HUT77520A - Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HUT77520A
HUT77520A HU9702051A HU9702051A HUT77520A HU T77520 A HUT77520 A HU T77520A HU 9702051 A HU9702051 A HU 9702051A HU 9702051 A HU9702051 A HU 9702051A HU T77520 A HUT77520 A HU T77520A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
compound
szen
hexane
ethyl acetate
Prior art date
Application number
HU9702051A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd W. Butler
Bertrand L. Chenard
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HUT77520A publication Critical patent/HUT77520A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek, amelyek neuroprotektív (anti-ischemiás és izgató aminosav receptorblokkoló) hatású fenol-származékok, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható sóik, ezen túlmenően a találmány tárgya a fenti vegyületekből készített gyógyszerkészítmények; a találmány tárgya még továbbá ezen vegyületek alkalmazása idegrendszeri rendellenességek kezelésében, amelyek lehetnek például szorongás, agyi ischemia, epilepszia, izomgörcs és gutaütés; továbbá a találmány tárgya ezen vegyületek alkalmazása központi idegrendszeri (CNS) sérüléses betegségek, mint például Alzheimer-kór, Huntington-kór, valamint Parkinson-kór kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek alkalmazására valamely kábítószer vagy hatóanyag addikt betegségek - a migrén, továbbá a vizelet visszatartás-képesség - kezelésére. A találmány tárgya továbbá eljárás a fenti vegyületek alkalmazására a traumás agysérülés kezelésében.
Az izgató aminosavak igen fontos csoportot képeznek, mint neurotranszmitter anyagok, és ezek az izgató neurotranszmissziót szolgálják a központi idegrendszerben. A glutaminsav, valamint az aszparaginsav két olyan endogén ligandum, amely az izgató aminosav receptorokat aktiválja (EAA). Két típusú EAA receptor található a szervezetben, az egyik az ionotróp a másik a metabotróp receptor, amelyek az átviteli inger jellegében különböznek egymástól. A szervezetben legalább három típusú elkülöníthető ionotróp EAA receptor található, amelyek szelektív agonistáikkal különböztethetők meg egymástól, ezek az alábbiak:
a NMDA (N-metil-D-aszparaginsav), a AMPA (2-amino-3-(5-metil-3• ·
-hidroxi-izoxazol-4-il)-propánsav, továbbá a kainsav receptorok. Az ionotróp EAA receptorok olyan ioncsatornákhoz kapcsolódnak, amelyek nátriumion számára megengedettek, illetve a NMDA receptorok esetében kalcium-átvitelre is rendelkezésre állnak. A metabotróp receptorok a foszfoinozitid-hidroxiddal kapcsolatosak egy G-proteinnel kötött membránon keresztül, és ezeket a kuiskinsav, az iboténsav és az (IS,3R)-1-amino-ciklopentán-l,3-dikarbonsav aktiválja.
Az NMDA receptor egy makromolekuláris komplex vegyület, amely számos elkülöníthető kötőhelyet tartalmaz, és ez az ioncsatorna kapuját képezi, amely nátrium- és kalciumionok számára átjárható [Hansen és Krogsgaard-Larson, Med. Rés. Rév., 10:55-94 (1990)] . Különböző kötőhelyek találhatók a glutaminsav, a glicin és a poliaminok számára és az ioncsatornán belül egy kötőhely található, ahol például a fenciklidin (PCP) vegyület antagonista hatását kifejti.
A kompetitív NMDA antagonista vegyületek azok az anyagok, amelyek a NMDA receptort blokkolják, mivel a glutamát kötőhelylyel kapcsolatba lépnek. Az adott vegyület, amely kompetitíven kötődik az NMDA glutamát recep'tőrhelyhez, meghatározható megfelelő radioligandum kötési tesztvizsgálat segítségével [ lásd például Murphy és munkatársai, British J. Pharmacol. 95:932-938 (1988) közleményt] . Az antagonista anyagokat megkülönböztethetik az agonista anyagoktól a patkány corticalis beékelődési tesztvizsgálattal [ lásd Harrison és Simmonds, British J. Pharmacol., 84:381-391 (1984) közleményt] . NMDA antagonista kompetitív jellegű anyagok például a D-2-amino-5-foszfono-pentánsav (D-AP5), és a D-2-amino-7-foszfono-heptánsav [ Schoepp és munkatársai, J.
• · · · • ·
Neur. Transm., 85:181-143 (1991)] —
Az NMDA receptorokon történő neurotranszmisszióra vonatkozóan az antagonista hatású anyagok alkalmas terápiában felhasználható szerek, amelyeket idegrendszeri betegségekben használnak. A 4 902 695 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak számos kompetitív NMDA antagonista hatású anyagot, amelyek alkalmasak különféle idegrendszeri betegségek kezelésére, amelyek lehetnek például epilepszia, gutaütés, szorongás, agyi ischemia, izomgörcs és neurodegeneratív betegségek, mint például Alzheimer-kór és Huntington-kór. A 4 968 878 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben leírtak számos kompetitív NMDA receptor antagonista anyagot, amelyek hasonló neurológiai betegségek, illetve neurodegeneratív betegségek kezelésében alkalmazhatók. Az 5 192 751 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésben olyan eljárást írtak le, amely vizelet-visszatartás képtelenség kezelésében alkalmazható emlősökben, és azzal jellemezhető, hogy valamely kompetitív NMDA antagonista anyagot alkalmaznak.
Az NMDA antagonista anyagok továbbá alkalmasak görcsellenes, szorongásellenes, izomrelaxáns és antipszichotikus szerként történő felhasználásra [ J. Lehman, The NMDA Receptor, Drugs of the Future, 14:1059 (1989)] . Az NMDA antagonista anyagokról ezen túlmenően leírták, hogy alkalmasak a migrén kezelésében történő felhasználásra [ Canadian Journal of Neurological
Science, 19(4):487 (1992), a kábítószer addikt betegség kezelésére [Science, 251785 (1991), valamint a neuro-pszichotikus betegségek kezelésére, amely betegségek AIDS-kórral kapcsolatosak [ PIPS, 11:1 (1990)] .
• · · · ·· · · ·· ···· ·· ·· ·· · · • · ·· ··· ·
Az Ifenprodil racém vegyület úgynevezett dl-eritro vegyület, amely az (A) képlettel rendelkezik. A vegyületet vérnyomáscsökkentő szerként hozzák forgalomba és számos közeli analógja ugyanilyen hatással rendelkezik; Carron és munkatársai, 3 509 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés [Carron és munkatársai, Drug Rés., 21., 1992-1999 (1971)] . Az utóbbi kísérletekben az Ifenprodilról kimutatták, hogy ez ischemia ellenes hatással, illetve ingerlő aminosav receptor-blokkoló hatással is rendelkezik [ Gotti és munkatársai, J. Pharm. Exp. Therap., 247:1211-21 (1988); Carter és munkatársai, loc. cit., 1222-32 (1988). Ugyanezt írták le a 2546166 számú franciaországi szabadalmi bejelentésben. A bejelentésben olyan vegyületeket írtak le, amelyek a fenti neuroprotektív hatással rendelkeznek, amely hatás elég nagymértékű, de ugyanakkor nem fejt ki vagy csak igen kismértékű vérnyomáscsökkentő hatást. Ezen túlmenően, a fenti szabadalmi bejelentésben leírt anyagok olyanok, amelyek metabolitikusan stabilabbak és így a vegyületek neuroprotektív hatása hosszabb ideig hat a betegben.
Bizonyos szerkezetileg hasonló l-fenil-3-(4-acil-oxi-piperidino)-1-propanolok esetében leírták, hogy ezek fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek (lásd például a 3 294 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentést; például leírták, hogy az l-[ 4-(amino- és hidroxi-alkil)-fenil] -2-( 4-hidroxi-4-tolil-piperazino)-1-alkanolok, illetve alkanonok fájdalomcsillapító, vérnyomáscsökkentő, pszichotróp vagy gyulladásellenes hatással rendelkeznek [ 53-02,474 számú (CA 89:43498y;
Derwent Abs. 14858A), valamint az 53-59,675 japán szabadalmi bejelentés (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A] .
• ·· ·
A Chenard 5 185 343 számú és az 5 272 160 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentésekben leírták az (E) általános képletű vegyületeket, ahol az általános képletben Q jelentése kénatom vagy CH=CH-csoport; X jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy bármely más aromás szubsztituens; R jelentése hidrogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport; Y és Y1 jelentése együttesen aril-metilén-csoport vagy aralkil-metilén-csoport (vagy megfelelő epoxid származék) vagy Y és Y1 jelentése elkülönülten: Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és Y1 jelentése arilcsoport, aralkilcsoport, ariltio-csoport vagy ariloxicsoport; valamint szerkezetében hasonló 2-(piperidino)-alkanolokat, illetve 2-(pirrolidino)-alkanolokat, amelyek alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek kezelésében történő felhasználásra.
Butler az EPO 441 506 számú szabadalmi bejelentésben leírta az (F) általános képletű 3-piperidino-l-kromanol-származékokat, ahol az általános képletben A és B jelentése együttesen -CH2CH2csoport vagy A és B jelentése elkülönülten: hidrogénatom; X jelentése CH2- csoport vagy oxigénatom; X1 jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport; Z r jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport vagy halogénatom; Z1 jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy alkilcsoport; n jelentése 0 vagy 1 egész szám; és n jelentése 0 vagy 1-6 közötti egész szám, és ezek a vegyületek alkalmasak a központi idegrendszeri betegségek kezelésére.
A találmány összefoglalása
A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületek vagy • · · · • · «· ·· ···· • · · · • ·· · 7 ......* * ·’ *··' gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, ahol az általános képletben (a)
R2 és R5 jelentése elkülönülten értendő és R1, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, továbbá R5 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; vagy (b)
R2 és R5 jelentése együttesen a (e) képletű csoport és így egy kromán-4-on-gyúrú es R , R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport;
R6 jelentése (a) általános képletű csoport, (b) általános képletű vagy (c) általános képletű csoport;
R7 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport vagy n-propil-csoport; R jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben három szubsztituenst is tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy (CH2)n- általános kép letű csoport és n jelentése 0,1, 2 vagy 3 egész szám; azzal a feltétellel, hogy (a) amennyiben R es R jelentese különállóan értelmezendő, R1, R2, R3 és R4 legalább egyikének je2 5 lentése nem hidrogénatom; (b) amennyiben R es R jelentese együttesen értendő, akkor legalább R1, R3 és R4 egyikének jelentése nem hidrogénatom.
A találmány tárgya részletesebben az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben 2 5
R es R jelentese külön értelmezendő;
3
R es R jelentese hidrogénatom;
R jelentése (d) általános képletű csoport és g
R jelentése fenilcsoport, 4-halogén-fenil-4-csoport vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport.
A vegyületeken belül különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek általános képletében
R5 jelentése metilcsoport és 1R*,2R* relatív sztereokémiájuk az (f) képletű csoportnak megfelelő.
A találmány szerinti előnyös vegyületek a fenti csoporthoz tartozó anyagok, amelyek általános képletében
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, és g
R jelentése fluor-fenil-csoport 4-klór-fenil-csoport vagy 4-fluor-metil-fenil-csoport;
és különösen előnyös vegyületek az (ÍR*, 2R*)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-2- (4- (4-fluor-fenil)-4-hidroxi)-piperidin-l-ilpropán-l-ol; (ÍR , 2R )-1-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi)-piperidin-l-il-propán-l-ol; (ÍR ,2R -1-(3,5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi)-piperidin-l-il-propán-l-ol; (ÍR ,2R -1-(3,5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi)-piperidin-l-il-propán-1-ol és (ÍR , 2R )-1-(3,5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi)-piperidin-l-il-propán-l-ol. A ta*· ·.. «· *.♦ ·»♦· • · « » ·« · V
Ρ · « 9 · ·· · ·· « · ·· » · · » * « · · · ·* lálmány tárgya előnyösen a fent leírt vegyületek mezilát sói.
A találmány tárgya előnyösen az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben
R és R jelentése külön értendő és R jelentése (c) általános képletű csoport.
A vegyületcsoporton belül különösen előnyös (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek azok, ahol az általános képletben
R5 jelentése metilcsoport, és amely vegyületek az (f) képletű * *
ÍR ,2R relatív sztereokémiával rendelkeznek.
A találmány tárgya továbbá előnyösen az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R2 és R5 jelentése együttesen értendő és az (e) általános képletű csoport, amely egy kromán-4-ongyűrűt képez. Ezen a vegyületcsoporton belül különösen előnyös találmány szerinti vegyületek, amelyekben a fenti kromán-4-ol-gyűrűben a C-3 és C-4 helyzetek 3R*,4S* relatív sztereokémiával rendelkeznek, amely a (g) képlettel írható le. A vegyületcsoporton belül különösen előnyös találmány szerinti vegyületek azok, amelyekben az általános képletben R6 jelentése (d) általános képletű csoport és R jelentése fenilcsoport, valamint 4-halogén-fenil-csoport.
A találmány tárgya továbbá az (I) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R és R jelentése együttesen az (e) képletű csoport, amely kromán-4-ol-gyűrűt képez, és a kroman-4-ol-gyűrűn a C-3 és a C-4 helyzetek relatív sztereokémiája a (g) általános képletű csoporttal jellemezhető 3R*,4S* sztereokémia, továbbá R jelentése a (c) általános képletű csoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás gutaütés, gerincagy* *
- 10 trauma, traumás agysérülés, többszörös infarctusos dementia, központi idegrendszeri degeneratív betegségek, mint például Alzheimer-kór, szenil dementia, amely Alzheimer típusú Huntington-kór, Parkinson-kór, epilepszia, izomsorvadásos laterális sclerosis, fájdalom, AIDS dementia, pszichotikus betegségek, addukt betegségek, migrén, hypoglycaemia, szorongásos betegségek, vizelet-visszatartási képtelenség és központi idegrendszeri sebészeti beavatkozásból eredő ischemiás esemény, nyílt szívsebészetből vagy bármely olyan eljárásból eredő betegség, amely a szívérrendszer működését megzavarja - kezelésére, azzal jellemezve, hogy a kezelt emlősnek, illetve beteg emlősnek az (I) általános képletű találmány szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
A találmány tárgya előnyösen a fenti eljárás olyan emlős kezelésében, akik szenil dementia, Alzeheimer típusú betegségben,
Huntington-kórban, Parkinson-kórban, izomsorvadásos laterális sclerósisban, epilepsziában, gutaütésben, migrénben, illetve traumás agysérülésben szenvednek.
A találmány tárgya előnyösen a fenti eljárás olyan betegek esetében, akik migrén, Alzeheimer-kór, traumás agysérülés, gerincagy-trauma, valamint gutaütés betegségben szenvednek.
A találmány tárgya különösen előnyösen a fenti eljárás olyan beteg esetében, amely Parkinson-kórban, traumás agysérülésben és migrénben szenved.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyületet, továbbá gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokat tartalmaz.
• · · ·
A találmány részletes leírása
A találmány szerinti (I) általános képletű gyógyszerészetileg aktív anyagokat könnyen előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állítjuk elő, hogy a fenol-alkohol közbenső termékből a védőcsoportot eltávolítjuk. A fenol-védőcsoportot szokásos eljárásokkal távolítjuk el. A fenolcsoport előnyösen szokásos szilil-éter, mint például triizopropil-terc-butil-dimetil-szilil-éter, trifenil-szilil-éter és hasonló formákban védett, vagy alkalmazhatunk benzil-éter, illetve szubsztituált benzil-éter védőcsoportokat is. A fenti szililcsoportok előnyös eltávolítási eljárása során 1-1,1 mólekvivalens tetrabutil-ammónium-fluoridot vagy más hasonló fluorid-forrást alkalmazunk inért oldószerben, amely lehet például tetrahidrofurán. A reakciót általában körülbelül 0-50°C közötti hőmérsékleten, előnyösebben szobahőmérsékleten hajtjuk végre abból a célból, hogy a reakcióelegy fűtési, illetve hűtési költségét elkerüljük, valamint, hogy a fűtés során a termék bomlását elkerüljük. A benzil vagy a szubsztituált benzil-éter-csoportok eltávolítása esetébe'n szokásos hidrogénezési eljárást alkalmazunk, amelyben egy nemesfém katalizátort, mint például palládium- vagy nikkel katalizátort használunk és a reakcióban inért oldószert alkalmazunk. Ebben az esetben alkalmazhatunk katalizátorként 10 % aktív szénre felvitt palládium katalizátort, és általában alacsony nyomást (például 1-10 atm.) használunk. A hőmérséklet is alacsony (például 20-75°C közötti), a reakció oldószere például metanol, etanol vagy inért oldószer. A hidrogé• · • ·
- 12 » nézés céljára alkalmazható másik eljárás során ammóniumformiátot alkalmazunk hidrogénforrásként, és a reakcióban inért oldószert használunk. A reakció hőmérséklete alacsony értékű, például 20°C-tól az elegy visszafolyatás melletti forráshőmérséklete közötti. Alkalmazható oldószer ebben az esetben például valamely éter, mint például dietil-éter, tetrahidrofurán vagy dioxán; kis szénatomszámú alkohol, mint például metanol vagy etanol; vagy ezek keveréke. Különösen előnyösen alkalmazható oldószer elegy a hidrogenolízis során a tetrahidrofurán és a metanol elegye.
Az előzőekben, illetve a leírás más területén is a „reakcióban inért oldószer elnevezés alatt olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal, reagenssel, közbenső termékekkel vagy termékekkel nem lép kölcsönhatásba oly módon, hogy ez ezek minőségét befolyásolná.
Az (I) általános képletű vegyületek esetében, amennyiben a fenolos hidroxilcsoport védett állapotú, szokásos hidrid-redukciós eljárás alkalmazhatunk az oc-piperidino-kromán-4-on, az a-pirrolidino-kromán-4-on vagy az α-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktanil-kromanon esetében, amelyek a (B) , (C), (D) képletű vegyületek, és ebben az esetben a cisz- és transz-izomerek elegyét nyerjük, amelyek lehetnek például az I. táblázatban leírt vegyületek.
Természetesen az egyes esetekben a cisz- vagy transz-izomerek egyike domináns termék lehet.
A hidriddel végzett redukciós eljárásokat szokásos hidrid redukálószerekkel, mint például NaBH4 vagy LiAlH4 segítségével • · ···· ·· ·· · · • · · ·
- 13 • · · ·· hajtjuk végre. Az utóbbi hidrid-reagenst általában feleslegben (például 1 mól feleslegben) alkalmazzuk a reakcióban inért oldószerben, amely lehet például tetrahidrofurán. A redukció hőmérséklete ebben az esetben például -15°C-75°C közötti érték. A keton-redukálási reakció után bármely védőcsoport a molekulában maradhat, és ezt ezután a fenti eljárások segítségével távolíthatjuk el. A (B) általános képletű közbenső, fentiekben leírt vegyületek - ahol az általános képletben R2 és R5 jelentése együttesen értendő -, valamint a fentiekben leírt (D) általános képletű közbenső vegyületek - ahol az általános képletben R2 és R5 jelentése külön értendő -, általában a megfelelő monobrómkromanon-származékból állíthatók elő alkalmas szubsztituált piperidin, pirrolidin vagy 8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán vegyület segítségével, amint ezt az 1. reakcióvázlatban bemutatjuk.
A szakember felismeri, hogy erre a célra az a-bróm-csoportot helyettesíthetjük bármely más, nukleofil reakcióban szubsztituálható csoporttal, amely lehet klóratom, alkán-szulfoniloxi-csoport vagy aril-szulfoniloxi-csoport. A reakciót általában a nukleofil-szubsztitúciós reakciókörülmények között hajtjuk végre. Amennyiben a reakcióban alkalmazott körülmények között a két reaktáns körülbelül ekvivalens mennyiségben áll rendelkezésre, akkor mólekvivalens mennyiséget alkalmazunk. Amennyiben az egyik reaktáns könnyen rendelkezésre áll, általában előnyösen az adott reaktánst feleslegben alkalmazzuk abból a célból, hogy a két molekula közötti nukleofil szubsztitúciós reakciót elősegítsük, és ez rövidebb időn belül lejátszódjon. A reakciót általában legalább egy mólekvivalens valamely bázis je- 14 »· • · · · · · ·« ·· · »· lenlétében hajtjuk végre, amely lehet például az amin-származék, amennyiben ez könnyen rendelkezésre áll. Általában azonban a reakcióban valamely tercier-amint alkalmazunk, amely báziserőssége a nukleofil aminnal összehasonlítva ekvivalens. A reakciót egy inért oldószerben, mint például acetonitrilben, etanolban, metanolban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben kívánatos, a reakcióban katalizátort is alkalmazhatunk és erre a célra 1 mól ekvivalens vagy több jodid-sót (például Nal, KI) alkalmazhatunk. A reakció hőmérséklete nem döntő befolyású, de általában magasabb hőmérséklet abból a célból, hogy a reakció gyorsaságát javítsuk és így kisebb reakcióidőt lehessen alkalmazni, azonban ez nem lehet olyan magas, hogy nem megfelelő bomlási reakciókat elősegítsen. Általában a reakció hőmérséklete 20-120°C közötti érték. A szakember felismeri, hogy ha magasabb hőmérsékletet alkalmazunk a reakcióban, előnyösen a reakciót megfelelő módon követjük és a lehető legrövidebb reakcióidőt alkalmazzuk abból a célból, hogy az egyes közbensőés végtermék bomlását minimálisra csökkentsük. Általában az alkalmazott reakció hőmérséklete a reakcióhőmérséklet visszafolyatás melletti forráshőmérséklete''.
