeführt, vorzugsweise bei Raumtemperatur.
Die jeweilig verwendete Temperatur ist im allgemeinen nicht in engem Sinne kritisch, richtet sich jedoch im Prinzip nach der Stabilität der Reaktionsteilnehmer sowie der Reaktionsprodukte, nach der Umsetzungsgeschwindigkeit und der Art der Durchführbarkeit der Alkylierungsreak- tion.
Die durch Formel II gezeigten 2H-1,2,3-Benzothiadi azin- 1,1 -dioxyde werden durch Umsetzen eines 2-Benzoylbenzolsulfonylhalogenids mit Hydrazin hergestellt. Die Umsetzung wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, einem niederen aliphatischen Alkohol, z.B. Methanol, Äthanol, Propanol oder dgl., gewöhnlich unter Rückflussbedingungen durchgeführt. Ein basisches Reaktionsmedium ist auch erwünscht. Diese letztere Bedingung kann durch die Wahl des Lösungsmittels, beispielsweise Pyridin, durch das Vorliegen eines Hydrazinüberschusses oder durch Zugabe eines basischen Salzes, wie z.B.
Natriumacetat, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat oder dgl. zu dem Lösungsmittel erfüllt werden,
Der Ablauf der synthetischen Herstellung der neuen Verbindungen wird nachstehend schematisch dargestellt, wobei Z, Y, Q, x, m und n die vorstehend angeführte Bedeutung haben.
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Die 2-Benzoylbenzolsulfonylhalogenide (1V), die bei dem vorstehenden Verfahren zur Verwendung kommen, können nach dem von Remsen u.a. in Am. Chem. J., Bd. 17, S. 354 (1895) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Ausserdem können die gut bekannten 2-Aminobenzophenone (V), mit Salpetersäure und dann mit Schwefelsäuredioxyd und einem Cuprihalogenid in einem sauren Medium, z.B.
Salzsäure, umgesetzt werden, um die entsprechenden 2-Benzoylbenzolsulfonylhalogenide (IV) zu erhalten, wie nachstehend am Beispiel der Herstellung von 2-Benzoylbenzolsulfonylchloriden gezeigt wird:
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So kann 2-Benzoyl-6-brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3-brombenzophenon, 2-Benzoyl-5-brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4-brombenzophenon, 2-Benzoyl-4'-brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4'-brombenzophenon, 2- Benzoyl -4- brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-5-brombenzophenon, 2-Benzoyl-3 -brombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-6-brombenzophenon, 2-Benzoyl-4,6-dibrombenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino -3,5-dibrombenzophenon, 2-Benzoyl-4-brom-2'-fluorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2'-fluor-5-brombenzophenon.
2-Benzoyl-4-brom-5-methoxybenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4-methoxy-5-brombenzophenon, 2-Benzoyl -4-brom-4'-methylbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4' methyl-5-brombenzophenon, 2- Benzoyl-2'-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2'-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-6-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3 -chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-5-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4'-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4'-chlorbenzophenon, 2 -Benzoyl-4-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-5 -chlorbenzophenon, 2 - Benzoyl - 3- chlorbenzolsulfonyl- chlorid aus 2-Amino-6-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-2', 4-dichlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2',5-dichlorbenzophenon,
2-Benzoyl-4,6-dichlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3,5-dichlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4,5-dichlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4,5-dichlorbenzophenon, 2- Benzoyl-4,4'- dichlorbenzolsulfonylchlorid aus 2 - Amino-4',5-dichlorbenzophenon, 2 - Benzoyl-4 -dlor- 2'-fluorbenzolsulfonylchlorid aus 2 - Amino-2' -fluor- 5-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4-chlor3 '-fluor- benzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-3'-fluor-5-chlorbenophenon.
2-Benzoyl-4-chlor-4'-fluorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-4' -fluor-5-chlorbenzophenon, 2-Benzoyl-4 -methyl-2'-chlorbenzolsulfonylchlorid aus 2-Amino-2' -chlor- 5 - methylbenzophenon, 2-Benzoyl - 4'-methyl-3' -chlorbenzolsullonylchlon.d aus 2-Amino-3'-chlor-4'-methylbenzophenon hergestellt werden.
