DE1695772C3 - l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner Herstellung - Google Patents

l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner Herstellung

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Description

HaJ-CH- CO-Y ^O—CH,-/ ^
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 4-Benzylpiperidin umsetzt, das auf diese Weise erhaltene basische Keton katalytisch hydriert und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
3. Vasodilatatorisches Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 als einzigen Wirkstoff und den üblichen pharmazeutischen Hilfsmitteln.
35
Die Erfindung betrifft l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol, dessen Säureadditionssalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie ein vasodilatatorisches Mittel, welches durch einen Gehalt an einer dieser Verbindungen als einzigen Wirkstoff gekennzeichnet ist.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen 1 - (p - Hydroxyphenyl) - 2 - (4 - benzylpiperidino)-propan-l-ols der Formel I
N-CH-CHOH-
CH,
OH (I)
besteht darin, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenketon der allgemeinen Formel II
Hal—CH- CO
CH3
V-O-CH2-^
50
55
(H)
in der Hai ein Halogenatom bedeutet, mit 4-Benzylpiperidin umsetzt, das auf diese Weise erhaltene basische Keton katalytisch hydriert und gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz umwandelt.
Hierzu kann man z. B. das intermediär gebildete basische Keton in Gegenwart der theoretischen Menge Säure, insbesondere Weinsäure, umsetzen, wobei man das entsprechende Säureadditionssalz ohne Isolierung des Aminoalkohols erhält.
60
65 Die Kondensation des Halogenketons mit dem 4-Ben^ylpiperidin kann beispielsweise in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, insbesondere absolutem Äthanol, in Gegenwart eines Halogenwasserstoffsäureakzeptors, insbesondere in einem Oberschuß des 4-Benzylpiperidins, durchgeführt werden.
Das folgende Beispiel erläutert die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.
Beispiel
p-Hydroxypropiophenon wird zuerst zu Benzyloxypropiophenon nach der Methode von S u 11 e r etaL (vgl. J. Am. Chem. Soc., 66 [1944], S. 747) benzyliert. Anschließend wird dieses Produkt in α-Stellung zur Gewinnung von p-Benzyloxy-a-brompropiophenon nach der Methode von M ο e d und Van D y k (vgl. Rec. Trav. Chim., 75 [1956], S. 1215 bis 1220) bromiert, wobei in Methylenchlorid unter Verwendung einer UV-Lampe mit 300 Watt gearbeitet wird. Man erhält in einer Ausbeute von 83% das Bromderivat mit einem F. von 78° C. Man kann dieses Verfahren auch ohne Bestrahlung in Essigsäure durchführen, wobei eine gleich gute Ausbeute erzielt wird.
4-Benzylpiperidin wird nach der Methode von Gray et al. (vgl. J. Am. Chem. Soc., 79 [1957], S. 3805 bis 3808) hergestellt.
Eine Mischung aus 175 g 4-Benzylpiperidin (1 Mol), 31 g (1 Mol) des in der vorstehend geschilderten Weise hergestellten bromierten Ketons, 106 g wasserfreien Natriumcarbonats (1 Mol) und 660 ml absoluten Äthanols wird während einer Zeitspanne von 3 Stunden unter kräftigem Rühren unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Die mineralischen Bestandteile werden abultriert, worauf das Reaktionsprodukt durch Abkühlung des Filtrats kristallin erhalten wird. Das Produkt wird mit 220 ml 95%igen Äthanols gewaschen und bei 50" C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 1 -(p- Benzyloxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-1-on mit einem F. von 75° C in einer Ausbeute von 87%.
Anschließend werden 12 g eines Katalysators (5°\, Palladium auf Aktivkohle) einer Lösung von 175 g (0,425 MoUdes erwähnten Ketons und 32 g (0,213 Mol) Weinsäure in 440 ml Äthanol zugesetzt. Die Mischung wird unter einem Wasserstoffdruck von 50 Atmosphären bei einer Temperatur von 50° C gerührt. Nach ungefähr 3 Stunden ist die Wasserstoffabsorption beendet. Der Katalysator wird in der Wärme abfiltriert, worauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft wird. Beim Abkühlen fällt ein öliger Rückstand aus, der aus Methanol kristallisiert. Auf diese Weise erhält man das neutrale Tartrat des l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzyipiperidino)-propan-1-ols mit einem F. von 178 bis 1800C (Ausbeute 325 g. d. h. 96%). In gleicher Weise kann man das Produkt durch Ausfällen aus der Lösung mit Äther gewinnen. Die freie Base kann man aus dem Tartrat nach bekannten Methoden herstellen. Sie schmilzt bei 114 C.