A (C) általános képletű, fenti közbenső terméket - ahol az általános képletben R2 és R5 jelentése együttesen értendő -, általában a megfelelő a, a-dibróm-kromanon-származék reakciójával állítjuk elő, amelyet a megfelelően szubsztituált piperidin, pirrolidin vagy 8-azabciklo[ 3.2.1] oktán segítségével hajtunk végre a 2. reakcióvázlatban leírtakban megfelelően azzal az eltéréssel, hogy legalább egy további mólekvivalens bázist alkali
- 15 ···· ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · · .·· ·· · ·· * • ·· · · · · ·· · • · ·· ·· * ·· mázunk abból a célból, hogy a párhuzamosan történő HBr képződéssel járó dehidro-halogénezési reakcióban keletkezett savat semlegitsük. A reakció körülményei egyébként azonosak a (B) és (D) általános képletű vegyületek előállítására a nukleofil szubsztitúció esetében leírtakkal.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak és így ez két racemát és négy optikailag aktív vegyületet jelent. A racemátok között a fent leírt cisz-izomer és transz-izomer található. Ezeket a racemátokat reszolválhatjuk, és így a diasztereomer savaddíciós-só képzés segítségével megfelelő enantiomereket képezhetünk. A diasztereomer-sókat opitikailag aktív savval képezhetjük. Más eljárás szerint a racém alkohol formát megfelelő diasztereomer észterré vagy karbamid-származékká alakíthatjuk optikailag aktív savval vagy izocianát segítségével. Az ilyen kötött származékok számos elválasztási eljárásban elkülöníthetők (például kromatográfia). A diasztereomer észter-származékokat az alkoholból és opitikailag aktív savból vagy izocianátból állíthatjuk elő szokásos eljárások szerint. Általában a sav aktív formáját, mint például savkloridot alkalmazzuk vagy vegyes anthidrid formát, amelyet alkil-klór-formiáttal képzünk. Ezen túlmenően, alkalmazhatunk dehidratáló kapcsoló reagenst is, amely lehet például diciklohexil-karbodiimid. A kapott diasztereomer észtereket elválasztjuk, például kromatográfia segítségével, majd ezután ezeket szokásos eljárásokkal vizes-savas vagy vizes-bázikus eljárással hidrolizáljuk, és így az enantiomer optikailag aktív alkohol, (I) általános képletű vegyületeket nyerjük. Általában ez az eljárás nem limitált a racém cisz- és transz vegyületekre a • · · · • ·
- 16 ·· ·· ···· • · · · • · · ·« · <.
korábbiakban megadottaknak megfelelően, hanem bármely más opitikailag aktív enantiomer (I) általános képletű találmány szerinti vegyületetkre is vonatkozik.
Az „gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós só elnevezés alatt nem limitáltan különféle sókat értünk, mint például hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid, nitrát, hidrogén-szulfát, dihidrogén-foszfát, mezilát, maleát és szukcinát sókat. Ezeket a sókat szokásosan a megfelelő szakirodalmi eljárások szerint állíthatjuk elő úgy, hogy a (I) általános képletű vegyület szabad bázis formáját megfelelően savval, általában egy mólekvivalens savval, megfelelő oldószerben reagáltatjuk. Amennyiben a képzett sók az oldószerből közvetlenül csapadékként nem válnak ki, akkor ezeket úgy nyerhetjük ki, hogy az oldószert elpárologtatjuk vagy egy oldóképes oldószert adagolunk.
A találmány szerinti vegyületek előállításához szükséges a-halogén-keton kiindulási anyagokat általában a megfelelő acil-halogenid és valamely aromás-halogenid reakciójával állítjuk elő Friedel-Crafts acilezési eljárás körülményei között vagy egyéb aromás acilezési eljárások segítségével, amelyek a szakirodalomban ismertek. Amennyiben az acil-halogenid nem tartalmaz halogénatom szubsztituenst a karbonilcsoporthoz számított a-helyzetben, a fenti aromás-acilezési reakcióban nyert terméket szokásos brómozási eljárásban reagáltatjuk, amely eljárás a szakirodalomban leírt. Az egyéb kiindulási anyagok és reagensek, amelyek a találmány szerinti vegyületek előállításához szükségesek, könnyen rendelkezésre állnak, melyek kereskedelemben kaphatók vagy a szakirodalomban leírt eljárásokkal nyerhetők vagy az alábbi előállítási példákban leírt eljárásokkal állíthatók elő.
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek neuroprotektív aktivitással rendelkeznek, valamint alkalmasak gutaütés, gerincagy trauma, traumás agysérülés, többszörös infarctusos dementia, központi idegrendszeri degeneratív betegségek, mint például Alzheimer-kór, senile dementia, amely Alzheimer típusú Huntington-kór, Parkinson betegség, epilepszia, izomsorvadásos laterális scelósis, fájdalom, AIDS dementia, pszichotikus betegségek, addikt betegségek, migrén, hypoglycemia, szorongásos betegségek, vizelet visszatartás képtelenség és a központi idegrendszer betegségéből, nyílt szívsebé-szeti eljárásból vagy bármely olyan eljárásból eredő ischemiás betegségek kezelésére, amely eljárások a szívérrendszert befolyásolják. Ezen túlmenően alkalmasak az izgató aminosav receptorok blokkolására, ugyanakkor igen alacsony vagy jelentékelen vérnyomáscsökkentő aktivitással rendelkeznek. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek ezen túlmenően hosszabbított metabolitikus stabiliztással rendelkeznek. Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek anti-ischemiás hatását az alábbi eljárások egyikével vagy mindegyikével határoztuk meg.
Az alábbi tesztvizsgálat során bemutatjuk a találmány szerinti vegyület N-metil-D-aszpartát (NMDA) receptorhoz való kötési képességét. A tesztvizsgálatban alkalmazott membránokat az alábbi eljárás szerint állítottuk elő. 10 hím patkányt lefejezünk, majd az előagyakat szukróz oldatban (0,32 mól) homogenizáltuk. Ezt követően az elegy térfogatát 100 ml térfo• ·
- 18 gatra növeltük szukróz oldat adagolásával. A homogenátumot ezt követően 3000 ford./perc sebességgel 10 percen át centrifugáltuk. A felülúszót (SÍ) megőriztük, majd a labdacsot újra szuszpendáltuk és homogenizáltuk. Ezután a térfogatot 75 ml értékre növeltük szukróz oldat adagolásával (0,32 mól), és a homogenátumot 3000 ford./perc érték mellett 10 percen át centrifugáltuk, majd az (S2) felülúszót megőriztük. A (Pl) labdacsot eldobtuk, az (SÍ) és (S2) felülúszókat egyesítettük, majd 12000 ford./perc érték mellett 25 percen át centrifugáltuk. A kapott (P2) labdacsot újra szuszpendáltuk 100 ml Tris-acetát (5 mmól, pH = 7,4) oldatban, majd minimum 10 percen át jégen tartottuk abból a célból, hogy a sejtek lízisét elvégezzük. Ezt követően a labdacsot háromszor 1,0 ml Tris-acetát pufferrel mostuk (5 mmól, pH = 7,4), majd minimális mennyiségű Tris-acetát (körülbelül 2 ml az előagyra vonatkoztatva, a proteinkoncentráció körülbelül 10 mg/ml) újra szuszpendáltuk. Az így preparált membránt ezután fagyasztottuk, majd -20°C hőmérsékleten tároltuk. A kötési tesztvizsgálatot az alábbiak szerint végeztük. A membránokat felolvasztottuk, majd röviden homogenizáltuk, és a (P2) labdacsot körülbelül 0,5 mg/ml probeinkoncentrációt tartalmazó módon Tris HC1 (50 mmól, pH = 7,4) oldatban szuszpendáltuk. Ezt követően (I) általános képletű tesztvizsgálati vegyületet adagoltunk az elegyhez, majd tríciummal jelzett ligandumot. A kötéssel szemben vizsgált tríciummal jelzett ligandum (5 nmól) a (G) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben T jelentése trícium (3H) . A nem specifikus kötődés 100 pmól hideg ligandummal határoztuk meg. Valamennyi vizsgálati csövet három··· · szoros párhuzamos mérésben mértünk. Az egyes csöveket 20 percen át 30°C hőmérsékleten rázó vízfürdőben inkubáltuk. A vizsgálati csövek tartalmát ezt követően Brandel Cell Harvestor csövön szűrtük (Brandel, 8561 Atlas Drive, Gaithersburg, Maryland, 20877, USA) G/F szűrő alkalmazásával. Az szűrőn található maradékot ezután 10 másodpercen át jegesen hűtött Tris HCI (5 mmól, pH = 7,4) pufferrel mostuk. A szűrőket ezután ampullába helyeztük, majd az ampullába szcintillációs folyadékot adagoltunk, és a radioaktivitást β-számláló segítségével számláltuk. A percenként mért számlált értéket (CPMs), amely a nem-specifikus kötődési értékre vonatkozik, levontuk a csak ligandumot tartalmazó CPMs csövek értékéből és így a specifikus kötődést határoztuk meg. A CPMs nem-specifikus kötődési értéket levontuk a tesztvizsgálatot tartalmazó csövek értékéből és ezeket ezután a specifikus kötődés százalékában fejeztük ki.
A kötési tesztvizsgálatban alkalmazott ligandumokat a 49. előállítás későbbiekben leírt eljárása szerint állítottuk elő.
A neuroprotektív aktivitás előnyös vizsgálati módszere az Ismail [A.Shalaby és munkatársai, J. Pharm. and Experimental Therapeutics, 260, 925 (1992)] 'közleményben leírt eljárás, amelyet a továbbiakban referenciaként adunk meg és a későbbiekben ismertetünk.
Sej ttenyészet napos, magzati patkány (CD, Charles River Breeding
Laboratories, Inc., Wilmington, MA) hippocampalis sejteket tenyésztettünk PRIMARIA táptalajon (Falcon Co. , Lincoln Park, NJ)
2-3 héten át, amely olyan szérum-tartalmú táptalaj (minimális alapvető táptalaj, amely nem életfontosságú aminosavakat is tartalmaz és 2 mmól glutamin, 21 mmól glükóz penicillin/sztreptomicin, egyenként 5000 U értékű) 10 % magzati marhaszérum (1-7 napos), valamint 10 % ló szérum (1-21 napos) tartalmú (Choi és munkatársai, 1987) . A sejteket vagy 96 üreges mikrotitráló lemezre vittük 80.000 sejt/üreg, vagy 24 üreges tenyésztő lapra vittük 250.000 sejt/üreg értékben. Ezt követően a tenyészeteket 37°C hőmérsékleten nedvesített CO2 atmoszférában szövettenyészetben megfelelő inkubátorban tenyésztettük, amely inkubátor 5 % CO2-95 % levegő tartalmú volt. A nem idegrendszeri sejtek proliferáció j át 20 μπιόΐ uridin és 20 μιτιόΐ 5-fluor-2-deoxi-uridin adagolásával szabályoztuk (Sigma Chemical Co., St.Louis, MO). A szabályozást a tenyésztés 6-8 napjától kezdődően végeztük (Martin és munkatársai, 1990). A tenyésztő közeget, illetve táptalajt minden 2-3 napon belül friss táptalajra cseréltük.
Glutamát toxicitás
A tenyészeteket glutamát toxicitás céljából a kezdeti beoltást követően 2-3 héten belül vizsgáltuk. Ezt követően a táptalajt eltávolítjuk, majd a tenyészetet kétszer CSS oldattal mossuk (Choi és munkatársai, 1987). Az oldat millimól értékben az alábbi: NaCI 12; KC1 5,4; MgCl2 0,8; CaCl2 1,8; glükóz 15 és 4-(2-hidroxi-etil)-1-piperazin-etánszulfonsav 25 mmól (pH = 7,4). A tenyészeteket 15 percen át (37°C) különféle koncentrációjú glutamáttal érintkeztettük. Az inkubálás után a tenyészete- 21 • · • · két háromszor glutamát mentes CSS oldattal, majd kétszer friss táptalajjal, amely szérumot nem tartalmaz, mostuk. Ezt követően a tenyészeteket szérummentes táptalajon 20-24 órán át inkubáltuk. Az (I) általános képletű tesztvizsgálatú vegyületet az inkubálás előtt 2 perccel, majd a glutamáttal történő 15 perces érintkeztetés során adagoltuk. Egyes kísérletekben az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületet eltérő időpontban adagoltuk a glutamát kezelés után, illetve a 20-24 órás kezelést követően.
A sejtek életképességét 20-24 órán belül az excitotoxin kezelés után meghatároztuk úgy, hogy mértük a LDH sejtbontó enzim aktivitását (Koh és Choi, 1987; Wroblewski és LaDue, 1995). Az LDH aktivitást a tenyészetből minden egyes 96 üreg mérésével mértük. A táptalaj 50 μΐ térfogatú mintáját adagoltuk egyenlő térfogatú nátrium-foszfát pufferhez (0,1 mól, pH = 7,4), amely 1,32 mmól nátrium-piruvátot és 2,9 mmól NADH anyagot tartalmazott. A reakcióelegy teljes mennyiségének 340 nmól értéknél mért abszorpcióját határoztuk meg a 96 üreg esetében minden 5. másodpercben 2 perc időtartam alatt. A meghatározást automatizált spektroforometriás mikrotitráló lemez leolvasóval végeztük (Molecular Devices, Menlo Park, CA) . Az abszorpció sebességét automatikusan számítottuk IBM SOFTmax program segítségével (1,01 változat Molecular Devices) és ezt alkalmaztuk az LDH aktivitás indexeként.
A neuron életképesség morfológiai tesztvizsgálatát fáziskontraszt mikroszkópia segítségével vizsgáltuk. A 96 üreges tenyészet-lemezek nem teszik lehetővé a megfelelő fáziskontraszt ··
- 22 kép kialakítását, ebből eredően a 24 üreges lemezeket alkalmaztuk erre a célra. Kvantitatív vizsgálat során mindkét tenyészet azonosan érzékeny a glutamát toxicitásra és 2-3-szoros LDH aktivitás növekedést mutat 24 órán belül, amikor a 0,1-1,0 mmól glutamát kezelést elvégeztük.
Reagensek
A ló és a magzati marhaszérumot a Hyclone (Logan, UT) cégtől szereztük be. A táptalajt, a glutamint és a penicillin/sztreptomicin anyagokat a Gibco Co. (Grand Island, NY) cégtói szereztük be.
Adat analízis
A neurotoxicitást úgy határoztuk meg, hogy mértük a táptalajban a glutamát kezelés után 20-24 órán belül a LDH jelenlévő aktivitását. A kezdeti vizsgálatok kimutatták, hogy a megnövekedett LDH aktivitás a táptalajban összefügg a neuronok lebomlásával, illetve megszűnésével (Koh és Choi, 1987), mivel az LDH értékek eltérő tenyészetekben eltérhetnek. Az adatokat általában a puffer-kezelt egyéb üregek hasonló, táptalajban végzett kezelési értékeivel hasonlítják össze. A hatóanyaggal kezelt üregek értékeit az LDH megnövelt százalékában fejeztük ki, amelyet 1 mmól glutamát (vagy NMDA) adagolása esetében mértünk minden egyes kísérletben. Az NMDA antagonisták azon koncentrációját adtuk meg, amely ahhoz szükséges, hogy a LDH megnövekedést, amelyet az ingerlő toxinok eredményeznek, 50 %-ban csökkentsék (IC50) . Ezt az értéket log-probit analízis segítéségvel határoz- 23 ···· · · ·· ·· ··· · • · ·· ·· · · ···**·· · ·'·· ·· ·· · · · ·· ·· ·· · ·· tűk meg az egymástól független kísérletek összesített eredményeként. A különféle kezelő vegyületcsoportokat összehasonlítottuk hatásuk vonatkozásában egy két-irányú t-tesztvizsgálat segítségével .
Metabolitikus stabilitás
Az (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek in vitro metabolitikus stabilitását humán máj mikroszóma tesztvizsgálattal határoztuk meg. A mikroszóma inkubáló elegy egy μιηόΐ mikroszómás P450 anyag, továbbá NADPH-előállító rendszer (0,5 mmól NADP , 4 mmól glükóz-6-foszfát és 10 (U/ml glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz) , továbbá 0,1 mól foszfát-puffer (pH = 7,4) 10 mmól MgCl2 és 2 μητόΐ tesztvizsgálati anyag tartalmú, és a teljes térfogata 1,4 ml. A reakcióelegyeket 2 percen át előinkubáltuk 37°C hőmérsékleten mielőtt a reakciót a máj mikroszómák adagolásával elindítottuk. Az inkubálást 37°C hőmérsékletű vízfürdőben enyhe rázás mellett végeztük. Az inkubálási elegyek mintáját vettük a 0, 20, 40 és 60 percen belüli időpontban és ezeket polipropilén mikrotesztvizsgálati csövekbe vittük, amely csövek egyenlő térfogatú jegesen hűtött metanolt tartalmaztak abból a célból, hogy a reakciót leállítsuk. A denaturált fehérjét centrifugálás segítségével elválasztottuk és a felülúszót ezt követően elválasztva, -20°C hőmérsékleten analízis céljára tároltuk. A szubsztrátot HPLC kromatográfiás analízis segítségével UV indikáció melett analizáltuk. A HPLC nagynyomású-folyadékkromatográfiás oszlopra 75 μΐ mintákat injektáltunk és a szubsztrát csúcsának magasságát mértük, így meghatároztuk a szubsztrát
- 24 eltűnési sebességét az inkubálás során, feltéve, hogy a 0 időpontban a szubsztrát mennyisége 100 % érték volt. Meghatároztuk a T1/2 fél-élettartam időtartamot úgy, hogy a 0,693 értéket K értékkel osztottuk, amely K-értéket egy log-lineáris regresszió segítségével határoztunk meg a teljes inkubálási periódus során, és így meghatároztuk, hogy a szubsztrát elfogyásának sebessége elsőrendű kinetikával rendelkezik.
A fenti szelektív neuroprotektív anti-inschemiás és ingerlő aminosavblokkoló hatás kimutatható a találmány.szerinti vegyületek esetében, amelyek egyben megnövelt metabolitikus stabilitásúak, és ennek következtében a találmány szerinti vegyületek alkalmasak a degeneratív CNS központi idegrendszeri betegségek, mint például a gutaütés, a traumás agysérülés, az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a Huntington-kór kezelésére anélkül, hogy nemkívánatos módon a vérnyomást egyidejűleg csökkentenék. Szisztémás kezelés esetében a fenti betegségek kezelésében a találmány szerinti (I) általános képletű vegyület neuroprotektív mennyisége jellemzően körülbelül 0,02-50 mg/kg/nap (0,001-2,5 g/nap jellemző 50 kg testtömegű ember esetében) értékű. A dózist egyedi vagy osztott dózisban is alkalmazhatjuk függetlenül az adagolás útjától. Előnyösebben alkalmazott dózisegység a körülbelül 0,15 mg/kg/nap - körülbelül 50 mg/kg/nap érték közötti. A dózisérték természetesen függ az adagolt vegyület, valamint az adott betegség típusától és a fent megadott határértékeken kívüli dózisok is alkalmazhatók a kezelőorvos által. Általában előnyös az orális adagolás. Amennyiben a beteg képtelen lenyelni vagy orálisan befogadni a kezelő készítményt, ez adagolható parenterális (i.m., i.v.) úton vagy topikális módon is.
·« ·
- 25 A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerkészítmény formában adagoljuk, amely gyógyszerkészítmény legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaz gyógyszerészetileg elfogadható hordozó vagy hígítóanyaggal együtt. Az ilyen készítmények szokásos eljárással állíthatók elő és alkalmazhatunk szilárd vagy folyékony hordozó- vagy hígítóanyagokat attól függően, hogy milyen adagoási formát kívánunk előállítani.
Az orális adagolás céljára készült készítmények például tabletták, hordozóanyagokat tartalmazhatnak, amelyek lehetnek nátrium-citrát, kalcium-karbonát és dikalcium-foszfát, ezen túlmenően egyéb segédanyagokat tartalmazhatnak, amelyek lehetnek dezintegráló szerek, mint például keményítő, előnyösen burgonyavagy tapióka keményítő, alginsav és bizonyos komplex-szilikátok, ezen túlmenően kötőanyagokat tartalmazhatnak, amelyek lehetnek polivinil-pirrolidon, szukróz, zselatin és akácia. Az ilyen készítmények ezen túlmenően tartalmazhatnak kenőanyagokat, amelyek nem limitáltan lehetnek például magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum. Ezek az anyagok tabletta előállítása során igen gyakran alkalmazottak. Más hasonló típusú szilárd készítményeket is alkalmazhatunk 'és ezeket lágy vagy kemény zselatin kapszulába tölthetjük. Ilyen esetben nem limitáltan alkalmazhatunk laktózt vagy tejcukrot, ezen túlmenően nagy molekulatömegű polietilén-glikolokat. Amennyiben orális adagolás esetében vizes szuszpenziót és/vagy elixírt alkalmazunk, az aktív hatóanyagot különféle édesítő- vagy ízesítő, továbbá színező vagy festék szerekkel kombinálhatjuk és alkalmazhatunk emulzifikáló és/vagy szuszpendálószereket, valamint hígítóanyagokat, amely lehet víz, etanol, propilén-glikol, glicerin, illetve ezek bár» · · • ·
- 26 ·· ·· ·· mely keveréke.
A találmány szerinti eljárás és vegyületeket az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. A példák nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását.