Auf gleiche Weise erhält man gewöhnlich aus 2-Amino-2'-chlor-4,5-dimethylbenzophenon 2- Benzoyl-4,5-di rmethyl-2'-chlorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2',4'-di chlor-4,5-dimethylbenzophenon ergibt z.B. 2-Benzoyl-4,5 -dimethyl - 2',4'- dichlorbenzolsulfonylchlorid, 2- Amino -2',5'-dichlor-4,5-dimethylbenzophenon ergibt in der Regel 2- Benzoyl-4,5-dimethyl-2', 5'- dichlorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2'-methoxy-5-chlorbenzophenon ergibt üblicherweise 2-Benzoyl-4-chlor-2'-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-4'-methoxy-5-chlorbenzophenon ergibt z.B. 2-Benzoyl-4-chlor-4'-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2;
;Amino-2'-rnethoxy-5-chlor-5'-methylbenzophe- non ergibt insbesondere 2-Benzoyl-5'-methyl-4-chlor-2' -methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino - 2'-fluorbenzophenon ergibt vor allem 2-Benzoyl-2'-fluor-benzolsulfo- nylchlorid, 2-Amino-4'-fluorbenzophenon ergibt gewöhnlich 2-Benzoyl-4'-fluorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-5 -fluorbenzophenon ergibt z.B.
2-Benzoyl-4-fluorbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2'-fluor-5-methylbenzophenon ergibt in der Regel 2-Benzoyl-4-methyl-2'4luorbenzolsul- fonylchlorid, 2-Amino-2'-trifluormethylbenzophenon ergibt üblicherweise 2-Benzoyl-2'-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid. 2 - Amino - 3' - trifluormethylbenzophenon kann 2-Benzoyl-3' -trifluormethylbenzolsulfonylchlorid ergeben, 2-Amino-4-trifluormethylbenzophenon ergibt z.B.
2-Benzoyl-5-trifluormethylbenzolsulfonylchlorid, 2-Ami no-2',5-di(trifluormethyl)-benzophenon ergibt gewöhn iich 2-Benzoyl-2',4-di(trifiuormethyl)-benzolsulfonylchlo- rid.
Auf die gleiche Weise kann 2-Amino-2'-methoxybenzophenon 2- Benzoyl-2'-methoxybenzolsulfonylchlorid ergeben; 2-Amino-4-methoxybenzophenon ergibt z.B.
2-Benzoyl-5-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-4' -methoxybenzophenon ergibt gewöhnlich 2-Benzoyl-4' - -methoxybrnzolsulfonylchlorid, 2-Amino-5-methoxybenzophenon ergibt insbesondere 2-Benzoyl-4-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2',4-dimethoxybenzophenon ergibt z.B.
2-Benzoyl-2',5-dimethoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-3,4-dimethoxybenzophenon kann 2-Benzoyl -5,6-dimethoxybenzolsulfonylchlorid ergeben, 2-Amino -3',4'-dimethoxybenzophenon ergibt üblicherweise 2 -Benzoyl-3',4'-dimethoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino -4,4',5-trimethoxybenzophenon ergibt insbesondere 2 -Benzoyl-4,4',5-trimethoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Ami no-2',5-dimethyl-3'-methoxybenzophenon ergibt gewöhnlich 2- Benzoyl-2',4-dimethyl-3'-methoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2',3'-dimethyl-4'-methoxybenzophenon ergibt z.B.
2-Benzoyl-4'-methoxy-2',3'-dimethylbenzolsulfonylchlorid, 2- Amino-2',5'-dimethyl-4'-methoxybenzophenon ergibt vor allem 2-Benzoyl-2',5'-dimethyl-4'-me- thoxybenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-2',4-dimethyl-5-methoxybenzophenon ergibt z.B. 2-Benzoyl-4-methoxy-2',5 -dimethylbenzolsulfonylchlorid, 2 - Amino-2'-methyl - 5 - -methoxybenzophenon ergibt gewöhnlich 2-Benzoyl-4 -methoxy-2'-methylbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-3,4 -dimethylbenzophenon ergibt im allgemeinen 2-Benzoyl -5,6-dimethylbenzolsulfonylchlorid, 2-Amino-3-propyl-5 -butylbenzophenon ergibt z.B. 2-Benzoyl-4-butyl-6-pro- pylbenzolsulfonylchlorid, und 2-Amino-4-äthyl-4'-butylbenzophenon ergibt z.B. 2-Benzoyl-4'-butyl-5-äthylben zolsulfonylchlorid usw.