Das erfindungsgemäße l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol besitzt eine intensive vasodilatatorische Wirkung und ist dabei dem in der gleichen Richtung wirkenden bekannten Isoxsuprin [1 -(p-Hydroxyphenyl)-2-(l-methyl-2-phenoxyäthylamino)-propanol-l] überlegen, wie aus dem nachfolgenden Vergleichsversuch hervorgeht.
Die Verbindung wurde auf parenteralem Wege in Form des Tartrats oder Ascorbats, das unmittelbar
vor der Verwendung hergestellt wurde, eingesetzt. Ferner erfolgte eine Verabreichung auf oralem Wege, wobei die Produkte in Suspension in Methylzellulose (0,5% in Wasser) eingesetzt wurden. Die Ergebnisse beziehen sich auf das Gewicht der Base.
Akute Toxizität
Die Untersuchungen wurden an Mäusen des Stammes SWISS mit einem Körpergewicht zwischen 16 und 18 g durchgeführt. Die LD50 wurde nach Miller und Tainter (vgl. Proc. Soc. Exp. BioL Med., 57 [1944], S. 261) berechnet.
. Die Versuche wurden vergleichend mit dem gleichen Stamm von Tieren (insgesamt 700 Mäuse) durchgeführt. Die LD50 des erfindungsgemäßen Produktes wurde unter den Bedingungen ermittelt, die zur Bestimmung des entsprechenden Wertes von Isoxsuprin eingehalten wurden.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
Wirkung auf die peripheralen Gefäße (Hunde)
1. Die Versuche wurden nach der Methode von
B i η e t und B u r s t e i η (vgl. C. R. Acad. Sciences, 121 [1945], S. 197) durchgeführt Die entsprechenden Aktivitätsindizes sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
2. Bestimmung der Wirkung auf die arteriellen Flüsse in situ. J0
Die Flüsse wurden mit Hilfe von Veränderungen des Arterien volumens gemessen, die auf periarteriellem elektromagnetischem Wege ermittelt wurden (»flowprobes«, die an einen Stathain-Polygraphen angeschlossen sind).
a) Femoralfluß
1 - (p - Hydroxyphenyl) - 2 - (4 ■ benzylpiperidino)-propan-1-ol zeigt bei einer Verabreichung in einer Menge von 500 μg/kg eine starke peripherale Vasodilatation, die sich durch ein schnelles Ansteigen des Femoralflusses nach der Injektion zu erkennen gibt (der Fluß wird vervierfacht und bleibt während wenigstens 25 Minuten verdreifacht).
45
b) Vertebralfluß
Die erfindungsgemäße Verbindung erhöht den Vertebralfiuß (und damit die Zerebralirrigation) um 30% bei einer Dosis von 1 mg/kg bei einer Verabreichung auf intravenösem Wege.
c) Koronarfiuß
Die Wirkungen auf die peripheralen Flüsse und Zerebralflüsse sind selektiv. Die Wirkung des Produktes auf den Koronarfluß ist schwach und vorübergehend.
Adrenolytische Wirkung
Isoxsuprin ist als n-Blockierungsmittel und /i-Stimulans bekannt, während das erfindungsgemäße Produkt ein reines a-Blockierungsmittel ist.
Der Unterschied der adrenolytischen Wirkung der zwei verglichenen Produkte wurde nach zwei Methoden ermittelt:
1. Adrenolytische Wirkung auf die aus Ratten isolierte Samenblase in vitro nach L e i t c h et al. (vgl. Brit. J. Pharmacol, 9 [1954], S. 236). Die Ergebnisse sind in der Tabelle I zusammengefaßt.
2. Schutz gegenüber der Toxizität von Adrenalin bei der Ratte gemäß Luduena et al. (vgL Arch. Int PharmacodyiL, 122 [1959], S. 111). Die Ergebnisse sind in der Tabelle I angegeben.
Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäße Verbindung wesentlich weniger adrenolytisch wirkt als Isoxsuprin. Dies ist insofern von Vorteil, als im Falle einer Uberdosierung und eines Kollapses infolge von Hypotension die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung durch Verabreichung von Adrenalin sehr schnell umgekehrt werden kann, was bei Isoxsuprin nicht der Fall ist Es ist außerdem darauf hinzuweisen, daß die Gefahr einer Hypotension im Falle der erfindungsgemäßen Verbindung sehr gering ist (vgl. auch die nachfolgenden Ausführungen bezüglich der Spannungswirkungen).