A példákban valamennyi nem-vizes reakció esetében nitrogénatmoszférát alkalmazunk, és általában ez elősegíti a megfelelő kitermelés elérését. A példákban alkalmazott oldószerek/hígítóanyagok általában szokásos, szakirodalomban ismert eljárásokkal szárítottak vagy százaz formában kereskedelemben kaphatók. Valamennyi reakcióelegyet mágneses keveréssel vagy mechanikus keveréssel elegyítettünk. Az NMR-spektroszkópia adatait 300 MHz spekroszkópon mértük, és ppm értékben adtuk meg. Az NMR-spektrumokban oldószerként CDC13 oldószert alkalmaztunk, hacsak ezt másként nem jelöljük. Az IR-spektrumokat cm'1 értékben adtuk meg és általában csak a jelentősebb jeleket jelöltük.
1. példa (ÍR* ,2*) -1-(3-Fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-1-ol-mezilát
1,19 g (2,95 mmól) (az 1. előállítás szerinti) 3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propion-fenon, 0,864 g (4,43 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,03 ml (7,38 mmól) trietil-amin 25 ml etanolban készült elegyét 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékleten keverjük, majd 64 órán át szobahőmérsékleten elegyítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fá• · ·* • ··
- 27 « <
·« ·· zist telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1,5x3 hüvelyk, 0,7x1,5 cm) oszlopon tisztítjuk. Az eljárásban 10 % etil-acetát/hexán (350 ml), majd 20 % etil-acetát/hexán (150 ml), 20 % etil-acetát/hexán (450 ml) eluenst alkalmazunk. 0,437 g (29 % kitermelés) l—(3—
-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely sárga olajos anyag.
NMR-spektrum, δ:
7,88 (dd, J = 2, 11 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,43 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 9 Hz, 1H), 6,95 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,05 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 2,93-2,72 (m, 2H), 2,72-2,53 (m, 2H), 2,03 (sym m, 2H),
1,82-1,58 (m, 3H), 1,35-1,22 (m, 5H), 1,10 (d, J=
Hz, 18H).
0,27 g (0,17 mmól) nátrium-bórhidrid és 10 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd ezt követően az elegyhez 0,371 g (0,717 mmól, 10 ml etanolban) 1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil]-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on elegyét adagoljuk. A reakcióelegyet ezt követően éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és kalcium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x3 hüvelyk,
0,3x1,5 cm hexánban készült oszlopon) mossuk az alábbi eluensek i* »·* ♦ alkalmazásával: 10 % etil-acetát/hexán (200 ml), 10 % etil-acetát/hexán (100 ml) és 20 % etil-acetát/hexán (200 ml). 0,22 g (59 % kitermelés) terméket nyerünk, amely az (ÍR*, 2R*)-1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol.
A termékből a mintát éter oldószerből átkristályositjuk, op.: 159-160°C.
0,192 g (0,37 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,407 ml (0,407 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,122 g (91 % kitermelés) fehér szilárd, cím szerinti vegyületet nyerünk. A szilárd anyagot 6 ml metanolban szuszpendáljuk, majd az elegyhez 0,022 ml (0,34 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet ezt követően 0,5 ml térfogatra forrás közben bepároljuk. A keveréket ezután lehűtjük és így fehér, kristályos anyagot nyerünk, amelyet leszűrünk. 0,062 g (36 % kitermelés) (ÍR* , 2R*)-1-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát tér-
méket kapunk.
Op.: 239-241°C.
Elemanalízis a C20 H23F2NO3. CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 54,89, H: 5,92, N: 3,05 %;
mért: C: 55,17, H: 6,08, N: 3,11 %.
*··· * » · ««
2. példa (ÍR*, 2R*)1-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-1-on-mezilát
9,17 g (22,97 mmól) (a 6. előállításban előállított) 3-metil-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 6,73 g (34,45 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 8,0 ml (57,43 mmól) trietil-amin 180 ml etanolban készült oldatát 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük.
Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és kalcium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (3x3,5 hüvelyk, 1,5x1,8 cm) oszlopon hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. Az oszlopot hexán eluenssel készítjük, majd az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 10 % etil-acetát/hexán (100 ml), 20 % etil-acetát/hexán (700 ml), 20 % etil-acetát/hexán (1300 ml), továbbá 25 % etil-acetát/hexán (600 ml). 7,66 g (65 % kitermelés) sárga, habos (3-metil-4-triizopropl-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazható. A termékből egy kis mintát etil-acetát/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk, és így fehér kristályos anyagot nyerünk.
Op.: 78-82°C.
0,564 g (14,92 mmól) nátrium-bórhidrid és 60 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez 7,66 g (14,92 mmól, 10 ml etanolban készült elegy) 1-(3-metil-4-triizopropil-szilil- 30 -oxi-fenil)-2- (4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. Az adagolás után az edényeket 30 ml etanollal átmossuk. A kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérséketen keverjük. A reakcióelegyből fehér szilárd csapadék válik ki, amelyet leszűrük és szárítunk. így 5,72 g (74 % kitermelés) (ÍR 2R )-1-(3-metil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül a következő eljárásban alkalmazhatunk .
Op.: 188-189°C.
5,72 g (11,1 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 150 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 12,21 ml (12,21 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist ezt követően bepároljuk, és a maradékot diklór-metánnal elegyítjük. A kapott fehér szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk és így 3,41 g (85 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-píperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk. 0,16 g (0,447 mmól) termék mintát mezilát-sóvá alakítunk. A sót 8 ml metanolban szuszpendáljuk és metánszulfonsavat (0,029 ml, 0,45 mmól) adagolunk az elegyhez. A keveréket leszűrjük, majd bepároljuk. Ezt követően a maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk és így 0,152 g (58 % kitermelés) mezilát-sót nyerünk.
Op.: 215-216°C.
- 31 Elemanalízis a C21H25FNO3 .CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 58,01, H: 6,64, N: 3,07 %;
mért: C: 57,99, H: 6,72, N: 3,17 %.
3. példa (ÍR*,2R*) -1-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-1-ol-mezilát
1,50 g (3,63 mmól, a 18. előállításban nyert) 3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,00 g (4,03 mmól) 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,7 ml (12,2 mmól) trietil-amin 30 ml etanolban készült elegyét 4,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x5 hüvelyk, 0,5x2,5 cm hexánban készült oszlopon) tisztítjuk.
Az elúciót 10 % etil-acetát/hexán (750 ml); 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) és 20 % etil-acetát/hexán (500 ml) eluens alkalmazásával végezzük. így 0,82 g sárga, habos anyagot nyerünk (41 % kitermelés), amely az 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on, amelyet ezt követően -további tisztítás nélkül alkalmazunk.
• · · · • · ·· · ·· ·
- 32 NMR-spektrum, δ:
7,37 (s, 2H) , 7,36 ABq, Δν1_3 = 30 ,5 Hz, J = 8,5 Hz,
4H) , 4,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 2, 85-2,75 (m , 2H) ,
2,67- -2,53 (m, 1H), 2,31 (s, 6H) z 2,25-1,97 (m, 2H),
1,74- -1, 60 (m, 2H), 1,60 (s, 1H) z 1,40-1,18 (m, 6H) ,
1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
0,054 g (1,43 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd ezt követően az elegyhez 0,77 g (1,42 mmól, 25 ml etanolban készült oldat) 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehér csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. így 0,44 g (56 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3,5-dimetil-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk, amelyet a következő reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazhatunk.
Op.: 211,5-212,5°C.
0,40 g (0,73 mmól) fent előállított terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,81 ml (0,81 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagél (1x3 hüvelyk, 0,5x1,5 cm) oszlopon, amelyet hexánnal előkezeltünk, tisztítjuk. Az elúció számára az • ·
- 33 ♦ alábbi eluenst alkalmazzuk: 50 % etil-acetát/hexán (300 ml), % etil-acetát/hexán (100 ml) továbbá etil-acetát (200 ml) oldószert alkalmazunk. A reakcióban 0,247 g (88 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3,5-dimeti1-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk. A termék 0,24 g (0,616 mmól) mennyiségét mezilát-sóvá alakítjuk. A vegyületet 15 ml mennyiségű metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 0,040 ml (0,616 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 9:1 etanol:víz oldószerelegyből kristályosítjuk. 0,228 g (58 % kitermelés) mezilát-sót kapunk, amely habos, fehér szilárd anyag.
Op.: 202-203°C.
Elemanalízis a C22H28C1NO3. CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 56,84, H: 6,64, N: 2,88 %;
mért: C: 57,01, H: 6,83, N: 2,94 %.
4. példa (ÍR*, 2R*)-1-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol-mezilát
1,50 g (3,63 mmól, a 18. példa szerinti) 3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 0,78 g (4,00 mmól)
4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,0 ml (7,2 mmól) trietil-amin 30 ml etanolban készült elegyét 4,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóol• · · ·
- 34 • · · · · ·· dattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatografia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 0,5x2 cm hexánban preparált) oszlopon tisztítjuk. Az elúció céljára az alábbi oldószereket alkalmazzuk: 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), 20 % etil-acetát/hexán (500 ml). így 0,96 g (50 % kitermelés) 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely sárga habos anyag és a következő lépésben tisztítás nélkül alkalmazható.
NMR-spektrum, δ:
7,74 (s, 2H) , 7,48-7,43 (m, 2H) , 7,02 (t, J = 8,8 Hz,
2H) , 3,15 (q. J = 6,7 Hz , 1H), 2,90-2,77 (m, 3H),
2,68-2,57 (m, 1H), 2,31 (s, 6H), 2,28-2,03 (m, 2H),
1,77-1,66 (m, 2H), 1,56 (s, 1H), 1,41-1,19 (m, 5H),
1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
0,065 g (1,72 mmól) -.nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd ezt követően az elegyhez 0,90 g (1,71 mmól 25 ml etanolban készült oldata) 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piper ridin-l-il)-propán-l-on oldatot adagolunk. A reakcióelegyet hét végén át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, szárítjuk és így 0,365 g (40 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely terméket további tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő reakció lépésben .
Op.: 186,5-187°C.
·· ··· ·
Elemanalízis a C31H48FNO3Si. 0,125 H2O képlet alapján:
számított: C: 69, 69, H: 9,15, N: 2,62 %;
mért: C: 69,65, H: 9,29, N: 2,57 %.
0,31 g (0,59 mmól) fent előállított terméket 10 ml tetra
hidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,65 ml (0,65 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagél (1x3 hüvelyk, 0,5x1,5 cm hexánnal előállított) oszlopon tisztítjuk. Az elúciót 50 % etil-acetát/hexán (150 ml), 50 % etil-acetát/hexán (50 ml), továbbá etil-acetát (200 ml) eluens segítségével végezzük. így 0,200 g (91 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3, 5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk. A termék 0,194 g (0,519 mmól) mennyiségét mezilát-sóvá alakítjuk. A terméket 15 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,034 ml (0,524 mmól) metánszuulfonsvat adagolunk és a keveréket leszűrjük, majd bepároljuk. A maradékot 9:1 etanol: víz oldószerelegyből kristályosítjuk és így habos, fehér szilárd mezilát-só terméket nyerünk (0,174 g).
Op.: 179-180°C.
Elemanalízis a C22H28FNO3.CH4SO3.0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 58,27, H: 6,91, N: 2,95 %;
σ.
o .
C: 58,30, H: 7,24, N: 3,00 mért:
• t · ·
- 36 5. példa (ÍR*,2R*) -1-(3,5-Difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on-mezilát
1,50 g (3,56 mmól, a 20. előállítás szerinti) 3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,00 g (4,03 mmól)
4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,7 ml (12,2 mmól) trietil-amin 30 ml etanolban készült elegyét 4,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 0,5x2 cm hexánnal kezelt) az alábbi eluens alkalmazásával tiszítjuk: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) , 10 % etil-acetát/hexán (250 ml), majd 20 % etil-acetát/hexán (250 ml). 0,79 g (40 % kitermelés) 1-(3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2- (4- (4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on narancssárga, habszerű terméket nyerünk, amely további tisztítás nélkül alkalr mazható a következő reakciólépésben.
NMR-spektrum, δ:
7,73 (hosszú jel, d, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,37 (ABq, Δν1_3 =
26,3 Hz, J = 8,7 Hz, 4H) , 4,03 (q, J = 6,8 Hz, 1H) , 2,95-2,81 (m, 2H), 2,66-2,61 (m, 2H) , 2,17-1,93 (m,
2H) , 1,80-1,55 (m, 3H) , 1,39-1,21 (m, 5H) , 1,12 (d, J =
7,2 Hz, 18H).
0,058 g (1,40 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét • · ·
- 37 10 percen át keverjük, majd az elegyhez 0,76 g (1,38 mmól 20 ml etanolban készült oldat) 1-(3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on oldatot adagolunk a keverékhez. A reakcióelegyet hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, megszárítjuk és így 0,43 g (57 % kitermelés) (ÍR*, 2R )-1-(3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil) -2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk, amely további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
Op.: 192-192,5°C.
Elemanalízis a C29H42ClF2Si. 0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 62,35, H: 7, 67, N: 2,51 O. . o r
mért: C: 62,37, H: 7, 81, N: 2,73 o, 0 .
0,39 g (0,70 mmó 1) fenti reakcióban nyert terméket 10 ml
tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,80 ml (0,80 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagél oszlopon (1x4 hüvelyk, 0,5x2 cm) kromatográfia segítségével tisztítjuk, eluensként az alábbiakat alkalmazzuk: 50 % etil-acetát/hexán (200 ml), etil-acetát (200 ml), 2 % metanol/etil-acetát (200 ml) és 5 % metanol/etil-acetát (200 ml). 0,232 g (86 % kitermelés) (ÍR*, 2R*)-1-(3,5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk. 0,226 g • · · ·
- 38 (0,589 mmól) mintát a termékből mezilát-sóvá alakítunk. A terméket 15 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,038 ml (0,587 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Ezt követően a keveréket leszűrjük és bepároljuk, majd a maradékot 9:1 etanol:víz oldószerelegyből kristályosítjuk. így fehér szilárd mezilát-só formát nyerünk (0,240 g).
Op.: 239-240°C.
Elemanalizis a C20H22ClF2NO3. CH4SO3. H2O képlet alapján:
számított: C: 50,65, H: 5,67, N: 2,81 %;
mért: C: 50,94, H: 5,54, N: 2,85 %.
6. példa (1R*,2R*)-1-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol-niezilát
2,00 g (4,84 mmól, a 18. előállítás szerinti) 3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,78 g (7,26 mmól) 4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,4 ml (10,0 mmól) trietil-amin 30 ml etanolban készült elegyét 7,75 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1,5x4 hüvelyk, 0,75x2 cm hexánnal töltött) oszlopkromatografia segítségével tisztítjuk. Az elúciót az alábbi eluensek alkalmazásával végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), 25 % etil- 39 -acetát/hexán (250 ml). 1,39 g (50 % kitermelés) narancssárga, habos 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
NMR-spektrum, δ:
7,74 (s, 2H) , 7,60 (m, 4H), 4,17 (q, J = 6,8 Hz, 1H),
2,92-2,79 (m, 2H) , 2,71-2,58 (m, 1H), 2,31 (s, 6H),
2,25-2,00 (m, 2H) , 1,76-1,65 (m, 2H), 1,41-1,18 (m,
6H) , 1,13 (d, J = 7,2 Hz, 18H).
0,090 g (2,38 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez 1,30 g (2,25 mmól, 25 ml etanolban készült oldat) 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4- (4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on reagenst adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, megszárítjuk és így 0,408 g (31 % kitermelés) (ÍR*, 2R*) -1- (3, 5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
Op.: 177-177,5°C.
Elemanalízis a C32H48F3NO3Si. 0,25 H20 képlet alapján:
számított: C: 65,78, H: 8,37, N: 2,40 %;
mért: C: 65,65, H: 8,51, N: 2,57 %.
0,348 g (0,60 mmól) fent előállított terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,60 ml (0,60 mmól, 1
- 40 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízzel és éterrel hígítjuk, majd erősen keverjük. A kivált szilárd anyagot leszűrjük, éterrel átöblítjuk és így 0,166 g (65 % kitermelés) terméket nyerünk. A szűrletet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével (1x3 hüvelyk, 0,5x1,5 cm) tisztítjuk és eluensként az alábbiakat alkalmazzuk: 50 % etil-acetát/hexán (100 ml), 50 % etil-acetát/hexán (100 ml), majd etil-acetát (75 ml). 0,077 g terméket nyerünk. Összesen 0,243 g (96 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1- (3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk. A terméket mezilát-sóvá alakítjuk. A terméket 9:1 etanol:víz (5 ml) elegyben szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,038 ml (0,587 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet leszűrjük és körülbelül 0,5 ml térfogatra bepároljuk. így 0,184 g fehér szilárd mezilát-sót nyerünk.
Op.: 147-148°C.
Elemanalízis a C23 Ü28F3NO3. .CH4SO3.'l, 25 H2O képlet alapján
számított: C: 53,18, H: 6,42, N: 2,58 %;
mért: C: 53,18, H: 6,63, N: 2,58 %.
7. példa (1R*,2R*) -1-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-1-ol-mezilát
1,00 g (2,20 mmól, a 14. előállításban nyert) 3,5-diklór-4··· ·
-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 0,64 g (3,28 mmól)
4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,62 ml (4,45 mml) trietil-amin 20 ml etanolban készült elegyét 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 0,5x2 cm hexánnal előkezelt oszlopon) tisztítjuk az alábbi eluensek alkalmazásával: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml), 10 % etil-acetát/hexán (350 ml) . 0,12 g (10 % kitermelés) narancssárga, olajos 1-(3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
0,010 g (0,26 mmól) nátrium-bórhidrid és 1 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és az elegyhez 0,12 g (0,211 mmól 4 ml etanolos oldat) 1-(3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on reagenst adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót víz adagolásával leállítjuk, majd az elegyet 40°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x4 hüvelyk, 0,40x2 cm hexános oszlop)
- 42 tiszítjuk, eluensként az alábbiakat alkalmazzuk: 10 % etil-acetát/hexán (200 ml), 20 % etil-acetát/hexán (150 ml). 0,033 g (27 % kitermelés) (ÍR*,2R*)-1-(3, 5-diklór-4--triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2- (4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol sárga olajos terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
0,033 g (0,058 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,060 ml (0,060 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x3 hüvelyk, 0,4x1,5 cm oszlop hexánnal előkezelve) tisztítjuk, eluensként az alábbiakat alkalmazzuk: 25 % etil-acetát/hexán (200 ml), 50 % etil-acetát/hexán (150 ml). 0,014 g (58 % kitermelés) (ÍR ,2R*)-1-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol fehér szilárd terméket nyerünk. A kapott terméket mezilát-sóvá alakítjuk, metanolban szuszpendáljuk, majd 0,0022 ml (0,0034 mmól) metánszulfonsavat adagolunk hozzá. Ezt követően az elegyet bepároljuk és a maradékot 20:1 éter:etanol eleggyel eldolgozzuk. így 0,013 g fehér szilárd mezilát-só formát nyerünk.
NMR-spektrum (D2O/DMSO-d6) , δ:
7,70 (ABq, Áv1_3 = 23,8 Hz, J = 8,5 Hz, 4H) , 7,42 (S, 2H), 4,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,71-3,50 (m, 4H),
3,37-3,32 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,60-2,42 (m, 2H) , 2,15-2,05 (m, 2H), 1,11 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
8. példa (1R*,2R*)-1-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il-propán-1-ol-mezilát
1,00 g (2,20 mmól, a 14. előállítás szerinti vegyület) 3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 0,80 g (3,26 mmól) 4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,62 ml (4,45 mmól) trietil-amin 20 ml etanolban készült elegyét 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3 hüvelyk, 25x75 mm hexánnal készült oszlop) tisztítjuk. Az elúcióhoz a következő eluenseket alkalmazzuk: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml), 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) .
0,18 g (13 % kitermelés) 1-(3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4- (4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propán-l-on termket nyerünk narancssárga olaj alakjában, amit a következő reakciólépésben felhasználunk.
0,012 g (0,317 mmól) nátrium-bórhidrid és 1 ml metanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez 0,18 g (0,291 mmól 4 ml etanolban készült oldat) 1-(3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2- (4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-1-il• ·
- 44 <· · ··
-propán-l-on oldatát adagoljuk. Ezt követően a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót víz adagolásával leállítjuk. Az elegyet 40°C hőmérsékleten bepároljuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x3 hüvelyk, 0,2x2 cm hexánban készült oszlopon) tisztítjuk. Az elúcióhoz az alábbi eluenseket alkalmazzuk: 10 % etil-acetát/hexán (200 ml), 20 % etil-acetát/hexán (150 ml). így 0,072 g (40 % kitermelés) (1R,2R )-1-(3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil) -2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely sárga olajos anyag és a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben .
0,072 g (0,116 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 5 ml tetrahidrofuránban oldjunk és az oldathoz 0,120 ml (0,120 mmól, mólos tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd ezt követően bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x4 hüvelyk, 0,2x2 cm oszlopon, amely hexánnal előkezelt) tisztítjuk és az alábbi eluenst alkalmazzuk: 25 % etil-acetát/hexán (200 ml), 50 % etil-acetát/hexán (100 ml). 0,28 g (52 % kitermelés) (ÍR ,2R*)-1-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol fehér szilárd terméket nyerünk. A terméket mintáját mezilát-sóvá alakítjuk. A vegyületet metanolban szuszpendáljuk, majd 0,0039 ml (0,006 mmól) metán- 45 ·· ··
Μ »*·»
szulfonsavat adagolunk a szuszpenzióhoz. Ezt követően az elegyet bepároljuk és így maradékot nyerünk, amelyet 20:1 éter:etanol eleggyel eldolgozunk. 0,022 g fehér szilárd mezilát-sót nyerünk.