Verfahren zur Herstellung von 2-Aminobenzophenon sind von Lothrop u.a. in J. Am. Chem. Soc., Bd. 65, S.
363 (1943) und Sternnach u.a. in J. Org. Chem., Bd. 27, S. 3781 und 3788 (1962) beschrieben worden.
Durch Umsetzung des 2-Benzoylbenzolsulfonylhalogenids (IV) mit Hydrazin erhält man erfindungsgemäss das entsprechende 2H- 1,2,3-Benzothiadiadiazin- 1,1 -di- oxyd. So kann z.B. 8 Brom-4-phenyl-2H-1,2,3-benzothia- diazin-1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-6-brombenzolsulfonylchlorid hergestellt werden, 4-Phenyl-2H- 1,2,3 -benzothia- diazin-l,l-dioxyd aus 2-Benzoylbenzolsulfonylchlond, 6 -Chlor-4-phenyl-2H-1 ,2,3-benzothiadiazin-l ,l-dioxyd aus 2- Benzoyl-4-chlorbenzolsulfonylchlorid,
7-Brom-4-phe nyl-2H- 1 ,2,3-benzothiadiazin-1 1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-5 -brombenzolsulfonylchlorid, 4-(4-Bromphenyl)-2H-1,2,3- -benzothiadiazin-l,l -dioxyd aus 2-Benzoyl-4'-Brombenzolsulfonylchlorid, 6'8-Dibrom-4-phenyl-2H-1 ,2,3-benzo- thiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-4,6-dibrombenzolsulfonylchlorid, 6-Brom-7-methoxy-4-phenyl-2H-l ,2,3-benzo- thiadiazin-l,1-dioxyd aus 2-Benzoyl-4-brom-5-methoxybenzolsulfonylchlorid, 6-Chlor-4-(2-chlorphenyl)-2H-1,2,- 3-benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-2',4-dichlorbenzolsulfonylchlorid, 6-Chlor-4-(3-fluorphenyl)-2H- 1,2,- 3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus
2-Benzoyl-4-chlor-3' -fluorbenzolsulfonylchlorid, 6,7-Dimethyl-4-(2-chlorphe nyl)-2H-l ,2,3-benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl 4,5 dimethyl 2' chlorbenzolsulfonylchlorid, 6,7 7-Dime- thyl-4- (2,5-dichlorphenyl)-2H-1,2,3-benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-4,5-dimethyl-2',5'-dichlorbenzolsulfonylchlorid, 6 - Trifluormethyl-4 - (2-trifluoromethyl phenyl)-2H-1,2,3-brnzothiadiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Ben zoyl-2',4-di(trifluormethyl)-benzolsulfonylchlorid, 6,7-Di methoxy-4-(4- methoxyphenyl)-2H-l,2,3-benzothiadiazin -I,l-dioxyd aus
2-Benzoyl-4,4',5-trimethoxybenzolsulfonylchlorid, 4- (255-Dimethyl-4-methoxyphenyl)-2H-1,2,3- -benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl-2',5'-dimethyl 4'-methoxybenzolsulfonylchlorid, 7-Äthyl-4(4-butylphe nyl)-2H- 1 -benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd aus 2-Benzoyl- -4'-butyl-5-äthylbenzolsulfonylchlorid usw.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als stimulierende Mittel für das zentrale Nervensystem bei Tieren und Menschen wertvoll.
Ausserdem können die neuen Verbindungen Salze mit Fluorkieselsäure bilden. Diese Salze sind gemäss den USA-Patentschriftten 1 915 334 und 2075 359 als Mot tenschutzmittei geeignet. Femer bilden die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen gewöhnlich Salze mit Thiocyanosäure, die ihrerseits mit Formaldehyd zur Erzielung harzförmiger Materialien kondensiert werden können, die nach den USA-Patentschriften 2425 320 und 2606 155 als Antibeizmittel von Wert sind.
Salze der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen mit Trichloressigsäure sind insbesondere als Herbizide gegen Johnson-Gras [Sorgum halepense (L)], Gelbes Fuchsschwanzgras [Setaria glauca (L)], Bernudagras [Cynodon dactylon (L)], Entengras [Agropyron repens (L)j und dgl. geeignet.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird in den nachstehenden Beispielen erläutert.