Andererseits hat das Fehlen einer 0-Stimulanswirkung eine Verminderung der Gefahr einer Tachycardie zur Folge, die bei Isoxsuprin in Kauf zu nehmen ist
Spannungswirkungen
Bei verschiedenen Tiergattungen (Hund, Kaninchen und Ratte) wurde eine weniger intensive Spaunungswirkung als im Falle von Isoxsuprin beobachtet, und zwar bei einer Verabreichung entweder auf oralem oder intravenösem Wege. Es wurden insbesondere folgende Feststellungen gemacht:
Wird die erfindungsgemäße Verbindung auf intravenösem Wege verabreicht, dann wird eine ziemlich deutliche Hypotensionswirkung festgestellt Bei einer Verabreichung auf oralem Wege muß die Dosis bis zu 35 mg/kg betragen, um eine dauerhafte Wirkung zu erzielen.
Isoxsuprin
Unter den gleichen Bedingungen übt dieses Produkt infolge seiner ausgeprägteren «-Blockierungswirkung bei einer Verabreichung auf intravenösem oder buccalem Wege eine längere und intensivere Wirkung aus.
Bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindung sind die Gefahren einer orthostatischen Hypotension daher geringer als im Falle von Isoxsuprin. Die zahlreichen klinischen Ergebnisse bestätigen dieses Fehlen der Hypotensionswirkung.
Antiarhythmische Aktivität
1. Es wurde ein Herzvorhof eines Hasen elektrisch in vitro stimuliert. Dabei wurde die Methode von ρ awes (vgl. Brit. J. Pharmacol., I [1946], S. 90) in der Beschreibung von Alles und Ellis (vgl. Ann. N. Y. Acad. Sc, 64 [1956], S. 552) angewendet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle II zusammengefaßt. 2. Die erfindungsgemäße Verbindung übte gegenüber Arhythmien, die durch Aconitin bei Ratten verursacht wurden, welche durch Urethan anästhesiert worden sind, einen 100%igen Schutz bei einer Dosis aus, die einer LD50 von 0.33 entspricht, wobei ferner ho ein 45%iger Schutz bei einer Dosis ermittelt wurde, die einer LD50 von 0,25 entspricht, während sich Isoxsuprin bes diesem Versuch als völlig inaktiv erwies.
Spasmolytische Wirkung
Die a-Blockierungswirkung erklärt nicht allein die bedeutende vasodilatatorische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung. Es existiert eine schwä-
chere spasraolytische Komponente, deren Rolle sichergestellt und nicht vernachlässigbar ist.
In vitro wurde am isolierten Duodenum von Ratten, das einer spasmogenen Wirkung von Bariumchlorid unterzogen worden ist, nach der Methode von Magnus (vgl. Pflügers Arch., 102 [1904], S. 123) der in der Tabelle I angegebene ED50-Wert gefunden.
Die Ergebnisse zeigen, daß die spasmolytische Aktivität der erfindangsgsmäßen Verbindung vergleichbar ist mit derjenigen von Isoxsuprin, wobei die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindung, die unterhalb von derjenigen von Isoxsupnn liegt, sich oberhalb der Aktivität von Papaverin bewegt.
Tabelle I
Verbindungen
Akute Toxizität LD50 in mg/kg
oral
VasodiJaialorische
Wirkung auf eine
durchströmte
Hundepfoie,
Aktivitätsindex a-Adrenergische
Blockieningswirkung
Samenblase
ED50 in μg/ml
Adrenalin-
loxizität
ED50 in mg/kg
i.v.
Spasmolytische Aktivität (Bariumduodenum)
ED50 in μ§/ιη1
Erfindungsgemäße
Verbindung
Isoxsuprin
Papaverin
170
46-1
45
320-8 200
3,5 1 2,5
1
0,30
0,15
7,5 2,5 10
Tabelle II auf eiuen
in μg/ml
Verbindungen Aniiarhythmische Wirkung
Hasenherzvorhof— ED25,.
Erfindungsgemäße Verbindung
Isoxsuprin 		5
10
Die so ermittelten Ergebnisse zeigen, daß l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol eine intensivere vasodilatatorische Wirkung besitzt als Isoxsuprin.

Claims (2)

Patentansprüche:
1. 1 -(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-bcnzylpiperi4ino)-propan-1-ol der Formel I
sowie dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenketon der allgemeinen Formel II
DE1695772A 1966-09-27 1967-09-07 l-(p-Hydroxyphenyl)-2-(4-benzylpiperidino)-propan-l-ol und Verfahren zu seiner Herstellung Expired DE1695772C3 (de)

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