Op.: 208-208,5°C.
NMR-spektrum (D2O/DMSO-d6) , δ:
7,49-7,42 (m, 6H), 4,70 (d, (m, 4H), 3,36-3, 28 (m, 1H) , (m, 2H), 2,14-2,02 (m, 2H),
J = 10,2
2,75 (s,
1,10 (d,
Hz, 1H), 3,72-3,47
3H), 2,55-2,33
J = 6,8 Hz, 3H).
9. példa (ÍR*,2R*) -1-(3,5-Diklór-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-1-ol-mezilát
1,00 g (2,20 mmól, a 14. előállítás szerinti vegyület) 3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 0,81 g (3,26 mmól) 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,93 ml (6,67 mmól) trietil-amin 20 ml etanolban készült elegyet 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert ezt követően vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát és f
víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3 hüvelyk, 25x75 mm hexánban készült oszlop) kromatográfia segítségével tisztítjuk. Eluensként: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) , 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) elegyet alkalmazunk. 0,08 g (6 % kitermelés) 1-(3,5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l• · · ·
-il)-propán-l-on narancssárga olajos terméket nyerünk, amelyet közvetlenül alkamlazunk a következő reakciólépésben.
0,010 g (0,26 mmól) nátrium-bróhidrid és 1 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük. Ezt követően az elegyhez 0,08 g (0,137 mmól 4 ml etanolban készült oldat) 1-(3,5-diklór-4-triizpropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propán-l-ont adagolunk az elegyhez. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciót víz hozzáadásával leállítjuk és az elegyet 40°C hőmérsékleten bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x4 hüvelyk, 18 mm x 100 mm hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (200 ml), 20 % etil-acetát/hexán (150 ml). A reakcióban 0,03 g (40 % kitermelés) (ÍR*, 2R*)-1-(3, 5-diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk. A termék sárga olajos anyag és ezt további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. A fenti reakcióban nyert 0,030 g (0,051 mmól) terméket 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 0,053 ml (0,053 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-f luoridot adagolunk. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x3 hüvelyk, 18 mm x 75 mm hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 25 % etil-acetát/hexán (200 ml), 50 % (etil• ·
- 47 • · ·· ·· ·· ··· «* · · · · ·· „ *
-acetát/hexán (150 ml). 0,009 g (41 % kitermelés) (1R*,2R*)-1-(3,5-diklór-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-l-ol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A termék mintáját mezilát-sóvá alaktítjuk. A mintát metanolban szuszpendáljuk, az oldathoz 0,0014 ml (0,002 mmól) metánszulfosavat adagolunk, bepároljuk és a maradékot 10:1 éter/etanol eleggyel eldolgozzuk. 0,0085 g mezilát-sót nyerünk, amely fehér szilárd anyag.
Op.: 223-223,5°C.
NMR-spektrum (D2O) , δ:
7,54-7,46 (m, 6H) , 4,70 (d, 1H részben fedett),
3,74-3,53 (m, 4H) , 3,37 (sz, d, J = 13,2 Hz, 1H) , 2,80 (s, 3H), 2,60-2,27 (m, 2H), 2,20-2,07 (m, 2H) , 1,15 (d,
J = 6,8 Hz, 3H) .
10. példa (ÍR*, 2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il-propán-1-ol-mezilát
1,00 g (2,82 mmól, a 22. előállítás szerinti termék) 4r
-benzil-oxi-3,5-difluor-a-bróm-propiofenon és 1,1 g (5,63 mmól)
4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin 25 ml etanolban készült elegyét éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25 mm x 100 mm hexános
- 48 oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 5 % etil-acetát/hexán (500 ml), 15 % etil-acetát/hexán (500 ml), % etil-acetát/hexán (250 ml). 0,59 g (45 % kitermelés) 1—(4-benzil-oxi-3,5-difluor-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely fényes sárga színű olaj és alkalmas további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben történő felhasználásra.
NMR-spektrum, δ:
7,75 (hosszú kapcsolás, d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,48-7,30
(m, 7H) , 7,03 (hosszú kapcsolás t, J = 8,7 Hz , 2H),
5, 31 (s , 2H), 4,01 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,93 (dt, J
2,6, 11 ,2 Hz, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,70-2, 60 (m,
2H) , 2, 18-1,92 (m, 2H), 1,81-1,62 (m, 2H), 1, 30 (d,
J = 6,7 Hz, 3H ) ·
0,050 g (1,32 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és az elegyhez hozzáadagolunk 0,55 g (1,17 mmól) 20 ml etanolban készült oldat) 1-(4-benzil-oxi-3,5difluor-fenil)-2-(4- (4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ont. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a fehér szilárd anyagot, amely csapadékként válik ki leszűrjük és megszárítjuk. 0,34 g terméket nyerünk. A szürletet vákuumban bepároljuk 40°C hőmérsékleten. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25 mm x 100 mm hexános oszlop) tisztítjuk.
• · • ·
Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 30 % etil-acetát/hexán (300 ml). 0,059 g terméket nyerünk. Ezen a módon 0,399 g (73 % kitermelés) (ÍR*,2R*)-1-(4-benzil-oxi-3,5-difluor-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely további tisztítás nélkül alkalmas a következő reakciólépésben történő felhasználásra.
Op.: 169-171°C.
NMR-spektrum, δ:
7,53-7,44 (m, 4H), 7,41-7,30 (m, 3H), 7,06 (hosszú kapcsolás t, J = 8,7 Hz, 2H) , 6,92 (hosszú kapcsolás d,
J = 8,9 Hz, 2H) , 5,27 (s, 1H) , 5,15 (s, 2H) , 4,18 (d,
J = 9,7 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 2,3, 11,6 Hz, 1H) ,
2,71-2,68 (m, 2H), 2,59-2,48 (m, 2H), 2, 26-2,01 (m,
2H) , 1,8 (sz, d, J = 13,9 Hz, 2H) , 1,57 (s, 1H) , 0,86
(d, J = 6,7 Hz, 3H) .
0,34 g (0,721 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml metanol elegyében oldunk. Az elegyhez ezt követően 0,45 g (7,14 mmól) ammónium-formiátot és 0,19 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládium katalizátort adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt etanollal és vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. így nem nyerünk semmilyen anyagot. A magnézium-szulfát szűrőlepényt vízben oldjuk, így szürke szilárd anyag marad vissza, amelyet leszűrünk, vízzel mosunk és
- 50 levegőn szárítunk. A szürke szilárd anyag 0,195 g, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk,
25x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük:
% etil-acetát/hexán (100 ml), etil-acetát (200 ml), 10 % metanol/etil-acetát (200 ml), 25 % metanol/etil-acetát (200 ml) és 50 % metanol/etil-acetát (200 ml). 0,097 g (36 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3,5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A terméket mezilát-sóvá alakítjuk, 10 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,017 ml (0,262 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 9:1 etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk, így 0,099 g fehér kristályos mezilát-sót nyerünk.
Op.: 239-239,5°C.
Elemanalízis a C20H22F3 NO3 ·CH4SO3 képlet alpaján:
számított: C: 52,82, H: 5,49, N: 2,93 %;
mért: C: 52,80, H: 5,76, N: 2,99 %.
11. példa (ÍR* , 2R*)-1-3,5-Difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát
1,14 g (3,21 mmól, a 22. előállítás szerinti termék) 4-benzil-oxi-3,5-difluor-a-bróm-propiofenon, 0,87 g (3,55 mmól)
4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,90 ml (6,5 mmól) trietil-amin 25 ml etanolban készült oldatát 1,75 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük és éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumbán elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 15 % etilacetát/hexán (500 ml), 25 % etil-acetát/hexán (250 ml) . 1,09 g (65 %) 1-(4-benzil-oxi-3,5-difluor-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely világos narancssárga olajos anyag és további tiszítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
NMR-spektrum, δ:
7,74 (hosszú kapcsolás d, J = 9,4 Hz, 2H), 7,61 (s,
4H), 7,48-7,34 (m, 5H), 5,32 (s, 2H) , 4,03 (q, J =
6,7 Hz, 1H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,67-2,62 (m, 2H),
2,16-1,98 (m, 2 H), 1,81-1,67 (m, 2H), 1,57 (sz s,
1H) , 1,31 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
0,085 g (2,25 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és az elegyhez 1,02 g (1,96 mmól) 30 ml etanolban készült oldat) 1-(4-benzil-oxi-3,5-difluor-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-1-ont adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékként kivált szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. így 0,66 g (65 % kitermelés) (ÍR*, 2R*)-1-(4-benzil-oxi-3,5-difluor-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amelyet a követ• ·
- 52 kező reakciólépésben tisztítás nélkül alkalmazunk.
Op.: 201-202°C.
Elemanalízis a C28H28F5NO3.0,25 H2O képlet alapján:
számított: C: 63,93, H: 5,46, N: 2,66 %;
mért: C: 63,98, H: 5,49, N: 2,70 %.
0,60 g (1,15 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 15 ml tetrahidrofurán és 15 ml metanol elegyében oldunk. Az oldathoz 0,73 g (11,6 mmól) ammónium-f ormiátot és 0,30 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumot adunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrülepényt etanollal, majd vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,517 g (ÍR ,2R*)_1_
-(3, 5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A termék 0,50 g (1,16 mmól) mintáját mezilát-sóvá alakítjuk. Az anyagot 15 ml metanolban szuszpendáljuk és a szuszpenzíóhoz 0,075 ml (1,16 irtmól) metánszulfonsavat adagolunk. A kapott elegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 9:1 etanol/víz oldószerelegyből átkristályosítjuk. így egy pelyhes fehér szilárd terméket nyerünk (0,475 g).
Op.: 218-219°C.
Elemanalízis a C21H22F5NO3. CH4SO3.0,75 H2O képlet alapján:
számíott: C: 48,84, H: 5,12, N: 2,59 %;
mért: C: 48,88, H: 5,37, N: 2,59 %.
• · ·
- 53 12. példa (1R*,2R*)-2-(3-Fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on-mezilát
1,25 g (3,10 mmól, a 11. előállítás szerinti anyag) 3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,0 g (4,03 mmól) 4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,51 ml (10,85 mmól) trietil-amin 25 ml etanolban készült keverékét 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3,5 hüvelyk, 25x85 mm, 10 % etil-acetát/hexán eleggyel készült oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (150 ml), 10 5 etil-acetát/hexán (350 ml), 20 % etil-acetát/hexán (300 ml). 0,535 g (32 % kitermelés) l-(3-fluor-4-triizopropil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely sárga olajos, habos anyag.
NMR-spektrum, δ:
7,87 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 8,5 Hz,
1H) , 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,28 (d, J = 8,5 Hz,
2H) , 6, 95 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,07 (q< J = 7 Hz , 1H),
2,95- 2,78 (m, 2H) , 2,78-2,57 (m, 2H) , 2, 04 (sym m, 2H),
1,78- 1,64 (m, 2H) , 1,30 (d, J = 7 Hz , 3H I) , 1, 10 (d,
J = 7 Hz, 18H)
0,032 g (0,85 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét • · · ·
- 54 10 percen át keverjük, és az elegyhez 0,454 g (0,850 mmól, 10 ml etanolos oldat) 1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük és így 0,245 g (54 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,39 (ABq, Δνχ_3 = 35,2 Hz, J = 8,5 Hz, 4H) , 7,06 (dd,
J = 2, 11,5 Hz, 1H) , 6,96-6,82 (m, 2H) , 5,15 (s, 1H) ,
4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 3,04 (dt, J = 2,5, 11,5 Hz,
1H), 2,78-2,67 (m, 1H), 2,67-2,52 (m, 3H), 2,12 (sym m, 2H), 1,80 (széles d, J = 14 Hz, 2H) , 1,54 (s, 1H), 1,36-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,80 (d,
J = 6,5 Hz, 3H).
A termék körülbelül 8 % eritro-diasztereomert is tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésében .
t
0,220 g ((0,41 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,452 ml (0,45 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével
- 55 szilikagélen (0,75x3,5 hüvelyk, 18x85 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 5 % etil-acetát/hexán (100 ml) , % etil-acetát/hexán (200 ml), 25 % etil-acetát/hexán (200 ml) , 35 % etil-acetát/hexán (200 ml) , 35 % etil-acetát/hexán (200 ml). 0,106 g (68 % kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk. A szilárd anyagot 4 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,018 ml (0,28 mmól) metánszulfonsavat adunk. Az elegyet leszűrjük és 0,5 ml térfogatra forrás közben koncentráljuk. A koncentrálás során néhány csepp etanolt adunk az elegyhez. Ezután a kapott elegyet lehűtjük és a kivált fehér kristályos anyagot leszűrjük. 0,084 g (43 % kitermelés) (ÍR*, 2R*)-1-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-propán-l-ol-mezilát terméket nyerünk.
Op.: 233-235°C.
Elemanalízis a C20H23ClFNO3.CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 59,99, H: 5,72, N: 2,94 %;
mért: C: 63,06, H: 5,91, N: 3,03 %.
13. példa (ÍR*,2R*)-1-(3-Fluor-4-hidroxi-/enil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát
1,35 g (3,35 mmól, a 11. előállítás szerinti termék)
3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,15 g (4,69 mmól) 4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 1,20 ml (8,38 mmól) trietil-amin 25 ml etanolban készült elegyét 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a
- 56 maradékot etil-acetát és víz között megoszlatjuk. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográf ia segítségével szilikagélen (1x3,5 hüvelyk, 25x85 mm, 10 % etil-acetát/hexán eleggyel készült oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (150 ml), 10 % etil-acetát/hexán (350 ml), 20 % etil-acetát/hexán (350 ml).
0,841 g (44 % kiteremelés) 1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4 - (4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely sárga olajos hab.
NMR-spektrum , δ:
7,88 (dd, J = 2, 11,5 Hz , 1H) , 7,80 (sym m, 1H) ,
7, 60- 7,57 (m, 4H), 6,96 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 4,08 (Q/
J = 7 Hz, 1H) , 3,32 (sz m, 1H) , 2, 95-2,78 (m, 2H),
2,78- 2,56 (m, 2H) , 2,08 (sym m, 2H), 1,78-1,63 (m, 2H) ,
1,31 (d, J = 7 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H) .
0,049 g (1,30 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez hozzáadagolunk 0,738 g (1,30 mmól 10 ml etanolos oldat) 1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il ) -propán-1 -ont . Az adagolás során az adagolótölcsért 5 ml etanollal átöblítjük és a reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, így 0,0335 g (45 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(4-trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk.
»· ·♦· ·
NMR-spektrum, δ:
7,63 (s, 4H) , 7,07 (dd, J = 2, 11,5 Hz, 1H) , 6,98-6,84 (m, 2H), 5,13 (s, 1H) , 4,20 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 3,06 (sym m, 1H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 3H), 2,15 (sym m, 2H), 1,81 (széles d, J = 14 Hz, 2H), 1,59 (s,
1H), 1,33-1,19 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
A termék körülbelül 7 % eritro-diasztereomert is tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül alkalmas a következő reakciólépésben történő felhasználásra.
0,300 g (0,527 mmól) fenti reakcióban nyert terméket oldunk 10 ml tetrahidrofuránban, majd az oldathoz 0,58 ml (0,58 mmól 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. Ezután a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x3,5 hüvelyk, 18x85 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 5 % etil-acetát/hexán (100 ml), 15 % etil-acetát/hexán (200 ml), 25 % etil-acetát/hexán (200 ml), % etil-acetát/hexán (350 ml). 0,156 g (72 % kitermelés) fehér szilárd terméket nyerünk. A szilárd anyagot 4 ml metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,025 ml (0,38 mmól) metánszulfonsavat adunk. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk, így 0,085 g ( 32 % kitermelés) (ÍR*, 2R*)-1-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-(4• · • ·
- 58 -trifluor-metil-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-olmezilát terméket nyerünk.
Op.: 155-157°C.
Elemanalízis a C21H23NO3. CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 51,86, H: 5,34, N: 2,75 %;
mért: C: 51,94, H: 5,58, N: 2,76 %.
14. példa (1R*,2R*)-4-{2-(3-(4-Klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[3.2.1)okt-8-il)-1-hidroxi-propil}-2-metil-fenol
1,25 g (3,14 mmól, a 6. előállítás szerinti termék) 3-metil-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propofenon , 1,11 g (4,40 mmól, a 41. előállítás szerinti termék) 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-3-azabiciklo[ 3.2.1] oktán és 1,09 ml (7,85 mmól) trietil-amin 17 ml etanolban készült elegyét 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (150 ml), 5 % etil-acetát/hexán (300 ml) eldobott eluátum, 10 % etil-acetát/hexán (200 ml) és 20 % etil-acetát/hexán (150 ml). 1,325 g (74 % kitermelés) 1-(3-metil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-{ 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán-8-il} -propán-l-on terméket nyerünk, amely sárga olajos anyag, és
- 59 amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
0,082 g (2,18 mmól) nátrium-bórhidrid és 10 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez hozzáadagolunk 1,247 g (2,18 mmól, 5 ml etanolos oldat) 1-(3-metil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-{ 3- (4-klór-fenil-szulfanil·)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán-8-il} -propán-l-ont úgy, hogy az adagolást 2x5 ml-es etanolos átöblítéssel végezzük. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (200 ml), 20 % etil-acetát/hexán (500 ml) . 0,475 g (38 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(3-metil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-{ 3-(4-klór-fenil)-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán-8-il} -propán-l-ol terméket nyerünk, amely olajos anyag.
NMR-spektrum, δ:
7, 29 (ABq, Avr.3 = 23 Hz , J = 8,5 Hz, 4H) , 7,07 (d, J
2 Hz, 1H), 6, 94 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 70 (d, J =
8 Hz, 1H), 5, 11 (sz S, 1H), 4,00 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
3,42 (sz s, 1H), sym m, 1H), 3,16 (sz s, 1H) , 2,59 (sym m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,90-1,51 (m, 8H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,79 (d, J = 6,5 Hz,
3H) .
A termék körülbelül 10 % eritro-diasztereomert is tartalmaz, • · · · azonban további tisztítás nélkül használható a következő reakciólépésben. Amennyiben a gyorskromatográfia oszlopot tovább eluáljuk 25 % etil-acetát/hexán (250 ml) és 30 % etil-acetát/hexán (200 ml) eluens alkalmazásával, 0,291 g olajos eritro-diasztereomert nyerünk.
0,475 g (0,828 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 14 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,91 ml (0,91 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves réteget telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x3 hüvelyk, 18x75 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 20 % etil-acetát/hexán (150 ml), 30 % etil-acetát/hexán (200 ml) és 40 % etil-acetát/hexán (300 ml). 0,183 g (52 % kitermelés) (ÍR , 2R )-4-{2-(3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] okt-8-il) -1-hidroxi-propil] -2-metil-f enol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A termék mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk.
Op.: 168-169°C.
NMR-spektrum, δ:
ABq, Avl_3 = 19,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H) , 7,09 (d, J = 2
Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H) , 6, 68 (d, J =
8 Hz, 1H), 5,10 (sz s, 2H), 4,02 (d, J = 8 Hz, 1H) ,
3,45 (sz s, 1H), 3,30 symm, 1H) , 3, 22 (s z s, 1H) ,
2,62 (sym m, 1H), 2,23 (s, 3H) , 1,92 -1, 68 (m, 5H) ,
• · · · • · • ·
- 61 1, 68-1,55 (m, 3H) , 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
15. példa (ÍR , 2R*)-4-{2-(3-(4-Klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[3.2.1] okt-8-il)-l-hidroxi-propil}-2,6-dimetil-fenol
1,3 g (3,14 mmól, 41. előállítás szerinti termék) 3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,11 g (4,40 mmól) 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán és 1,09 ml (7,85 mmól) trietil-amin 17 ml etanolban készült elegyét 16 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk kalcium-szulfát segítségével és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 20x100 mm hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (150 ml), 5 % etil-acetát/hexán (300 ml) eldobott előeluátum, 10 % etil-acetát/hexán (200 ml) és 20 % etil-acetát/hexán (150 ml). 1,175 g (64 % kitermelés) 1(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-{ 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán-8-il} propán-l-on terméket nyerünk, amely sárga olajos anyag és további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
0,070 g (1,86 mmól) nátrium-bórhidrid és 10 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük. Ezután az elegyhez hozzáadagolunk 1,09 g (2,86 mmól 5 ml etanolos oldat) 1-(3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-{ 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabi• · · · • · • · · · ······· · • * · · ) ·· ·· ·
- 62 - .........
ciklo[ 3.2.1] oktán-8-il}-propán-l-ont. Az adagolást 3x5 ml etanolos átöblítéssel végezzük. A reakcióelegyet ezután éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, kivált fehér csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 0,22 g eritro-terméket (ÍR , 2R ) nyerünk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3,5 hüvelyk,
2x85 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (200 ml) , 20 % etil-acetát/hexán (500 ml) . 0,208 g olajos (19 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(3,5-dimetil4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-( 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán-8-il} -propán-l-ol terméket nyerünk.
• ·
- 63 - ........
NMR-spektrum, δ:
7,29 (ABq, Δν^ =22,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H) , 6,88 (s,
2H), 5,08 (sz s, 1H), 3,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 3,41 (sz s, 1H), 3,26 (sym m, 1H), 3,14 (sz s, 1H), 2,60 (svm m, 1H) , 2,22 (s, 6H) , 1,90-1,50 (m, 8H) , 1,34-1,20 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,80 (d, J = 6,5 Hz,
3H) .