Beispiel I Herstellung von 6-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-äthyl]-4- -phenyl-2H-1,2,3-benzothiadin- 1,1 -dioxyd
Eine Lösung von 2-(Dimethylamino)-äthylchloridhydrochlorid (etwa 14,35 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 25 ccm) wurde zu einer Lösung von 6-Chlor-4-phenyl-2H- 1.2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 g, 0,05 Mol).
Natriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,2 Mol), Wasser (etwa 140 ccm) und Äthanol (etwa 140 ccm) gegeben, die auf etwa 80C gekühlt war. Das erhaltene Gemisch wurde dann bei etwa Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt, danach mit Wasser verdünnt (etwa 250 ccm) und filtriert.
Der auf diese Weise erhaltene Filterkuchen wurde mit Wasser gewaschen, und es wurden etwa 15,2 g eines gelben, bei etwa 21 60C (unter Zersetzung) schmelzenden Feststoffs erhalten. Nach Umkristallisation aus Dime thylformamid blieben etwa 5,4 g gelbe, prismenförmige Kristalle zurück, die bei etwa 21 90C (unter Zersetzung) schmolzen. Eine weitere Umkristallisation aus Dimethylformamid veränderte den Schmelzpunkt nicht. Die Kristalle waren 6-Chlor-2-[2-(dimethylamino)-äthyl]-4-phe- nyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd, das in etwa 84S0iger Ausbeute erhalten wurde.
Analyse für C17H1ClNO2S: Berechnet C56,12 H5.18 Cl 9,74 N11,55 S8,81 Gefunden: C 56,36 H 5,18 Cl 9,98 N 11,71 S 9,03
Auf gleiche Weise kann 2-[2-(Äthylamino)-äthyl]-4- -phenyl-2H-l ,2,3-benzothiadiazin-1 ,1-dioxyd aus 4-Phe nyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd und 2-(Äthylamino)-äthylchlorid, 7-Fluor-2- [3-(dimethylamino)-pro pyl]-4-(3-chlorphenyl)-2H- 1,2,3- - benzothiadiazin-1.1 - di- oxyd kann aus 7-Fluor-4-(3-chlorphenyl)-2H-1,2,3-benzo- thiadiazin- 1,1 -dioxyd und 3-(Dimethylamino)-propylchlorid,
8-Brom-2-[3-(dibutylamino)-propyl]-4-(2,3-dimethyl- -5-butoxyphenyl)-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd aus 8-Brom-4-(2,3 -dimethyl-5-butoxyphenyl)-2H- 1,2,3- benzo- thiadiazin- 1,1 -dioxyd und 3-Dibutylamino-propylchlorid usw. hergestellt werden.
Beispiel 2 Herstellung von 6-Chlor-2- [2-(tert.- btnylamino)-ätlyll4- -phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxydAydrochlorid
Eine Lösung wurde hergestellt aus 6-Chlor-4-phenyl -2H-1 ,23-benzothiadiazin- l,l-dioxyd (etwa 14,6 g, 0,05), Natriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,02 Mol) und 2-(tert. -Butyl- amino)-äthylchloridhydrochlorid (etwa 17,21 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 190 ccm) und Äthanol (etwa 140 ccm).
Die Lösung wurde bei etwa Raumtemperatur gehalten, etwa 14 Stunden gerührt und danach mit Wasser verdünnt (etwa 250 ccm).
Nach dem Verdünnen wurde das Gemisch mit Methylenchlorid extrahiert, die erhaltenen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Methylenchlorids eingeengt. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde anschliessend in üblicher Weise mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt. Das Feststoffprodukt wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhielt etwa 6,55 g farblose prismatische Kristalle, die bei etwa 2640C (unter Zersetzung) schmolzen. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Isopropanol wurden farblose prismatische Kristalle erhalten, die bei etwa 2650C (unter Zersetzung) schmolzen.
Die Kristalle bestanden aus 6-Chlor-2-[2-(tert.-butylamino) -äthyl]-4-phenyl-2H 1,2,3 - benzothiadiazin- 1,1 -dioxydhy- drochlorid, das in etwa 30f70iger Ausbeute erhalten wurde.
Analyse für Cl9H,2l2CIN302S HCI: Berechnet: C 53,27 H 5,41 Cl 16,55 N 9,81 S 7,48 Gefunden: C 53,55 H 5,48 Cl 16,61 N 9,83 S7,43
Die vorstehende Verbindung ist auch als Geflügel Coccidiostatikum wertvoll.