A termék 10 %-nál több eritro-diasztereomert tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben. Amennyiben a gyorskromatográfiás oszlopot tovább eluáljuk, 20 % etil-acetát/hexán (250 ml) eluens alkalmazásával, 0,126 g eritro-diasztereomert nyerünk, amely olajos anyag, és az éritro-termék teljes hozama 0,346 g.
0,196 g (0,33 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 7 ml tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,37 ml (0,37 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (0,75x2,5 hüvelyk, 18x65 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/hexán (140 ml), 30 % etil-acetát/hexán (200 ml) és 40 % etil-acetát/hexán (75 ml) . 0,144 g világossárga, olajos (100 % kitermelés) (ÍR , 2R )-4-{ 2-(3-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] okt-8-il)-1-hidroxi-propil} -2,6-dimetil-fenol tér• ·
- 64 ···· ·· ·· ·· ·· · · · · e I · · 4 · · · méket nyerünk. A termék egy mintáját etil-acetátból átkristályosítjuk .
Op.: 143-144,5°C.
NMR-spektrum, δ:
7,31 (ABq, Áv1_3 = 19,5 Hz, J = 8,5 Hz, 4H) , 6, 93 (s,
2H) , 5,19 (sz s, 1H) , 4,59 (sz s, 1H) , 3, 98 (d, J =
8,5 Hz, 1H) , 3,45 (sz s, 1H) , 3,29 (sym ι m, 1H) , 3,22
(sz s, 1H), 2,62 (sym m, 1H), 2,23 (s, 6H) , 1,95 -1,56
(m, 8H), 0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
16. példa (3R* , 4S*)-6-Fluor-3-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7-diol
0,91 g (2,12 mmól, a 31. előállítás szerinti anyag) 3,3-dibróm-6-fluor-7-benzil-oxi-kromán-4-on, 0,83 g (4,25 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,60 ml (4,30 mmól) trietil-amin 30 ml acetonitrilben készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált sárga csapadékot ezután leszűrjük. A kapott szilárd anyagot gyorskromatográfia segítségévei szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, diklór-metánnal töltött oszlop) tiszítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük:
% metanol/diklór-metán (200 ml), 39 ml metanol/metilén-klorid (100 ml). 0,16 g (16 % kitermelés) 7-benzil-oxi-6-fluor-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
0,13 g nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át • ·
- 65 keverjük, majd az elegyhez 0,16 g (0,345 mmól, 10 ml etanolos oldat) 7-benzil-oxi-6-fluor-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-ont adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és a reakciót víz adagolásával· leállítjuk. Az elegyet bepároljuk, a maradékot vízzel eldolgozzuk és leszűrjük. 0,136 g fehér szilárd anyagot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő reakciólépésben.
0,13 g (0,28 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 6 ml tetrahidrofurán és 6 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz 0,18 g (2,85 mmól) ammónium-f ormiátot és 0,09 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt metanollal átöblítjük. Ezt követően a szűrietet bepároljuk és a maradékot vizes hidrogén-karbonát oldattal erősen elkeverjük. A kívánt szilárd anyagot (0,057 g) leszűrjük és etanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 0,022 g (20 % kitermelés) (3R,4S )-fluor-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7-diol terméket kapunk, amely fehér szilárd anyag.
Op.: 160-161°C.
NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
9, 84 (sz s, 1H), 7, 50 (dd, J = 5, 6, 8 ,9 Hz, 2H) , 7,11
(t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,95 (d, J = 11, 4 Hz, 1H), 6, 31
(d, J = 7,7 Hz, 1H) , 4,90 (sz s, 1H), 4,86 (s, 1H) ,
4, 62 (s, 1H) , 4,20 (dd, J = 2,3, 10,3 Hz, 1H), 4,02
(t, J = 10,5 Hz, 1H ), 2,95 (sz d, J = 10,8 Hz, 1H) ,
2,85 (sz d, J = 10, 9 Hz, 1 H), 2,73-2, 60 (m, 2H) , 2,57
• · · · ·· • · · ·
- 66 - ........
2,52 (m, 1H, részben oldószerrel fedett), 1,96-1,86 (m, 2H) , 1,56 (sz d, J =13,4 Hz, 2H) .
17. példa (3R* , 4S*)-Bróm-6-metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-kromán-4,7-diol
1,0 g (a 34. előállítás szerinti vegyület) 3,3-dibróm-6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on) és 6-metil-3,3,5-tribróm-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on, 0,79 g (4,05 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,60 ml (4,30 mmól) trietil-amin acetonitrilben (30 ml) készült elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kivált csapadékot leszűrjük és így 0,188 g 5-bróm-6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on terméket nyerünk. A szűrletet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexánnal töltött oszlop) tiszítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/hexán (100 ml). 0,115 g 6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on terméket nyerünk, amely halványsárga szilárd anyag.
Op. : 193-195°C. Ezt követően az elúciót 20 % etil-acetát/hexán (100 ml) és 40 % etil-acetát/hexán (100 ml) eluens alkalmazásával folytatjuk és így 0,07 g anyagkeveréket nyerünk; az elúciót ezt követően 40 % etil-acetát/hexán (100 ml) és 60 % etilacetát/hexán (400 ml) eluens alkalmazásával folytatjuk. így 0,30 g 6-metil-7-hidroxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on terméket nyerünk.
• · · · • β • · · ·
- 67 0,11 g (2,91 mmól) nátrium-bórmhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és az elegyhez 0,15 g (0,285 mmól, 10 ml etanol és 5 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldat) 5-bróm-5-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-ont adagolunk. A reakcióelegyet hétvégén át szobahőmérsékleten keverjük,a reakciót víz adagolásával leállítjuk és az elegyet bepároljuk. A maradékot vízzel eldolgozzuk, leszűrjük és így 0,14 g krémszínű szilárd terméket kapunk. A szilárd terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3,5 hüvelyk, 25x85 mm, hexánnal töltött oszlop) tiszítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/hexán (200 ml), 30 % etil-acetát/hexán (100 ml), 30 % etil-acetát/hexán (100 ml) és 50 % etil-acetát/hexán (150 ml).
0,094 g (63 % kitermelés) (3R , 4S )-5-bróm-6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-3- (4- (4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4-ol terméket nyerünk, amely halványsárga szilárd anyag.
Op.: 201-202,5°C.
Elemanalízis a C30H43FNO4SI képlet alapján:
számított: C: 59,20, H: 7,12, N: 2,23 0, . o r
mért: C: 59, 30, H: 7,41, N: 2,25 o 0 .
0,09 g (0,17 mmó 1) fenti reakcióban nyert terméket 5 ml
tetrahidrofuránban oldunk, majd az oldathoz 0,175 ml (1,75 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3 hüvelyk, 25x75 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Eluensként az alábbiakat alkalmazzuk: 20 % ··
- 68 ·· ·· · · · ·* etil-acetát/hexán (200 ml), 40 % etil-acetát/hexán (200 ml), 60 % etil-acetát/hexán (100 ml), 60 % etil-acetát/hexán (100 ml). 0, 045 g (71 % kitermelés) (3R*, 4S*)-5-bróm-6-metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7-diol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A termék mintáját etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk és így 0,035 g terméket nyerünk .
Op.: 195,5-196°C.
Elemanalízis a C21H23BrFNO4 képlet alapján:
számított: C: 55,76, H: 5,13, N: 3,10 %;
mért: C: 55,70, H: 5,23, N: 3,07 %.
18, példa (3R*,4S*)-6-Metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7-diol
0,30 g (0,81 mmól, a 17. előállítás szerinti vegyület) 6-metil-7-hidroxi-3- (4- (4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on, 022 g (1,59 mmól) kálium-karbonát és 0,10 ml (0,84 mmól) benzil-bromid acetonban készült elegyét 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsé’kletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet bepároljuk, majd a maradékot 2:1 etil-acetát/tetrahidrofurán és víz elegyében megosztjuk. Az elegyítés során a keveréket melegítjük, hogy az oldódást elősegítsük. A fázisokat ezután elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Sárga szilárd anyagot nyerünk. A szilárd anyagot éterrel eldolgozzuk és így 0,31 g • · · ·
- 69 - ........
(84 % kitermelés) 7-benzil-oxi-6-metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-ont nyerünk.
Op.: 245-245,5°C.
Elemanalízis a C28H26FNO4 képlet alapján:
számított: C: 73,19, H: 5,70, N: 3,05 %;
mért: C: 72,87, H: 5,76, N: 3,21 %.
0,25 g (6,61 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét percen át keverjük és az elegyhez 0,30 g (0,653 mmól, 20 ml etanol és 15 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldat) 7-benzil-oxi-6-metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-ont adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 0,12 g nátrium-bórhidridet adagolunk hozzá. A keverést a hét vége során folyt atjuk.A reakciót víz adagolásával leállítjuk és az elegyet bepároljuk. A maradékot vízzel eldolgozzuk, leszűrjük és így szilárd terméket kapunk. A termék a kiindulási anyag:termék 2:1 arányú elegye. A kapott keveréket forró etanollal elkeverjük és az oldatot leszűrjük. A kapott szilárd részt, amely 0,2 g, azonosítjuk, amely tiszta kiindulási anyag, amelyet a redukciós lépésbe visszavezetünk. Az etanolos szűrletet bepároljuk és így 0,113 g (3R , 4S )-7-benzil-oxi-6-metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-kromán-4-ol terméket nyerünk.
Op.: 201-202°C.
A terméket tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben .
0,080 g (0,173 mmól) fenti reakcióban nyert terméket oldunk ml tetrahidrofurán és 3 ml etanol elegyében. Ezt követően az elegyhez 0,14 g (2,22 mmól) ammónium-formiátot és 0,06 g 10 %-os • ·
- 70 aktív szénre felvitt palládiumot adagolunk. A reakcióelegyet hét végén át szobahőmérsékleten keverjük és kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt tetrahidrofuránnal, majd etanollal átmossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot vízzel eldolgozzuk. 0,045 g szilárd terméket nyerünk, amelyet etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítunk. 0,030 g (46 % kitermelés) fehér szilárd (3R , 4S )-6-metil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7-diol terméket nyerünk.
Op.: 173,5-174°C.
NMR-spektrum (DMSO-dg) , δ:
9,1 0 (s, 1H), 7,37- 7, 32 (m, 2H), 6, 94 (t, J = 8,9 Hz,
2H) , 6,71 (s, 1H), 6, 02 (s, 1H), 4, 69 (s, 1H), 4,55
(d, J = 4,3 Hz, 1H) t 4,43 (sz s, 1H) , 4,01 (d, J =
7,7 Hz, 1H), 3,83 ( t, J = 10 Hz, 1H) , 2,81 (szd, J =
11, 2 Hz, 1H), 2,69 (S z d, J = 10, , 8 Hz , 1H), 2,55-2,43
(m, 2H), 1,85 (s, 3 H) , 1,79-1,71 (m, 2H), 1,40 (sz, d
J = 13,3 Hz, 2H) .
19. példa (3R* , 4S*) -6,8-Dimetil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-1-il)-kromán-4,7-diol
0,62 g (1,22 mmól, a 28. előállítás szerinti vegyület) 3,3-dibróm-6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on, 0,48 g (2,46 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,68 ml (4,88 mmól) trietil-amin 20 .ml acetonitrilben készült elegyét éjszakán, át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A mardékot etil-acetát és víz •··· ··
- 71 között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x3 hüvelyk, 25x75 mm, hexánnal töltött oszlop) tiszítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml). 0,23 g 3-bróm-6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromén-4-on terméket nyerünk, 20 % etil-acetát/hexán (250 ml). 0,14 g (21 % kitermelés) 6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on terméket nyerünk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
0,082 g (2,17 mmól) nátrium-bórhidrid és 3 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez hozzáadagolunk 0,117 g (0,217 mmól, 12 ml etanol és 3 ml tetrahidrofurán elegyében készült oldat) 6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-krómén-4-ont. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, a rakciót víz adagolásával leállítjuk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot vízzel eldolgozzuk, leszűrjük &s így 0,110 g szilárd anyagot kapunk. A kapott terméket gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 25 % etil-acetát/ /hexán (300 ml), 25 % etil-acetát/hexán (300 ml), 0,064 g (54 % kitermelés) (3R , 4S )-6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4-ol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag.
Op.: 198-199°C.
• · · ·
NMR-spektrum, δ:
7,46 (dd, J = 5,5, 8,5 Hz, 2H), 7, 04 (t, J = 8,7 Hz,
2H) , 6,95 (s, 1H) , 4,72 (d, J = 2, 8 Hz, 1H) , 4,38 (dd,
J = 2,9, 10,4 Hz, 1H) , 4,06 (t, J =10,5 Hz, 1H), 3,09
(sz d, J = 11, 1 Hz , 1H) , 2,80-2,68 (m, 4H), 2,19 (s,
3H) , 2,11-2,02 (m, 4H) , 1,90-1,76 (m, 3H), 1,38-1 ,21
(m, 3H), 1,12 (d, J = 7 ,1 Hz, 18H)
0,060 g (0,110 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 5 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0,115 ml (0,115 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/hexán (200 ml), 50 % etil-acetát/hexán (200 ml), 75 % etil-acetát/hexán (400 ml). Színtelen olajos anyagot kapunk, amely megszilárdul. 0,035 g (81 % kitermelés) (3R , 4S )-6,8-dimetil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7diol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag. A termék mintáját etanol/éter oldószerele'gyből átkristályosítjuk és két adagban 0,016 g terméket nyerünk.
NMR-spektrum (DMSO-d6) , δ:
8,17 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 2H), 7,12 (t, J = 8,9 Hz, 2H) , 6,76 (s, 1H) , 4,86 (s, 1H) , 4,69 (s, 1H) , 4,61 (s, 1H) , 4,29 (sz d, J = 7,8 Hz), 4,02 (t, J = 10,5 Hz, 1H), 3,01 (sz d, J = 10,7 Hz, 1H) ,
2,89 (sz d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,72-2,60 (m, 2H) ,
- 73 ···· ·· ·· ·· ··*· • · ·· ·· · · • · · · * ·« · • · · »· · · · · · «· ·· «· · ··
2,54-2,49 (m, 1H), részben az oldószerrel (s, 3H), 1,97-1,89 (s átfedő m, 5H), 1,58
Hz, 2H).
fedett), 2,08 (sz d, J =
20. példa (3R* ,4S*-6,8-Dimetil-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromán-4,7-diol
0,23 g (0,54 mmól, a 19. előállítás szerinti vegyület) 3-bróm-6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromén-4-on, 0,22 g (1,12 mmól) 4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin és 0,3 ml (2,15 mmól) trietil-amin 15 ml acetonitrilben készült oldatát hét végén át szobahőmérsékleten keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk. A szilárd anyagot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexánnal készült oszlop) tiszítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (100 ml), 25 % etil-acetát/hexán (200 ml). 0,065 g (22 % kitermelés) 6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-3-(4-(4-fluor-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-kromén-4-on terméket nyerünk.
Op.: 226,5-227°C.
Elemanalízis a C31H42FNO4S1 kélet alapján:
számított: C: 68,98, H: 7,84, N: 2,59 %;
mért: C: 69,00, H: 7,94, N: 2,37 %.
A termék a 19. példa első lépésben izolált termékkel megegyezik és ezt a 19. példa szerinti eljárásnak megfelelően a cím szerinti vegyületté alakítjuk.
• ·
- 74 21. példa (ÍR*,2R*)-1-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol
1,00 g (2,86 mmól, a 46. előállítás szerinti vegyület) 4-benzil-oxi-a-bróm-3-metoxi-propiofenon, 0,60 g (3,39 mmól) 4-hidroxi-4-fenil-piperidin és 0,80 ml (5,74 mmól) trietil-amin 30 ml etanolban készült elegyét 3,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,25 g (98 % kitermelés) 1-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely habos, narancssárga anyag és a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
NMR-spektrum, δ:
7,76 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 2 Hz, 1H),
7,49-7,23 (m, 10H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,22 (s,
2H) , 4,16-4,11 (m, 1H) , 3,93 (s, 3H) , 2, 94-2,62 (m,
4H), 2,13 (dq, J = 4,3, 12,7 Hz, 2H) , 1, 78-1, 69 (m,
2H), 1, 32 (d, J = 6,8 Hz, 3H) .
0,10 g (2,64 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét percen át keverjük, majd az elegyhez 1,13 g (2,54 mmól, 25 ml-es etanolos oldat) 1-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérséketen keverjük. A reakciót víz adagolásával leállítjuk, majd az elegyet vákuumban 40°C hőmér-75 sékleten bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 1,16 g nyersterméket kapunk, amely a (ÍR ,2R ) izomer és a (ÍR ,2S ) 5:1 arányú keveréke. Az elegyet etanol/éter/hexán oldószerelegyből, majd etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. így 0,47 g (41 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(4-benzil-oxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -propán-l-ol terméket nyerünk.
Op.: 131-132°C.
Elemanalízis a C28H33NO4 képlet alapján:
számított: C: 75,14, H: 7,43, N: 3,13 %;
mért: C: 75,50, H: 7,33, N: 3,25 %.
0,40 g (0,89 mmól) fent előállított terméket és 0,080 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumot 25 ml metanolban és 0,5 ml ecetsavban elegyítünk. Az elegyet 50 psi (636xl03 Pa kezdeti nyomás) hidrogénnyomás alkalmazásával 5,5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük, majd az elegyet kovaföld szűrés segédanyagot leszűrjük. A szűrőlepényt metanollal átmossuk, a szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és telített vizes hidrogén-karbonát oldat között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Világossárga habos terméket kapunk, amelyet etanol oldószerből átkristályosítunk. 0,195 g (61 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-4-il)-propán-l-ol fehér szilárd terméket nyerünk.
Op.: 187,5-188°C.
• · ·
- 76 Elemanalízis a C21H27NO4 képlet alapján:
számított: C: 70,56, H: 7,61, N: 3,92 %;
mért: C: 70,44, H: 8,00, N: 3,78 %.
22. példa (ÍR ,2R )-1-(3,4-Dihidroxi-fenil)-2-(4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol
2,00 g (4,89 mmól, a 43. előállítás szerinti vegyület) 2bróm-1-(2,2-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-propán-l-on, 0,90 g (5,08 mmól) 4-hidroxi-4-fenil-piperidin és 1,40 ml (10,04 mmól) trietil-amin 50 ml etanolban készült elegyét éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot éter és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (2x5 hüvelyk, 50-125 mm, hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/ /hexán (500 ml), nem mért előzetes eluátum, 50 % etil-acetát/hexán (500 ml). 1,76 g (71 % kitermelés) 1-(2,2-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely világosbarna habos anyag, és amelyet tisztítás nélkül alkalmazhatunk a következő reakciólépésben .
NMR-spektrum, δ:
7,81 (dd, J = 1,7, 8,3 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 1,6 Hz,
1H) , 7,64-7,13 (m, 15H) , 6,92 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4,07 • ·
-77 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,39-3,27 (m, 1H), 2,94-2,59 (m,
3H), 2,30-2,04 (m, 2H) , 1,74 (sz t, J = 13,2 Hz, 2H),
1,30 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
0,15 g (3,97 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és ezután az elegyhez 1,70 g (3,36 mmól, 20 ml etanolos oldat) 1-(2,2-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. A reakcióelegyet a hét végén szobahőmérsékleten keverjük, majd a kivált fehér csapadékot leszűrjük, etanollal, majd éterrel mossuk, majd levegőn megszárítjuk. 1,35 g nyersterméket nyerünk, amelyet etanol/éter/hexán oldószerelegyből, ezt követően etanol/etil-acetát/diklór-metán oldószerelegyből átkristályosítunk. 1,05 g (61 % kitermelés) (ÍR*, 2R*)-1-(2,2-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk.
Op.: 224-224,5°C.
Elemanalízis a C33 H33NO4 képlet alapján:
számított: C : 78,08 , H: 6,55, N: 2,76 0, . 0 r
mért: C: 78, 16 , H: 6,46, N: 2,72 Q. O ·
1,00 g (1, 97 mmól) fenti reakcióban nyert termék és 0,175 g
%-os aktív szénre felvitt palládium 50 ml metanol és 1,0 ml ecetsav elegyében készült keverékét 50 psi (345x10 Pa) (kezdeti nyomás) hidrogénatmoszférában 5 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezt követően további 0,18 g katalizátort adagolunk az elegyhez és a hidrogénezést éjszakán át folytatjuk. A reakcióelegyet ezután kovaföld segédanyagon leszűrjük és a szűrőlepényt metanollal átmossuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot etil-acetát és telített vizes hidrogén-karbonát oldat között ·· *··· • · •« «
- 78 megosztjuk és az elegyet 1 órán át erősen keverjük. A fázisokat elválasztjuk, majd a vizes réteget kétszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel, telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszáritjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/hexán (500 ml), 10 % metanol/etil-acetát (250 ml) , 20 % metanol/etil-acetát (250 ml) és 50 % metanol/etil-acetát (250 ml). 0,51 g (75 % kitermelés) világossárga-zöld szilárd terméket nyerünk. A szilárd terméket etanol ol* * dószerből átkristályosítjuk és így fehér szilárd (ÍR , 2R -1-(3,4-dihidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-1-ol terméket nyerünk.
Op.: 167-168°C.
Elemanalízis a Ο20Η25ΝΟ4.0,5 C2H6O képlet alapján:
számított: C: 68,83, H: 7,70, N: 3,82 %;
mért: C: 68,78, H: 8,05, N: 3,70 %.