Beispiel 3 Herstellung von 6-Chlor-2-[2-(2-methyl-1 -pyrrolidinyl)- -athyll -4-phenyl-2H-1,2 ,3-benzothiadiazin-1 , 1-dioxyd
Eine Lösung wurde hergestellt aus 6-Chlor-4-phenyl -2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 g, 0,05 Mol) und Natriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,2 Mol) in Wasser (etwa 140 ccm) und Äthanol (etwa 140 ccm). Zu der auf etwa 50C gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 2 -(2- Methyl- 1 -pyrrolidinyl)-äthylchloridhydrochlorid (etwa 18,41 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 25 ccm) gegeben.
Das Gemisch wurde bei etwa Raumtemperatur etwa 18 Stunden gerührt und danach mehrere Male mit Di äthyläther extrahiert. Die erhaltenen Extrakte wurden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Diäthyläthers konzentriert.
Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde aus Isopropanol umkristallisiert. Etwa 9,5 g rotbraune, prismatische Kristalle wurden erhalten, die bei etwa 84-860C schmolzen. Nach einer zweiten Umkristallisation aus Isopropanol erhielt man rotbraune, prismatische Kristalle, die bei etwa 85-86,50C schmolzen. Die Kristalle waren 6 Chlor-2-[2-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)-äthyl] - 4 - phenyl -2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,l-dioxyd, das in etwa 47,5%- iger Ausbeute erhalten wurde.
Analyse für C2oH2,2CIN302S: Berechnet: C 59,47 H 5,49 Cl 8,78 N 10,40 S7,94 Gefunden: C 59,75 H 5,65 Cl 8,73 N 10,72 S8,27
Auf die gleiche Weise kann 6-Chlor-2-[2-(2,5-dimethyl-1-pyrrolidinyl)-äthyl]- 4-phenyl - 2H - 1,2,3-benzothia- diazin- 1,1 -dioxyd dadurch hergestellt werden, dass man 2-(2, -Dimethyl- 1 -pyrrolidinyl) -äthylchloridhydrochlorid anstelle von 2-(2-Methyl- 1 -pyrrolidinyl)-äthylchloridhydrochlorid verwendet. 6-Chlor-2-[2-(tetramethyl-1-pyrro- lidinyl)-äthyl] -4-phenyl- 2H - 1,2,3 -benzothiadiazin- 1,1 -di- oxyd kann unter Verwendung von 2-(Tetramethyl-l-pyrrolidnyl)-äthylchloridhydrochlorid,
6-Chlor-2-[2-(2,4-Di butyl- 1 -pyrrolidinyl)-äthyl]-4-phenyl -2H- 1 ,2,3-benzothia- diazin-l,1-dioxyd kann unter Verwendung von 2-(2,4-Di butyl- 1 pyrrolidinyl) -äthylchloridhydrochlorid, 6-Chlor-2 -(2-piperidinoäthyl)-4-phenyl-2H - 1,2,3 -benzothiadiazin - 1,1 -dioxyd kann unter Verwendung von 2-Piperidino äthylchloridhydrochlorid und 6-Chlor-2-[2-(2,5-dibutylpi- peridino).äthyl].4-phenyl-2H - 1,2,3-benzothiadiazin - 1,1 - -dioxyd kann unter Verwendung von 2-(2,5-Dibutylpiperidino)-äthylchloridhydrochlorid hergestellt werden, usw.
Beispiel 4 Herstellung von 6-Chlor-2-[2-(2-methyl-1-pyrrolidinyl)- -äthyRJ-4-/rellenyl-2H-1,2, 3- benzothiadiazin-l ,l-dioxydhy- drochlorid
6-Chlor- 2 - [2 - (2-methyl-1-pyrrolidinyl)-äthyl]-4-phe nyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd wurde mit einem Überschuss an ätherischer Salzsäure umgesetzt. Nach Umkristallisation aus Methyläthylketon erhielt man farblose, prismatische Kristalle, die bei etwa 234-2360C schmolzen. Die Kristalle bestanden aus 6-Chlor-2-[2-(2 -methyl-l-pyrrolidinyl)-äthyl]-4-phenyl-2H-1,2,3 - benzo thiadiazin-1,l -dioxydhydrochlorid.