23. példa (ÍR* ,2R*) -1-(3-Fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát
2,0 g (4,96 mmól) 3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-a-bróm-propiofenon, 1,1 g (6,2 mmól) 4-hidroxi-4-fenil-piperidin és 0,9 ml (6,5 mmól) trietil-amin 25 ml etanolban készült elegyét
6,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválaszt···· .* • « • ·
- 79 juk, majd a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x6 hüvelyk, 25-150 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. A terméket 15 % etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával eluáljuk. 1,82 g (73 % kitermelés) 1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-4-il)-propán-l-on sárga olajos terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,91 (dd, J = 2,12 Hz, 1H) , 7,84 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz,
1H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,39-7,26 (m, 3H), 6,98 (t, J=
8,5 Hz, 1H), 4,07 (q, J = 7 Hz, 1H) , 2,92-2,84 (m, 2H) ,
2,69-2,64 (m, 2H), 2,23-1,95 (m, 2H), 1,82-1,70 (m,
2H), 1,38-1,22 (m, 6H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
0,12 g (3,17 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és az elegyhez 1,41 g (2,82 mmól, 25 ml etanolban készült oldat) 1-(3—fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és a kivált fehér csapadékot leszűrjük. 0,14 g (10 % kitermelés) (ÍR*, 2R )-1-(3-fluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk.
Op.: 140-141°C.
Elemanalízis a C29H44FNO3Si képlet alapján:
számított: C: 69,42, H: 8,84, N: 2,79 %;
mért: C: 69,30, H: 9,06, N: 2,84 %.
A szűrletben a reakciót víz adagolásával leállítjuk és az elegyet éjszakán át keverjük. A kapott csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és levegőn megszárítjuk (1,5 g anyagot nyerünk). A kapott terméket etanol oldószerből átkristályosítjuk és így további 0,72 g kívánt terméket nyerünk. Az összes kitermelés 0,86 g (61 % kitermelés) .
0,72 g (1,43 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 10 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 1,45 ml (1,45 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. Ezt követően a maradékhoz étert és vizet adagolunk és az elegyet erősen keverjük. A kivált fehér szilárd anyagot leszűrjük, levegőn szárítjuk és így 0,5 g szabad bázisformájú terméket nyerünk. A kapott terméket etanolban oldjuk és az oldathoz 0,093 ml (1,43 mmól) metánszulfonsavat adunk. Ezt követően az elegyet bepároljuk és a kapott maradékot etanol oldószerből átkristályosítjuk. 0,476 g (75 % kitermelés) (1R*,2R*)-1-(3-fluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát terméket kapunk.
Op.: 198,5-199,5°C.
Elemanalízis a C20H24FNO3. CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 57,13, H: 6,39, N: 3,17 %;
mért: C: 57,02, H: 6,45, N: 3,33 %.
24. példa (ÍR* ,2R*)-1-(3,5-Difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát
2,46 g (5,84 mmól) 3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-a• · · · ·· ·· · · · · • · · · · · · • · · · · · · «
- 81 -bróm-propiofenon, 1,55 g (8,74 mmól) 4-hidroxi-4-fenilpiperidin és 1,6 ml (11,5 mmól) trietil-amin 50 ml etanolban készült elegyét éjszakán át visszafolyatás mellett forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x5 hüvelyk, 25x125 mm, hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml), 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) és 20 % etil-acetát/hexán (250 ml). 1,41 g (47 % kitermelés) narancssárga, olajos 1-(3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-1-on terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,73 (hosszú kapcsolás d, J = 9 Hz, 2H) , 7,46 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,27-7,21 (m,
1H) , 4,00 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 2,91 (dt, J = 2,5, 13
Hz, 1H),2,79-2,76 (m, 1H), 2,69-2,60 (m, 2H), 2,19-1,93 (m, 3H) , 1,80-1,67 (m', 3H) , 1,39-1,27 (m, 6H) , 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H).
0,16 g (4,23 mmól) nátrium-bórhidrid és 5 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük és az elegyhez hozzáadagolunk 1,40 g (2,86 mmól 20 ml etanolos oldat) 1-(3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-1-ont. A reakcióelegyet 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót víz adagolásával leállítjuk és az ele_ 82 - .........
gyet 4 órán át keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük és etanol oldószerből átkristályosítjuk. 0,46 g (32 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk. NMR-spektrum, Ő:
7,54 (d, J = 7,5 Hz, 2H) , 7,40 (t,J = 8,5 Hz, 2H) ,
7,31 (d, J = 7 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H) , 5,28 (s, 1H), 4,18 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,10 (dt, J = 2,2
Hz, 11,7 Hz, 1H), 2,73-2,69 (m, 2H), 2,62-2,51 (m, 2H),
2,31-2,06 (m, 2H) , 1, 90-1, 83 (m, 2H) , 1,36-1,20 (m,
3H), 1,10 (d, J = 7 Hz, 18H), 0,85 (d, J = 6,7 Hz, 3H) .
Elemanalízis a C29H43F2NO3S1 képlet alapján:
számított: C: 67,02, H: 8,34, N: 2,69 %;
mért: C: 66,77, H: 8,58, N: 2,71 %.
0,398 g (0,81 mmól) fenti reakcióterméket oldunk 13 ml tetrahidrof uránban, majd az oldathoz 0,89 ml (0,89 mmól, 1 mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és az elegyet bepároljuk. A maradékhoz néhány csepp telített vizes ammónium-klorid oldatát adunk és az oldószert nitrogénatmoszférában eltávolítjuk. A maradékot ezt követően telített vizes hidrogén-karbonát oldat és etil-acetát elegyével keverjük és a kivált fehér csapadékot leszűrjük, majd vízzel és etil-acetáttal mossuk. A csapadékot megszárítjuk és így 0,185 g szabad bázist nyerünk. 0,150 szabad bázist metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0,027 ml (0,417 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet leszűrjük és bepároljuk úgy, hogy forrás közben térfoga• ·
- 83 tát 0,5 ml térfogatra csökkentjük 2 ml etil-acetát adagolásával. Ezután az elegyet lehűtjük, eldolgozzuk és így fehér kristályos anyagot kapunk, amelyet leszűrünk. 0,173 g (91 % kitermelés) (ÍR ,2R )-1-(3,5-difluor-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát terméket nyerünk.
Op.: 216-218°C.
Elemanalízis a C20H23F2NO3. CH4SO3 képlet alapján:
számított: C: 54,89, H: 5,92, N: 3,05 %;
mért: C: 54,70, H: 5,90, N: 2,91 %.
25. példa (ÍR*,2R*)-1-(3-Metil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol-mezilát
2,48 g (7,45 mmól) 4-benzil-oxi-3-metil-a-bróm-propiofenon,
1,1 g (6,21 mmól) 4-hidroxi-4-fenil-piperidin és 2,08 ml (14,9 mmól) trietil-amin 17 ml etanolban készült elegyét 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk. A szerves oldószert magnézium-szulfáton megszárítjuk és az oldatot bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk,
25x100 mm, 10 % etil-acetát/hexán eleggyel készült oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük. 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), 20 % etil-acetát/hexán (250 ml), 50 % etil-acetát/hexán (400 ml) . 2,14 g nyersterméket kapunk, amely éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk. így 1,41 g (53 % • · ·
- 84 kitermelés) szilárd 1-(4-benzil-oxi-3-metil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk.
Op.: 98-99°C.
NMR-spektrum, δ:
8,02 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H) ,
7,53-7,20 (m, 10H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 (s,
2H), 4,14 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,95-2,75 (m,3 H), 2,64 (dt, J = 2,5, 12 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,22-2,02 (m,
2H) , 1,82-1,70 (m,2 H) , 1,55 (sz s, 1H) , 1,33 (d, J =
Hz, 3H).
0,246 g (6,48 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 45 ml tetrahidrofurán elegyét 0°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyhez egy alkalommal szilárd formában 1,39 g (3,24 mmól) 1-(4-benzil-oxi-3-metil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-1-ont adagolunk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,467 ml víz óvatos adagolásával leállítjuk és az elegyet 4 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót nátrium-szulfáton megszárítjuk, kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével sziklikagélen (1x3 hüvely, 25x75 mm 20 % etil-acetát/hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 20 % etil-acetát/hexán (150 ml) , 30 % etil-acetát/hexán (250 ml) és 40 % etil-acetát/hexán (250 ml). 0,701 g (50 % kitermelés) fehér szilárd (ÍR , 2R )-1-(4-benzil-oxi-3-metil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk.
Op.: 162-163°C.
- 85 NMR-spektrum, δ:
7,53-7,26 (m, 10H), 7,17 (sz d, 1H), 7,11 (sz d, J =
8,5 Hz, 1H) , 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 5,23 (s, 1H) , 5,07 (s, 2H), 4,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H) , 3,08 (sym m,
1H), 2,83-2,56 (m, 4H), 2,28 (s, 3H), 2,28-2,05 (m,
2H), 1,84 (sz d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H), 0,82 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
0,69 g (1,6 mmól) fenti reakcióterméket oldunk 30 ml tetrahidrofurán és 30 ml metanol elegyében. Az elegyhez 1,0 g (16 mmól) ammónium-formiátot és 0,15 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt etanollal, majd vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetáttal elegyítjük, illetve telített vizes hidrogén-karbonát oldatot adagolunk hozzá. A kivált szilárd csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. 0,611 g (100 % kitermelés) fehér szilárd (ÍR*, 2R*)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-2- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-íl)-propán-l-ol terméket nyerünk. A szilárd anyagot szilikagélen kromatográfia segítségével (1x3 hüvelyk, 25x75 mm 50 % etil-acetát/hexánnal készült oszlop) tisztítjuk. Grandiens elúciót alkalmazunk: 50 % etil-acetát/hexán - 2 % metanol/etil-acetát eluens alkalmazásával. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a kapott terméket nitrometán oldószerből átkristályosítjuk. 0,063 g (11,5 % kitermelés) tiszta, szabad bázis formájú terméket nyerünk.
Elemanalízis a C21H27NO3 képlet alapján:
• · számított: C: 73,87, H: 7,97, N: 4,10 %;
mért: C: 73,60, H: 8,21, N: 4,22 %.
A terméket mezilát-sóvá alakítjuk és néhány csepp metanolban szuszpendáljuk, majd a szuszpenzióhoz 0,010 ml (0,152 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet 1 ml izopropanollal hígítjuk, majd forrás közben 0,25 ml térfogatra töményítjük. A kivált kristályos anyag, amely hűtés közben keletkezik, a mezilát-só, amelyet leszűrünk és ez fehér szilárd kristályos anyag (0,053 g).
Op.: 196-197°C.
26. példa (ÍR* ,2R*) -1-(3,5-Dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-1-ol-mezilát
2,59 g (7,45 mmól) 4-benzil-oxi-3,5-dimetil-a-bróm-propiofenon, 1,1 g (6,21 mmól) 4-hidroxi-4-fenil-piperidin és 2,08 ml (14,9 mmól) trietil-amin 15 ml etanolban készült oldatát 6 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1,5x3,5 hüvelyk, 40x85 mm 10 % etil-acetát/hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), 20 % etil-aetát/hexán (250 ml), 50 % etil-acetát/hexán (400 ml).
2,16 g (79 % kitermelés) 1-(4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenil)-2- 87 • · · · • · · · ·· · ·
-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-on terméket nyerünk, amely narancssárga habos anyag.
NMR-speketrum, δ:
7,82 (s, 2H) , 7,55-7,21 (m, 10H) , 4,87 (s, 2H) , 4,17 (q, J =
7 Hz , 1H) , 2,93-2,78 (m, 3H) , 2, 66 (dt, J = 3, 12 Hz,
1H) , 2,35 (s, 6H), 2 ,26-2,04 (m, 2H) , 1, 95-1,69 (m,
3H) , 1,34 (d, J = 7 Hz, 3H) .
A kapotc anyag körülbelül 15 % nem meghatározott szennyezést
tartalmaz, azonban még így is alkalmas tisztítás nélkül a következő reakciólépésben történő felhasználásra.
0,257 g (6,77 mmól) lítium-alumínium-hidrid és 45 ml tetrahidrofurán elegyét 0°C hőmérsékletre hűtjük és egy adagban 1,50 g (3,38 mmól) 1-(4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk hozzá. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. A reakciót 0,487 ml víz óvatos adagolásával leállítjuk és az elegyet 4 órán át keverjük. A kapott szuszpenziót nátrium-szulfáton megszárítjuk, kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük, és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével' szilikagélen (1x3 hüvelyk, 25x75 mm 20 % etil-acetát/hexán oldattal töltött oszlop) tisztítjuk.
Az elúciót az alábbiak szerint végezzük. 20 % etil-acetát/hexán (100 ml), 20 % etil-acetát/hexán (100 ml) és 30 % etil-acetát/hexán (250 ml) . 1,32 g (66 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(4-benzil-oxi-3,5-dimetil-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely sárga szilárd anyag.
Op.: 133-135°C.
- 88 • ·
NMR-spektrum, δ:
7,54-7,48 (m, 4H) , 7,47-7,25 (m, 6H), 7,02 (s, 2H),
5,23 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H),
3,09 (sym m, 1H), 2,81-2,59 (m, 4H), 2,29 (s, 6H),
2,30-2,25 (m, 2H), 1,85 (sz d, J = 13,5 Hz, 2H), 1,54 (s, 1H) , 0,84 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
1,30 g (2,92 mmól) fenti reakcióban keletkezett terméket 50 ml tetrahidrofurán és 50 ml metanol elegyében oldunk. Ezt követően az oldathoz 1,8 g (29 mmól) ammónium-formiátot és 0,3 g 10 %-os aktív színre felvitt palládiumot adagolunk. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt etanollal és vízzel mossuk. A szűrletet bepároljuk és a maradékot kloroform, telített vizes hidrogén-karbonát oldat és kismennyiségű aceton között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk és bepároljuk. 0,886 g (86 % kitermelés) fehér szilárd (ÍR , 2R )-1-(3,5-dimetil-4-hidroxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk. A terméket mezilát-sóvá alakítjuk, néhány ml metanolban szuszpendáljuk és a szűszpenzióhoz 0,163 ml (2,52 mmól) metánszulfonsavat adagolunk. Az elegyet bepároljuk és a maradékot éterrel eldolgozzuk. A kapott szilárd anyagot izopropanol oldószerből átkristályosítjuk és így 0,273 g (24 % kitermelés) mezilát-sót nyerünk.
Op.: 203-204°C.
Elemanalízis a C22H29NO3. CH4SO3.0,5 H2O kélet alapján:
számított:
C: 59,98, H: 7,44,
N: 3,04 %;
··· · mért: C: 60,10, H: 7,63, N: 3,13 %.
27. példa (1R,2R)-1-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol és (IS,2S)-1-(4-Hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol
A 21. példa szerinti terméket etanolban oldjuk, majd HPLC nagynyomású folyadék-kromatográfia segítségével enantiomerekre választjuk szét. Az alábbi kromatográfiás körülményeket alkalmazzuk. Oszlop: Chiracel OD; mozgó fázis 25 % etanol/75 % hexán; hőmérséklet: szobahőmérséklet (körülbelül 22°C); detektálás UV 215 nm. Ilyen körülmények között az (ÍR,2R)-1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket körülbelül 9,12 perc retenciós idővel, és az (1S,2S)-1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-pipe-ridin-l-il)-propán-l-ol terméket körülbelül 16,26 perc retenciós idővel eluálj uk.
1. előállítás
4-Propionil-2-metil-fenol
10,48 g (96,91 mmól) 2-metil-fenol, 5,23 ml (97,88 mmól) propionsav és 50 g trifluor-metánszulfonsav elegyét 30 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, jégbe öntjük és a kapott keveréket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vizes hidrogén-karbonát oldattal és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárít• · · · ·· juk, leszűrjük és bepároljuk. Barna szilárd maradékot nyerünk, amely maradékot 1,5 Hgmm (200 Pa) nyomás mellett desztilláció segítségével tisztítjuk és így két frakciót nyerünk. 25-150°C között az előfrakciót, amelyet eldobunk; 160°C értéknél (5,58 g, 35 % kitermelés) 4-propionil-2-metil-fenolt, amely fehér kristályos anyag.
Op.: 83-85°C.
NMR-spektrum, δ:
7, 81 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 2, 8,5
6, 88 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,61 (s, 1H), 2,98 (q
7, 5 Hz, 2H) , 2,30 (s, , 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz,
2. előállítás
4-Propionil-2-metil-fenol
51,8 g (0,388 mól) alumínium-klorid és 140 ml diklór-metán elegyéhez 11,25 ml (0,129 mól) propionil-kloridot, majd 7,0 g (64,73 mmól diklór-metános oldat, 25 ml diklór-metánnal készült)
2-metil-fenolt adagolunk. Ez utóbbit 10 ml diklór-metánnal átöblítjük. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük és jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk szilikagél alkalmazásával. A szilikagélre felvitt anyagot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (3,5x3 hüvelyk, 85x75 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (200 ml), 4 % etil-acetát/hexán (1000 ml), 8 % etil-acetát/hexán (2000 ml) . 8,17 g világossárga, olajos 4-pro··· · _ 91 - .........
pionil-2-metil-fenil-propionátot nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,86 (s, 1H) , 7,82 (dd, J = 2, 8,5 Hz, 1H) , 2,98 (q, J = 7 Hz, 2H), 2,65 (q, J = 7,5 Hz, 2H) , 2,23 (s, 3H) ,
1,30 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,22 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
7,61 g (34,57 mmól) fenti reakcióban előállított terméket
100 ml metanol, 100 ml víz és 3,88 g (68,14 mmól) kálium-hidroxid elegyében oldunk, majd az elegyet 1,5 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 6 normál sósav segítségével megsavanyítjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk, bepároljuk és így 5,29 g (93 % kitermelés) fehér kristályos 4-propionil-2-metil-fenolt nyerük, amely azonos az 1. előállításban nyert termékkel.
3, előállítás
4-Triizopropil-szilil-oxi-3-metil-propiofenon f
5,19 g (31,63 mmól, az 1. és 2. előállítás terméke) 4-propionil-2-metil-fenol és 4,31 g (63,26 mmól) imidazol 35 ml dimetil-formamidban készült elegyéhez 7,44 ml (34,79 mmól, 15 ml dimetil-formamidos oldat és 2 ml öblítés) triizopropil-szilil-kloridot adagolunk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd jég és 1 normál vizes lítium-klorid oldat elegyébe öntjük. Az elegyet ezt követően háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 normál líti- 92 • · ·· «· ·*· · • · »· · um-klorid oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 9,61 g (95 % kitermelés) sárga olajos 4-triizopropil-szilil-oxi-3-metil-propiofenont nyerünk, amely kismennyiségű szilil-szennyezést tartalmaz, azonban ez alkalmas bármely további felhasználásra tisztítás nélkül.
NMR-spektrum, δ:
7,80 (d, J =
6, 80 (d, J =
2,28 (s, 3H)
3H) , 1,12 (d
Hz, 1H), 7,71 (dd, J
8,5 Hz, 1H), 2,94 (q, J 1,33 (sym m, 3H) , 1,20
J = 7 Hz, 18H).
2,5, 8,5 Hz, 1H) , = 7,5 Hz, 2H) , (t, J = 7,5 Hz,
4. előállítás
4-Benzil-oxi-3-metil-propiofenon
4,44 ml (37,34 mmól) benzil-bromid 9,38 g (67,88 mmól) kálium-karbonát és 5,57 g (33, 94 mmól, az 1. és 2. előállítás szerinti termék) 4-propionil-2-metil-fenol 100 mlacetronban készült elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot víz és diklór-metán közott megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (2x4 hüvelyk, 50-100 mm) tisztítjuk. Az elúcióra az alábbi folyamatot alkalmazzuk: 5 % etil-acetát/hexán (300 ml), amelyet mint előeluátumot eldobunk, 5 % etil-acetát/hexán (500 ml) és 10 % etil-acetát/hexán (600 ml). 8,03 g (93 % kitermelés) fehér kristályos 4-benzil-oxi-3-metil-propiofenont nyerünk.
- 93 NMR-spektrum, δ:
7,83-7,78 (m, 2H) , 7,48-78,31 (m, 5H) , 6,89 (d, J
9 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,94 (q< J = 7,5 Hz, 2H) ,
2,31 (s, 3H), 1,20 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
A terméket további tisztítás nélkül alkalmazhatjuk a következő reakciólépésben.
5. előállítás
4-Benzil-oxi-3-metil-&-bróm-propionfenon
7,89 g (31,06 mmól, a 4. előállítás szerinti termék) 4-benzil-oxi-3-metil-propiofenon 80 ml szén-tetraklorodban készült elegyéhez 1,63 ml (31,68 mmól 20 ml szén-tetrakloridban készült oldat, 5 ml átöblítéssel) brómot csepegtetünk. A bróm színe az oldattal való érintkezés során közel eltűnik. Ezt követően a reakcióelegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük és az elegyhez vizes nátrium-diszulfit oldatot adagolunk. Az elegyet 30 percen át tovább keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és ezt követően telített sóoldattal· mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 10,29 g (99,5 % kitermelés) halványbarna színű, cím szerinti vegyületet nyerünk.
Op. : 88,5-89,5°C. A termék további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
6. előállítás
4-Triizopropil-szilil-oxi-metil-ac-bróm-propiofenon
9,35 g (29,19 mmól, a 3. előlllítás szerinti termék) 4-tri··*·
- 94 izopropil-szilil-oxi-3-metil-propionfenon, 100 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 1,53 ml (29,77 mmól) 20 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot csepegtetünk. A bróm színe az eleggyel történő érintkezés során csaknem eltűnik. A reakcióelegyet 15 percen át keverjük és az elegyhez vizes diszulfit oldatot adagolunk és további 15 percen át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfáton megszárítjuk, bepároljuk és 11,65 g (11 % kitermelés) világossárga, olajos 4-triizopropil-szilil-oxi-3-metil-a-bróm-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum,δ:
7,86 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 2,5, 8,5 Hz, 1H) ,
6,82 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H) f
2,29 (s, 3H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,42-1, 27 (m,
3H) , 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
A kapott termék további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
7, előállítás
4-Propionil-2-fluor-fenol
45,8 g (0,343 mól) alumínium-klorid 140 ml diklór-metánban készült elegyéhez egy adagban 10,85 ml (124,9 mmól) propionil-kloridot, ezt követően 5,57 ml (62,44 mmól 25 ml diklór-metános oldat, 10 ml öblítés) 2-fluor-fenolt adagolunk. A reakcióelegyet 5 órán át enyhe visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és
- 95 »· .» -V »'ί. ·»·« « » * » 4 · · » jégre öntjük. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
11,43 g (82 % kitermelés) világosbarna, olajos 4-propionil-2-fluor-fenil-propionátot nyerünk. A terméket további azonosítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
10,76 g (48,01 mmól) fent előállított terméket adagolunk 125 ml metanol, 125 ml víz és 5,39 g (56,11 mmól) kálium-hidroxid elegyéhez. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, lehűtjük és a metanolt vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 6 normál sósav segítségével megsavanyítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, ezután kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Barna szilárd maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (2x3 hüvelyk, 50x75 mm hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 5 % etil-acetát/hexán (800 ml), amelyet előeluátumként eldobunk, 10 % etil-acetát/hexán (500 mi) , 25 % etil-acetát/hexán (1000 ml). 5,56 g (69 % kitermelés) fehér szilárd 4-propionil-2-fluor-fenolt nyerünk.
Op.: 104-106°C.
NMR-spektrum,δ:
7,74 (dd, J = 2, 9,5 Hz, 1H), 7,71-7,68 (m, 1H), 7,05 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,82 (sz s, 1H) , 2,93 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
• · • · · ·
- 96 8. előállítás
4-Propionil-2-fluor-fenol
1,0 g (5,24 mmól) 4-bróm-2-fluor-fenol 15 ml tetrahidrofuránban készült elegyét -78°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyhez gyorsan hozzácsepegtetünk 4,6 ml (11,5 mmól, 2,5 mól oldat) butil-lítiumot. A reakcióelegyet 12 percen át keverjük és N-metil-N-metoxi-propionamidot adagolunk hozzá (0,735 g , 6,28 mmól 1 ml tetrahidrofuránban készült oldat, 1 ml öblítőanyaggal, a 9. előllítási szerinti termék). A reakcióelegyet 5 percen át -78°C hőmérsékleten keverjük és szobahőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyhez néhány csepp vizet adagolunk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot diklór-metánban oldjuk, az oldatdot vizes ammónium-klorid oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x2,5 hüvelyk, 25x65 mm hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 10 % etil-acetát/hexán (250 ml) , előeluátumként eldobott, 20 % etil-acetát/hexán (250 ml) . 0,186 g sárga, kristályos szilárd anyagot nyerünk, amely NMR-spektrum alapján megegyezik a 7. előállítás termékével.
9. előállítás
N-Metil-N-metoxi-propionamid
4,43 g (45,39 mmól) N,O-dimetil-hidroxil-amin-hidroklorid és 6,93 ml (49,71 mmól) trietil-amin 150 ml diklór-metánban készült elegyét 0°C hőmérsékletre hűtjük és az elegyhez hozzácsepegtet• · · · • · • · · ·
- 97 • · · ·· jük 3,76 ml (43,23 mmól, 25 ml diklór-metánban készült oldat, 25 ml átöblítés) propionil-klorid oldatát. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd hétvégén át rázatjuk. Az elegyet vízzel és telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, majd bepároljuk. 3,08 g (61 % kitermelés) N-metil-N-metoxi-propionamid sárga olajos terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
3,66 (s, 3H) , 3,16 (s, 3H) , 2,42 (q, J = 7,5 Hz, 2H) ,
1,12 (t, J = 7,5 Hz, 3H) .
A kapott termék tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
10. előállítás
4-Triizopropil-szilil-oxi-3-fluor-propiofenon
5,44 g (32,37 mmól, a 7. előllítás szerinti vegyület) 4-propionil-2-fluor-fenol és 7,62 ml (35,60 mmól) triizopropilszilil-klorid 55 ml dimetil-formamidban készült oldatát 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jég és 1 normál vizes 11tium-klorid elegyébe öntjük. A kapott reakcióelegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 1 normál 11tium-kloriddal, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
10,5 g (100 % kitermelés) sárga olajos 4-(triizopropil-szilil-oxi-3-fluor-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,75-7,60 (m, 2H) , 6,95 (t, J = 8 Hz, 1H) , 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H), 1,25 (sym m, 3H), 1,19 (t, J = 7,5 Hz, 3H) ,
1,09 (d, J = 7 Hz, 18H)
- 98 • · • ·
A kapott termék további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
11. előállítás
4-Triizopropil-szilil-oxi-3-fluor-g-bróm-propiofenon
10,27 g (31,67 mmól, a 10. előllálítás szerinti vegyület) 4(triizopropil-szilil-oxi)-3-fluor-propiofenon 110 ml szén-tetrakloridban készült oldatához hozzácsepegtetünk 1,66 ml (32,3 mmól, 20 ml szén-tetrákloridban készült oldat) brómot.
(Megjegyzendő, hogy az első csepp bróm oldat adagolás után a bróm színe nem tűnik el. A reakció beindítása céljából 1 csepp 48 %-os hidrogén-bromidot adagolunk az elegyhez és a keveréket 5 percen át keverjük, amíg a szín eltűnik. Ezt követően adagoljuk hozzácsepegtetéses úton a bróm-oldat további részét a reakciólegyhez) . A kapott reakcióelegyet 15 percen át keverjük, vizes hidrogén-szulfit oldatot adagolunk hozzá, majd az elegyet további 15 percen át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 11,68 g (91 % kitermelés) sárga olajos 4-(triizopropil-szilil-oxi)-3-fluor-a-bróm-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7, 80-7,69 (m, 2 Η) , 6,99 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 5,20 (q, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,28 (sym m, 3H), 1,12 (d, J = 7 Hz, 18H).
A terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
• · · · · · ···· »····· * » · · · · · ·
- 99 12. előállítás
2, 6-Diklór-4-propionil-fenil
10,10 g (61,96 mmól) 2,6-diklór-fenol és 3,34 ml (62,58 mmól) propionsav 50 g trifluor-metánszulfonsavban készült elegyét 24 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és jégre öntjük. A kapott keveréket háromszor kloroformmal extraháljuk és az egyesített szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. így 8,90 g (66 % kitermelés) barna szilárd 2,6-diklór-4-propionil-fenolt nyerünk.
Op.: 50-52°C.
NMR-spektrum, δ:
7,89 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 2,91 (q, J = 7 Hz, 2H),
1,20 (t, J = 7 Hz, 3H).
A terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
13. előállítás
3,5-Diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-propiofenon
8,67 g (39,59 mmól, a 12. előlllítás szerinti vegyület) 2,6-diklór-4-propionil-fenol 5,39 g (79,18 mmól) imidazol és 9,32 ml (43,56 mmól) triizopropil-szilil-klorid 90 ml dimetil-formamidban készült elegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jég és 1 normál vizes lítium-klorid oldat elegyébe öntjük. A kapott keveréket háromszor etil-acetáttal • ·
-100extraháljuk, az egyesített szerves oldatokat 1 normál lítium-klorid oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (3x3 hüvelyk, 75x75 mm hexánnal készült oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (200 ml), 2 % etil-acetát/hexán (400 ml), 5 % etil-acetát/hexán (400 ml), 5 % etil-acetát/hexán (500 ml) és 8 % etil-acetát/hexán (200 ml). 5,72 g fehér szilárd terméket nyerünk, amelyet Kugelrohr segítségével 1,5 Hgmm (200 Pa) nyomás alkalmazásával desztilláció segítségével tisztítjuk. Az alábbi frakciókat nyerjük. 70°C (belső hőmérséklet) elődesztillátum, amelyet eldobunk; 130°C elődesztillátum, amelyet eldobunk; 150-170°, 3,84 g (26 % kitermelés) 3,5-diklór-4-(triizopropil-szilil-oxi)-propiofenon fehér szilárd termék, amely NMR-spektrum analízis alapján kismennyiségű szennyezést tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben. A termék egy mintáját ismét Kugelrohr deszetillációnak vetjük alá.
Op.: 74-76°C.
NMR-spektrum, δ:
7,88 (s, 2H) , 2,92 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1,45 (sym m, 3H) , 1,21 (t, J = 7 Hz, 3H) , 1,14 (d, J = 7,5 Hz, 18H) .
14. előállítás
3,5-Diklór-4-triizopropil-szilil-oxi-g-bróm-propiofenon
3,84 g (10,23 mmól, a 13. előállítás szerinti vegyület) 3,5-diklór-4-(triizopropil-szilil-oxi)-propiofenon 45 ml szén-tet-101rakloridban készült oldatához hozzácsepegtetünk 0,54 ml (10,48 mmól, 5 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot. Az első pár csepp adagolása után az adagolást leállítjuk mindaddig, amíg a reakció iniciálása a vörös szín eltűnésével nem jelentkezik. Ezt követően a bróm-oldat adagolását befejezzük (teljes adagolási idő 20 perc). A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, az elegyhez vizes biszulfit oldatot adunk és az elegyet további 1,5 órán át keverjük. A rétegeket elválasztjuk és a szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk.
4,88 g (100 % kitermelés) halványsárga, olajos 3,5-diklór-4-(triizopropil-szilil-oxi)-α-bróm-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,95 (s, 2H) , 5,15 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 1,89 (d,
J = 6,7 Hz, 3H), 1,53-1,42 (m, 3H), 1,15 (d, J =
7,4 Hz, 18H).
Az NMR-spektrum szerint kisebb szennyezést tartalmaz a termék, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
15. előállítás
2,6-Dimetil-4-propionil-fenol
32,0 g (24 mmól) alumínium-klorid 100 ml diklór-metánban készült elegyéhez 3,56 ml (40,95 mmól) propionil-kloridot adagolunk egy adagban. Az elegyhez 5,0 g (40,93 mmól, 25 ml diklór-metánban készült oldat) 2,6-dimetil-fenolt adunk. Az adagolást 5 percen át végezzük, majd az elegyet 1 órán át szobahőmérsékle-102··· ·· · · ·· ···· ·· · · ·· · · ······· · ten keverjük és 3,56 ml propionil-kloridot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet további 2 órán át keverjük és a reakciót víz óvatos hozzáadagolásával leállítjuk. Az elegyet háromszor éterrel extraháljuk és az egyesített szerves oldatokat vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 8,18 g (85 % kitermelés) viaszos, szilárd, barnaszínű 2,6-dimetil-4-propionil-fenil-propionátot nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,68 (s, 2H) , 2,95 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 2,65 (q, J =
7,5 Hz, 2H), 2,1 (s, 6H), 1,32 (t, J = 7,6 Hz, 3H),
1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
A termék NMR-spektrum alapján bizonyos kisebb szennyezést tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül felhasználható a következő reakciólépésben.
8,18 g (34,91 mmól) fenti reakcióban nyert terméket hozzáadagolunk 100 ml metanol, 100 ml víz és 3,9 g (69,5 mmól) kálium-hidroxid elegyéhez. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. A metanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot 6 normál sósav segítségével pH = 4 értékre savanyítjuk. A vizes fázist ezután éterrel extraháljuk, a szerves oldatot kétszer vizes hidrogén-karbonát oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 5,4 g (87 % kitermelés) viaszos, szilárd 2,6-dimetil-4-propionil-fenolt nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,65 (s, 2H) , 5,47 (s, 1H) , 2,94 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , • ·
-103- .........
2,30 (s, 6H), 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
16. előállítás
2,6-Dimetil-4-propionil-fenol
10,5 g (85,95 mmól) 2,6-dimetil-fenol, 4,64 ml (86,81 mmól) propionsav és 59 g trifluor-metánszulfonsav elegyét 48 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, megszárítjuk, bepároljuk és így sötétsárga olajos, szilárd anyagot nyerünk. A kapott anyagot Kugelrohr desztilláció segítségével
1,5 Hgmm (200 Pa) nyomás alkalmazásával desztilláljuk, így az alábbi frakciókat nyerjük: 23-105°C (belső hőmérséklet), amelyet előpárlatként eldobunk; 105-135°C, 11,2 g (73 % kitermelés) 2,6-dimetil-4-propionil-fenol, amely sárgás-fehér szilárd anyag. A termék NMR-spektrum alapján megegyezik a 15. előállításban nyert termékkel.
17. előállítás
3,5-Dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-propiofenon
3,0 g (16,83 mmól, a 15. és 16. előállítás szerinti vegyület) 2,6-dimetil-4-propionil-fenol, 2,3 g (33,8 mmól) imidazol és 4,0 ml (18,7 mmól) triizopropil-szilil-klorid 30 ml dimetil-formamidban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet jégre öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves fázist kétszer 1 normál lítium-klorid oldattal, vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézi···· ·· ·· #· ···· ·· ·· · · · · ······· ·
-104um-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 5,62 g (100 % kitermelés) sárga szilárd 3,5-dimetil-4-(triizopropil-szilil-oxi)-propiofenont nyerünk.
Op.: 87-88,5°C.
NMR-spektrum, δ:
7,62 (s, 2H) , 2,94 (q, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,30 (s, 6H) ,
1,37-1,28 (m, 3H), 1,20 (t, J = 7,2 Hz, 3H) , 1,12 (d, J = 7,1 Hz, 18H).
18. előállítás
3,5-Dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-g-bróm-propiofenon
5,50 g (16,44 mmól, a 17. előállítás szerinti vegyület) 3,5-dimetil-4-triizopropil-szilil-oxi-propiofenon, 60 ml szén-tetrakloridban készült oldatához hozzácsepegtetünk 0,87 g (16,89 mmól, 15 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot. A bróm-oldat első cseppjének beadagolása után az adagolást megállítjuk mindaddig, amíg a reakció elkezdődése a vörös szín eltűnésével megjelenik. A bróm-oldat adagolása általában körülbelül 20 perc időtartam alatt megtörténik. Ezt követően a reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd vizes diszulfit oldatot adunk az elegyhez és a keveréket 1 órán át elegyítjük. A rétegeket elválasztjuk, a szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 7,0 g (100 % kitermelés) narancssárga, szilárd 3,5-dimetil-4-(triizopropil-szilil-oxi)-a-bróm-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
• · · • ·
-1057,68 (s, 2H) , 5,28 (q, J = 6,6 Hz, 1H) ,
1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H) , 1,38-1,27 (m, J = 7,2 Hz, 18 Hz).
13C-NMR-spektrum, δ:
192,66, 158,87, 132,77, 130,18, 128,61, 41,52, 20,40, 18,07, 1794, 1770, 1426,
2,31 (s, 6H),
3H), 1,13 (d,
126,88,
12,29.
19. előállítás
3,5-Difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-propiofenon
1,69 g (9,08 mmól) 2,6-difluor-4-propionil-fenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Scmerville, New Jersey, 08876, USA), 1,24 g (18,2 mmól) imidazol és 2,14 ml (10,0 mmól) triizopropil-szilil-klorid 20 ml dimetil-formamidban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vízbe öntjük és a keveréket háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázist 1 normál lítium-klorid-oldattal (2x) vízzel, majd telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 3,06 g (98 % kitermelés) világosbarna, olajos 3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,51 (hosszú kapcsolás d, J = 8,5 Hz, 2H), 2,92 (q, J =
7,2 Hz, 2H) , 1,35-1,19 (m, 6H) , 1,10 (d, J = 7,1 Hz,
18H) .
·« ··· · • · • · ·
-10620. előállítás
3,5-Difluor-4-(triizopropil-szilil-oxi-g-bróm-propiofenon
3,0 g (8,76 mmól, 19. előllítás szerint termék) 3,5-difluor-4-triizopropil-szilil-oxi-propiofenon 35 ml szén-tetrakloridban készült elegyében hozzácsepegtetünk 0,46 ml (8,93 mmól, 5 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot. A bróm-oldat első néhány cseppjének beadagolása után az adagolást megszüntetjük és mindaddig várunk, amíg a reakció megindul, amelyet a vörös szín eltűnése jelez. 5 perc eltelte után 1 csepp 48 %-os hidrogén-bromidot adagolunk az elegyhez. Amennyiben 5 perc elteltével a bróm színe még mindig nem tűnik el, az elegyet körülbelül 50°C hőmérsékletre melegítjük. A reakció 10 perc elteltével megindul és így a további bróm-oldat adagolását befejezzük (20 perc becsepegtetés) . A reakcióelegyet 15 percen át keverjük és az elegyhez vizes biszulfit oldatot adagolunk, majd a keveréket 30 percen át elegyítjük. A fázisokat elválasztják és a szerves fázist vízzel, vizes hidrogén-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 3,26 g fehér szilárd (88 % kitermelés) 3,5-difluor-4-triizopropil-s zilil-oxi-a-bróm-propiofenon terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,58 (hosszú kapcsolás dd, J = 1,3, 7,3 Hz, 2H), 5,14 (q, J = 6,7 Hz, 1H) , 1,89 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1,36-1,20 (m, 3H), 1,11 (d, J = 7,4 Hz, 18H).
13C-NMR-spektrum, δ:
• ·
190,50, 156,09, 152,88, 152,81, 125,99, 113,05,
112,91, 112,82, 112,71, 40,75, 20,05, 17,16, 12,90.
21. előállítás
3.5- Difluor-4-benzil-oxi-propiofenon
2,5 g (13,43 mmól) 2,6-difluor-4-propionil-fenol (Indofine Chemicals Company, Inc., P.O. Box 473, Somerville, New Jersey, 08876, USA), 3,7 g (26,8 mmól) kálium-karbonát és 1,75 ml (14,71 mmól) benzil-bromid 40 ml acetonban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot éter és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Olajos szilárd maradékot kapunk, amelyet hexánnal eldolgozunk és így 1,40 g terméket nyerünk. Az anyalúgot gyorskromatográfia segítségével (1x4 hüvelyk, 25x100 mm) tisztítjuk. A elúciót az alábbiak szerint végezzük: hexán (200 ml) nem mért benzil-bromid, 20 % etil-acetát/hexán (150 ml), 0,38 g termék. így 1,78 g (48 % kitermelés) 3,5-difluor-4-benzil-oxi-propiofenont nyerünk, amely fehér szilárd anyag.
NMR-spektrum, δ:
7, 56-7,32 (m, 7H) , 5,30 (s, 2H) , 2,91 (q, J = 7,2 Hz,
2H), 1,21 (t, J = 7,1 Hz, 3H) .
22, előállítás
3.5- Difluor-4-benzil-oxi-a-bróm-propiofenon
1,78 g (6,44 mmól, a 21. előállítás szerinti termék) 3,5-di·'· · •·Ο· «· ·· • · · · · » · • · · · · · ·
-108fluor-4-benzil-oxi-propiofenon 25 ml szén-tetrakloridban készült oldatához hozzácsepegtetünk 0,34 ml 6,60 mmól, 5 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot. Az első pár csepp bróm-oldat becsepegtetése után a beadagolást leállítjuk mindaddig, amíg a reakció elindul, amelyet a vörös szín megszűnése jelez. A bróm-oldat adagolásának időtartama általában összesen 15 perc. A reakcióelegyet ezután 1 órán keverjük, majd nitrogén áramban bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk és az oldatot vizes biszulfit oldattal, vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. 2,17 g (94 % kitermelés) alma színű olajos anyagot nyerünk, amely 3,5-difluor-4-benzil-oxi-a-bróm-propiofenon.
NMR-spektrum, δ:
7,58 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,47-7,32 (m, 5H) , 5,33 (s,
2H) , 5,11 (q, J = 6,6 Hz, 1H) , 1,88 (d, J = 6,6 Hz,
3H) .
A termék NMR-spektrum alapján kismennyiségű kiindulási anyagot tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
23. előlllítás
2-Acetoxi-2,6-dimetil-3,4,5,6-ciklohexadién-l-on
20,0 g (45,1 mmól) ólom-tetraacetát 33 ml ecetsavban készült szuszpenziójához hozzácsepegtetünk 5,00 g (40,93 mmól, 27 ml ecetsavban készült oldat) 2,6-dimetil-fenolt. A becsepegtetést 15 percen át végezzük, majd a reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegy lassanként sárga színű homogén — 109 — ·»* » keverékké válik. Ezt követően az elegyet vízzel hígítjuk és háromszor kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel és telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Sárga, olajos maradékot nyerünk, amelyet Kugelrohr desztiiláció segítségével 0,4 Hgmm (53 Pa) nyomás alkalmazásával vákuumban desztillálunk. A termék a belső hőmérséklet 75-85°C értéknél desztillál (5,69 g) és sárga olajos anyag. A termék 3,2 g mennyiségét továbbá gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x5 hüvelyk, 25x125 mm) tisztítjuk. Az eluálást az alábbiak szerint végezzük: hexán (500 ml), 5 % éter/ /hexán (500 ml) és 10 % éter/hexán (250 ml). 1,89 g 2-acetoxi-2,6-dimetil-3,4,5,6-ciklohexadién-l-on terméket nyerünk, amely világossárga, viaszos szilárd anyag.