Analyse für GntI22CINsOoS HCI: Berechnet C 54,55 H 5,26 Cl 16,10 N 9,54 S7,28 Gefunden: C54,87 H5,19 Cl 15,95 N9,76 S7,43
Beispiel 5 Herstellung von 6-Chlor-2-(2-morpholinoäthyl)-4-phenyl- -4-phenyl-2H-1 ,2,3-henzothiadiazin-1 -dioxydmaleat
Eine Lösung wurde hergestellt aus 6-Chlor-4-phenyl -2H-l,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 g 0,05 Mol) und Natriumhydroxyd (etwa 8 g, 0,2 Mol) in Wasser (etwa 140 ccm) und Äthanol (etwa 140 ccm). Zu der auf etwa 70C gekühlten Lösung wurde eine Lösung von 4-(2-Chloräthyl)-morpholinhydrochlorid (etwa 18,61 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 25 ccm) gegeben.
Das erhaltene Gemisch wurde bei etwa Raumtemperatur 20 Stunden gerührt, mit Wasser verdünnt (etwa 250 ccm) und danach mehrere Male mit Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt zum Trocknen über Magnesiumsulfat geleitet und durch Abdampfen des Methylenchlorids konzentriert.
Nach der Konzentrierung verblieb ein öliger Rückstand, der mit etwas zugesetztem Äthanol in Diäthyläther gelöst wurde. Die erhaltene Lösung wurde mit einer stöchiometrischen Menge Maleinsäure, die in einem Diäthyl äther-Äthanol-Gemisch gelöst war, vereinigt.
Durch die Kombination wurde ein Feststoff erhalten, der aus 95 Gew.-% Äthanol umkristallisiert wurde. Man erhielt etwa 13,92 g rotbraune, prismatische Kristalle, die bei etwa 1790C (unter Zersetzung) schmolzen. Ferner wurde eine zweite Ausbeute an Kristallen in einer Menge von etwa 3,15 g und mit einem Schmelzpunkt von etwa 1770C erhalten. Nach Umkristallisation der anfänglich bei etwa 1790C (unter Zersetzung) schmelzenden Kristalle aus 95 Gew.-% Äthanol erhielt man rotbraune, prismatische Kristalle, die bei etwa 1800C (unter Zersetzung) schmolzen. Die Kristalle waren 6-Chlor-2-(2-morpholinoäthyl) -4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat, das in etwa 65%iger Ausbeute erhalten wurde.
Analyse für C19HzoCIN303S C4H4O4: Berechnet: C 52,92 H 4,63 Cl 6,79 N 8,05 S6,14 Gefunden: C52,62 H4,62 Cl 7,13 N8,15 S6,18
Die vorstehende Verbindung ist auch als Geflügel Coccidiostatikum und als ein in vitro gegen ein Virus, z.B. Sindbisvirus, wirkendes Mittel wertvoll. Ferner ist die Verbindung ein nützliches antiallergisches Mittel.
Auf gleiche Weise kann 6-Chlor-2-[2-(2,3,5-triäthyl morpholino)-äthyl]-4-phenyl-2H - 1,2,3 - benzothiadiazin -1,1-dioxydmaleat unter Verwendung von 2,3,5-Triäthyl -4-(2-chloräthyl)-morpholinhydrochlorid, 6- Chlor- 2-[3 -(3 - -butylmorpholino) -propyl] -4-phenyl-2H- 1,2,3 -benzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat unter Verwendung von 3-Butyl -4-(3-chlorpropyl)-morpholinhydrochlorid, 6-Chlor-2-[2 -(2-methyl-5-äthylmorpholino)-äthyl]- 4 - phenyl-2H- 1,2,3- -benzothiadiazin-1,1-dioxydmaleat unter Verwendung von 2-Methyl-4 - (2 -chloräthyl)-5-äthylmorpholinhydrochlorid hergestellt werden.
Beispiel 6 Herstellung von 6-Chlor-2-[3-(dimethylamino)-propyl]- -4-phenyl-2H-1,2,3-benzothiadiazin-1,1-doxydrnaleat
Eine Lösung von 6-Chlor-4-phenyl-2H-1,2,3-benzo- thiadiazin-1,1-dioxyd (etwa 14,6 g, 0,05 Mol), Natriumhydroxyd (etwa 4 g, 0,1 Mol) und 3-(Dimethylamino) -propylchlorid (etwa 12,16 g, 0,1 Mol) in Wasser (etwa 140 ccm) und Äthanol (etwa 140 ccm) wurde etwa 24 Stunden unter Rühren am Rückflusskühler gekocht, auf etwa Raumtemperatur gekühlt und dann mit Wasser (etwa 250 ccm) verdünnt.
Das erhaltene Gemisch wurde mit Methylenchlorid mehrere Male extrahiert, die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Abdampfen des Methylenchlorids eingeengt. Es wurden etwa 17,2 g eines gelben Öls als Rückstand erhalten und über etwa 500 g Kieselsäuregel (Teilchen, die durch ein Sieb mit 36-6400 Maschen/cm2 gehen) chromatographiert.
Nach Eluieren mit einem Äthylacetat-Cyclohexan-Cie- misch im Verhältnis von 1:1 und schliesslich mit Äthylacetat erhielt man etwa 8,33 g 6-Chlor-4-phenyl-2H - 1,2,3- benzothiadiazin - 1, 1 - dioxyd als Ausgangs-Reak- tionsteilnehmer. Weiteres Eluieren mit einem Methanol Äthylacetat-Gemisch ergab etwa 4,67 g eines gelben Öls.
Das Öl wurde in absolutem Äthanol gelöst und anschliessend mit einer äthanolischen Lösung von Maleinsäure (leichter Überschuss) behandelt. Danach wurde die behandelte Lösung mit Diäthyläther verdünnt und filtriert. Es wurden etwa 3,7 g kremefarbene, prismatische Kristalle mit einem Schmelzpunkt von etwa 138-140 C erhalten.
Nach drei Umkristallisationen aus Isopropanol erhielt man etwa 3,24g gelb gefärbte, prismatische Kristalle mit einem konstanten Schmelzpunkt von etwa 147 bis 1480 C. Die Kristalle waren 6-Chlor-2-[3-(dimethylamino)-propyl]-4-phenyl-2H- 1,2,3-benzothiadiazin-1,1-di- oxydmaleat.
Analyse für C1SH2oCIN302S.C4H404: Berechnet: C 53,49 H 4,90 Cl 7,18 N 8,51 S6,49 Gefunden: C 53,74 H 4,60 Cl 7,24 N 8,29 S6,51
Die vorstehende Verbindung ist auch ein geeignetes anorexogenes Mittel.
Beispiel 7
Herstellung von 6-Chlor-2-[2-(diäthylamino)-äthyl]-4 -phenyl-LH-1,2,3- benzothiadiazin-l, I-dioxydhydrochlorid
Eine Lösung wurde hergestellt aus 6-Chlor-4-phenyl -2H- 1,2,3 -benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd (etwa 34,15 g, 0,116 Mol) in 2,5 Gew.-% wässriger Natriumhydroxyd lösung (etwa 230 ccm) und Äthanol (etwa 330 ccm). Die Lösung wurde auf etwa 100 C gekühlt und 2-(Diäthylamino)-äthylchlorid (etwa 23,6g, 0,174 Mol) dazu gegegen.
Das Gemisch wurde bei etwa Raumtemperatur etwa 20 Stunden gerührt, dann mit Wasser (etwa 500 ccm) verdünnt und anschliessend mit vier 250 ccm grossen Mengen Diäthyläther extrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt und filtriert.
Der durch Filtrieren erhaltene Niederschlag wurde gut mit Diäthyläther gewaschen und getrocknet. Man erhielt etwa 42 g eines kremefarbenen Feststoffs, der bei etwa 1990 C (unter Zersetzung) schmolz. Nach Umkristallisation aus einem Isopropanol-Äthanol-Gemisch (Volumenverhältnis von etwa 10:1) und anschliessend aus absolutem Äthanol erhielt man farblose Plättchen mit einem Schmelzpunkt von etwa 2250 C (unter Zersetzung). Die Verbindung war 6-Chlor-2-[2-(Diäthylamino) äthyl] - 4 - phenyl - 2H - 1,2,3- benzothiadiazin- 1,1 -dioxyd- hydrochlorid.
Analyse für C15HClNO.2S.HCl: Berechnet: C53,27 H5,41 Cl 16,55 N9,81 S7,48 Gefunden: C 52,80 H 5,60 Cl 16,22 N 9,78 S7,52