NMR-spektrum, δ:
6,80-6,76 (m, 2H) , 6,19-6,09 (m, 4H) , 2,05 (s, 3H) ,
1,92 (d, J = 0,8 Hz, 3H) , 1,36 (s, 3H) .
24. előállítás
1,3-Diacetoxi-2,4-dimetil-benzol
0,5 g (2,77 mmól, a 23. előllítás szerinti vegyület) 2-acetoxi-2 , 6-dimetil-3,4,5,6-ciklohexadién-l-on 1 ml ecetsav-anhidridben készült oldatát 0°C hőmérsékletre hűtjük és az oldathoz lassan a lombik oldalán 0,075 ml bór-trifluorid-éterátot adagolunk (0,075 ml) . A reakcióelegyet 0°C hőmérsékleten 15 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre melegítjük és 1 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Az elegyhez vizes hidrogén-karbonát oldatot adagolunk és 30 percen át erősen keverjük. A reakcióele·<
-110• ·» ·* · gyet ezután éterrel extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,59 g (97 % kitermelés) halványsárga, olajos 1,3-diacetoxi-2,4-dimetil-benzolt nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H) ,
2,35 (s, 3H) , 2,32 (s, 3H) , 2,15 (s, 3H) , 1,98 (s, 3H) .
25. előállítás
1.3- Dihidroxi-2,4-dimetil-benzol
0,56 g (17,76 mmól) lítium-alumínium-hidrid 35 ml éterben készült szuszpenziójához injekciós tűből 1,65 g (7,42 mmól, 40 ml éterben készült oldat, a 24. előállítás szerinti vegyület)
1.3- diacetoxi-2,4-dimetil-benzolt adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, majd a reakciót nátrium-szulfát-dekahidrát felesleg adagolásával óvatosan leállítjuk. Az elegyet vízmentes nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, majd bepároljuk. 0,62 g (62 % kitermelés) 1,3-dihidroxi-2,4-dimetil-benzolt nyerünk, amely viaszos, világossárga szilárd anyag.
NMR-spektrum, δ:
6,83 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H) , 4,71 (s, 2H) , 2,19 (s, 3H), 2,17 (s, 3H) .
NMR-spektroszkópiai vizsgálat szerint a termékben kismennyiségű szennyezés található, azonban a terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben. A termék kismértékben levegőre érzékeny és emiatt az előállítás napján felhasználjuk.
• · • · · ·
-111- .........
26. előállítás
6,8-Dimetil-7-hidroxi-kromán-4-on
0,62 g (4,49 mmól, a 25. előllítás szerinti vegyület) 1,3-dihidroxi-2,4-dimetil-benzol, 0,49 g (4,52 mmól) 3-klór-propiononsav és 2 ml trifluor-metánszulfonsav elegyét 2,25 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és kloroformba öntjük. Az elegyet ezután vízzel extraháljuk, majd a vizes fázist éter segítségével extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Vörös színű, olajos 2,4-dihidro-3,5-dimetil-f-klór-propiofenont nyerünk.
A fenti reakcióban nyert termékhez 50 ml 2 normál nátrium-hidroxid oldatot adunk, amely oldatot előzetesen 0°C hőmérsékletre hűtünk. A kapott keveréket 2 órán át keverjük, majd 6 normál sósav segítségével pH = 1-2 értékre savanyítjuk. Ezután a savas oldatot háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az elegyet bepároljuk és így 0,55 g narancssárga, szilárd (a két lépésben 64 % kitermelés) 6,8-dimetil-7-hidroxi-kromán-4-on terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,59 (s, 1H) , 5,45 (s, 1H) , 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H) ,
2,74 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
27. előállítás • · · ·
-1126,8-Dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on
0,50 g (2,60 mmól, a 26. előllítás szerinti vegyület) 6,8-dimetil-7-hidroxi-kromán-4-on, 0,35 g (5,14 mmól) imidazol és 0,61 ml (2,85 mmól) triizopropil-szilil-klorid 10 ml dimetil-formamidban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk és az elegyet kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat kétszer 1 normál lítium-klorid oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároijuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 5 % etil-acetát/hexán (100 ml), 5 % etil-acetát/hexán (100 ml) és 10 % etil-acetát/hexán (150 ml). 0,529 g (58 % kitermelés) citromsárga szilárd, viaszos 6,8-dimetii-7-(triizopropil-szilil-oxi)-kromán-4-ont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,57 (s, 1H) , 4,52 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,74 (t, J =
6,4 Hz, 2H) , 2,21 (s, 3H) , 2,11 (s, 3H) , 1,40-1,26 (m, 3H) , 1,13 (d, J =*7,2 Hz, 18H) .
13C-NMR-spektrum, δ:
191,60, 160,25, 159,93, 125,91, 122,55, 116,15,
115,29, 67,24, 37,52, 17,91, 1769, 17,38, 14,24, 12,28,
9, 97 .
Kismennyiségű szilil-szennyezést tartalmaz NMR-spektrum alapján 1,06 ppm jel alapján a termék, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
• · · • · • · ······· «
-11328. előállítás
3,3-Dibróm-6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on
0,50 g (1,43 mmól, a 27. előállítás szerinti vegyület) 6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on 10 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 0,16 ml (3,11 mmól, 5 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot csepegtetünk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a keverékhez vizes biszulfit oldatot adagolunk és az elegyet további 30 percen át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,64 g (89 % kitermelés) 3,3-dibróm-(6,8-dimetil-7-triizopropil-szilil-oxi)-kromán-4-ont nyerünk, amely narancssárga szilárd anyag.
NMR-spektrum, δ:
7,64 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 2,22 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) ,
1,38-1,15 (m, 3H) , 1,11 (d, J = 7,3 Hz, 18H) .
NMR-spektroszkópiai analízis szerint a termék kisebb mennyiségű szennyezést tartalmaz, azonban további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
29, előállítás
6-Fluor-7-hidroxi-kromán-4-on
3,80 ml (29,0 mmól) 1,3-dimetoxi-benzol és 4,21 g (29,21 mmól) N-fluor-dibenzol-szulfonamid elegyét éjszakán át 60°C hőmérsékletre melegítjük. Az elegyet lehűtjük, majd gyorskromratográfia segítségével szilikagéien (2x5 hüvelyk, 50x125 mm, • · · • · hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 3 % etil-acetát/hexán (1000 ml), előeluátumként eldobott, 3 % etil-acetát/hexán (1000 ml). 2,69 g 2:1 arányú elegy,
2,4-dimetoxi-fluor-benzol és kiindulási anyag elegyet nyerünk, amelyet tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
A fenti reakciólépés termékét 11 ml ecetsavval és 11 ml 48 %-os hidrogén-bromiddal elegyítjük, majd 3 órán át az elegyet visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a rekacióelegyet bepároljuk és gyorskromatográfia segítségével a maradékot szilikagélen (2x5 hüvelyk, 50x125 mm, hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 10 % etil-acetát/hexán (2000 ml). 0,95 g (43 % kitermelés) viaszos, fehér szilárd 2,4-dihidroxi-fluor-benzolt nyerünk, amely terméket tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben .
0,15 g (1,17 mmól) 2,4-dihidroxi-fluor-benzol, 0,13 g (1,20 mmól) 3-klór-propionsav és 1 ml trifluor-metánszulfonsav elegyét 3 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és az elegyet háromszor éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Vörös színű, szilárd 2,4-dihidroxi-fluor-ü-klór-propofenon terméket kapunk.
NMR-spektrum, δ:
7,37 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H),
3,87 (t, J = 6,8 Hz, 2H) , 3,33 (t, J = 6,8 Hz, 2H) .
A termék kismennyiségű 3-klór-propionsav maradékot tártál• ·
-115- .........
máz, azonban ez további tisztítás nélkül alkalmazható a következő reakciólépésben.
A fenti reakcióban nyert terméket 15 ml 2 normál nátrium-hidroxid oldattal elegyítjük, majd a keveréket éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet 1 normál sósav segítségévei pH = 1-2 értékre savanyítjuk és a kapott elegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1x4 hüvelyk, 25x100 mm, hexános oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 25 % etil-acetát/hexán (300 ml), 25 % etil-acetát/hexán (200 ml). 0,11 g (52 % kitermelés a két lépésre számítva) fehér szilárd 6-fluor7-hidroxi-kromán-4-ont nyerünk.
Op.: 222-223°C.
NMR-spektrum, δ:
7,61 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
5,70-5,58 (m, 1H), 4,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H) , 2,77 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
30. előállítás
6-Fluor-7-benzil-oxi-kromán-4-on
0,93 g (5,11 mmól, a 29. előllítás szerinti vegyület) 6-fluor-7-hidroxi-kromán-4-on 0,61 ml (5,13 mmól) benzil-bromid
1,41 g (10,2 mmól) kálium-karbonát 100 ml acetonban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet lehűtjük, majd leszűrjük és bepároljuk. Sárga szilárd maradékot nye-116• · rünk, amelyet etil-acetát/éter oldószerelegyből átkristályosítunk. 1,02 g (73 % kitermelés) 6-fluor-7-benzil-oxi-kromán-4-on terméket nyerünk két adagban, amely megtört fehér, kristályos anyag.
Op.: 155-156°C.
NMR-speketrum, δ:
7,58 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,46-7,33 (m, 5H) , 6,54 (d,
J = 6,7 Hz, 1H) , 5,16 (d, 2H) , 4,50 (t, J = 6,4 Hz,
2H), 2,75 (t, J = 6,4 Hz, 2H).
Elemanalízis a C16H13FO2 képlet alapján: számított: C: 70,58, H: 4,81 %;
mért: C: 70,45, H: 4,80 %.
31, előállítás
3,3-Dibróm-6-fluor-7-benzil-oxi-kromán-4-on
0,99 g (3,64 mmól, a 30. előllítás szerinti vegyület) 6-fluor-7-benzil-oxi-kromán-4-on 45 ml szén-tetrakloridban készült oldatához 0,37 ml (7,18 mmól, 5 ml szén-tetrakloridos oldat) brómot csepegtetünk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőr mérsékleten keverjük, majd ezt követően az elegyhez vizet adagolunk. 87 mg, nem meghatározott rózsaszín szilárd anyagot leszűrünk, amelyet eldobunk. A fázisokat a szűrletben elválasztjuk és a szerves fázist vízzel, vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd végül telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Levegőre érzékeny olajos anyagot kapunk, amely a brómozott termékek és a kiindulási anyag keveréke (0,93 g) . A terméket 100 ml etil-acetáttal
-117elegyítjük és az elegyhez 0,6 g (2,69 mmól) réz (II)-bromidot adagolunk. A kapott keveréket 4 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd további 0,3 g (1,35 mmól) réz(II)-bromidot adagolunk hozzá. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd harmadszor is 0,6 g (2,69 mmól) réz(II)-bromidot adagolunk hozzá. Az elegyet ezután ismét visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban oldjuk, majd az oldatot vízzel és telített sóoldattal· mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,91 g terméket nyerünk, amely 3,3-dibróm-6-fluor-7-benzil-oxi-kromán-4-on és a túlzottan brómozott termékek keveréke. A termék fő spektrum adatati az alábbiak:
NMR-spektrum, δ:
7,69 (t, J = 9,3 Hz), 7,63-7,32 (m) , 6,62 (d, J = 5,7 és 7 Hz) , 5,19 (s) , 4,70 (s) .
A kapott terméket nyerstermék formában alkalmazzuk a kapcsolási reakciókban.
32. előlllítás
6-Metil-7-hidroxi-kromán-4-on
5,0 g (40,3 mmól) 1,3-dihidroxi-4-metil-benzol, 4,38 g (40,36 mmól) 3-klór-propionsav és 20 g trifluor-metánszulfonsav elegyét éjszakán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízbe öntjük és az elegyet 1:1 éter/etil-acetát eleggyel (2x) extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat két-118szer vízzel, majd ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 7,6 g narancs színű gumiszerű anyagot nyerünk.
A fenti reakcióból nyert gumiszerű anyagot 200 ml 2 normál nátrium-hidroxid oldattal egyesítjük és az elegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az elegyet 6 normál sósav segítségével pH = 1-2 értékre savanyítjuk és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat vízzel, majd kétszer vizes hidrogén-karbonát oldattal és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1,5x4 hüvelyk, 60x100 mm hexánnal készült oszlop) tisztítjuk.
Eluensként az alábbiakat alkalmazzuk: 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), 20 % etil-acetát/hexán (500 ml), 30 % etil-acetát/hexán (500 ml). 3,1 g sárga szilárd anyagot nyerünk. A terméket etil-acetát oldószerből átkristályosítjuk, így 1,66 g (23 % kitermelés két részletben) 6-metil-7-hidroxi-kromán-4-on terméket nyerünk, amely világos-rózsaszín szilárd anyag.
Op.: 185-186°C.
NMR-spektrum, δ:
7,66 (s, 1H) , 6,90 (sz s, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 4,45 (t,
J = 6,4 Hz, 2H), 2,73 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,17 (s,
3H) .
33. előállítás
6-Metil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on
1,50 g (8,42 mmól, a 32. előllítás szerinti vegyület) 6-me• ·
-119til-7-hidroxi-kromán-4-on, 1,15 g (16,9 mmól) imidazol és 2,0 ml (9,2 mmól) triizopropil-szilil-klorid 30 ml dimetil-formamidban készült elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet vízbe öntjük, majd az elegyet kétszer éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves oldatokat kétszer 1 normál lítium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 3,01 g (100 % kitermelés) sárga olajos 6-metil-7-(triizopropil-szilil-oxi)-kromán-4-ont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,64 (s, 1H) , 6,30 (s, 1H) , 4,45 (t, J = 6,4 Hz, 2H) ,
2,70 (t, J = 6,4 Hz, 2H) , 2,14 (s, 3H) , 1,40-1,25 (m,
H) , 1,40-1,25 (m, 3H) , 1,09 (d, J = 7,3 Hz, 18H) .
A termék kismennyiségű szilil-szennyezést tartalmaz, valamint maradék dimetil-formamid is található benne, azonban alkalmas további tisztítás nélkül a következő reakciólépésben történő felhasználásra.
34. előállítás
3,3-Dibróm-6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on és
6-Metil-3,3,5-tribróm-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on
3,0 g (8,97 mmól, a 33. előállítás szerinti vegyület) 6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on és 70 ml szén-tetrakorid elegyéhez 15 perc időtartam alatt 0,93 ml (18,05 mmól, 20 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez vizes biszulfit oldatot adagolunk. A kapott elegyet 15 percen át keverjük, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist • ·
-120vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk. Ezután az elegyet magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Narancs színű olajos maradékot kapunk, amelyet gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (2x4 hüvelyk, 50x100 mm) tisztítunk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: hexán (250 ml), 3 % éter/hexán (500 ml), 3 % éter/hexán (300 ml). 2,61 g 3,3-dibróm-6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on és 6-metil-3,3,5-tribróm-7-triizopropii-szilil-oxi-kromán-4-on színtelen olajos anyagkeveréket nyerünk (a termékek aránya körülbelül 2,5-1 közötti) . A termékek az alábbi spektrumokkal rendelkeznek.
NMR-spektrum 3,3-dibróm-6-metil-7-triizopropil-szilil-oxi-kromán-4-on, δ:
7,77 (H, C-5), 6,38 (H - C-8), 4,68 (C-2 metilén), 2,19 (C—6 metil) .
35. előállítás
3-Trifluor-metánszulfonil-oxi-8-metil-8-azabiciklo[3.2,1]oktán
14,2 g (0,10 mól) tropint oldunk 210 ml diklór-metán és 23 ml (0,16 mól) trietil-amin elegyében. Ezt követően az oldathoz hozzácsepetetünk 9,3 ml (0,12 mól) trifluor-metánszulfonil-kloridot olyan sebességgel, hogy ez a diklór-metán oldószer enyhe forrását biztosítsa. Ezt követően a reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet hideg, 0,5 normál nátrium-hidroxid oldattal, vízzel és végül telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist megszárítjuk, bepároljuk és így sárga szilárd terméket nyerünk.
-121···· ·· ·· ·· ···· ·· ·· · · · · ······« ·
NMR-spektrum, δ:
4,88 (t, 1H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,20-2,10 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 6H) .
36. előállítás
3-(4-Fluor-fenil-szulfanil)-8-metil-8-azabiciklo[3.2.1]oktán
Háromnyakú gömblombikba, amely mechanikus keverővei ellátott, 2,02 g (50,47 mmól, 60 %-os olajos diszperzió) nátriumhidridet mérünk, majd ezt két mosással hexán segítségével olajmentesítjük. Az elegyhez 225 ml tetrahidrofuránt adagolunk és a keverékhez 4,89 ml (45,89 mmól, 30 ml tetrahidrofurános oldat, 20 ml mosófolyadék alkalmazásával) 4-fluor-tiofenolt adagolunk. A reakció során a hidrogéngáz fejlődést szabadon elvezetjük. A hidrogéngáz fejlődés befejeződése után az elegyhez 9,42 g (45,89 mmól, a 35. előállítás szerinti vegyület) 3-(trifluor-metánszulf onil-oxi)-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktánt adagolunk. Az adagolást szilárd formában, egy részletben, végezzük és 50 ml tetrahidrofurán átöblítés alkalmazunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd r
lehűtjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk és kalcium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az elegyet bepároljuk és így 8,28 g (72 % kitermelés) 3-(4-fluor-fenil-szulfanil)-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán barna olajos terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,38 (dd, J = 5, 9 Hz, 2H) , 6,96 (hosszú kapcsolás t,
-122• ·
J = 9 Hz, 2H), 3,22-3,08 (m, 3H) , 2,23 (s, 3H),
2,02-1, 94 (m, 2H) , 1,83-1, 64 (m, 4H) , 1,50 (ABq, Δν1.3 =
14,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H) .
37. előállítás
3-(4-Fluor-fenil-szulfanil)-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán
8,20 g (32,65 mmól, a 36. előállítás szerinti vegyület) 3- (4-fluor-fenil-szulfanil) -8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán,
4,94 ml (35, 92 mmól) 2,2,2-triklór-etil-klór-formiát és 4,96 g (35,92 mmól) kálium-karbonát 140 ml benzolban készült elegyét éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szeres fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, ezután kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográf ia segítségével szilikagélen (3x4 hüvelyk, 75x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: hexán (350 ml), 10 % etil-acetát/hexán (400 ml) előzetes eluátum, amelyet eldobunk, 10 % etil-acetát/hexán (600 ml), 20 % etil-acetát/hexán (500 ml) és 30 % etil-acetát/hexán (250 ml). 10,32 g (77 % kitermelés) 3-(4-fluor-fenil-szulfanil)-8-(2,2,2-triklór-etil-oxi-karbonil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán terméket nyerünk, amely megtört fehér szilárd anyag.
Op.: 65-67°C.
NMR-spektrum, δ:
7,40 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 2H), 6,98 (hosszú kapcsolás t, •·»· »· ·» t·» *
-123- ......
J = 8,5 Hz, 2H) , 4,72 (ABq, Ávx_3 = 60 Hz, J = 12 Hz,
2H), 4,35 (sym m, 2H), 3,32 (szeptet, J = 6 Hz, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H) , 1, 94-1,58 (m, 6H) .
38. előállítás
3-(4-Fluor-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán
10,28 g (24,92 mmól, 37. előllítás szerinti vegyület) 3— (4 — -fluor-fenil-szulfanil)-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán, 20 ml 48 %-os hidrogén-bromid oldat és 80 ml ecetsav elegyét 78 órán át 110°C hőmérsékletre melegítjük. A reakció pH értékét 4 normál nátrium-hidroxid adagolásával 11 értékre állítjuk be, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük, majd a szűrőlepényt, illetve a szűrletet telített sóoldattal mossuk. Ezt követően a szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot Kugelrohr desztilláció segítségével (110°C belső hőmérséklet, 1,5 Hgmm, 200 Pa nyomás alkalmazásá-
val) tisztítjuk. 3, 30 g 3-(4-fluor-fenil- szulfanil)-8-
-azabiciklo-[ 3.2.1] oktán terméket nyerünk, amely sárga olajos
anyag.
NMR-spektrum, δ:
7,41 (dd, J = 5,5, 9 Hz, 2H), 7,00 (hosszú kapcsolás t,
J = 8,5 Hz, 2H), 4,11 (s, szennyes, 3,55 sz t, J =
3,5 Hz, 2H), 3,24 (sym m, 1H), 2,58 (sz s, 2H, D2O cse re és 1H érték) 1,90-1,77 (m, 4H), 1,70-1,51 (m, 4H) .
A terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
• · *· • 1 • ·
-124··
39. előállítás
3-(4-Klór-fenil-szulfanil)-8-metil-azabiciklo[3.2.1]oktán
Háromnyakú gömblombikba, amely mágneses keverővei ellátott, 2,03 g (50,91 mmól, 60 %-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet mérünk, amelyet ezután két mosással hexán segítségével olajmentesítünk. Ezt követően az anyaghoz 200 ml tetrahidforuránt adagolunk, majd a keverékhez 6,69 g (46,28 mmól, 20 ml tetra- hidrofuránban készült oldat) 4-klór-tiofenolt adunk. A reakcióelegyből a hidrogén gázfejlődést szabadon biztosítjuk, amint a hidrogénfejlődés megszűnik, az elegyhez 9,5 g (46,28 mmól), 70 ml tetrahidrofuránban készült oldat 3-trifluormetán- szulfonil-oxi-8-metil-8-azabiciklo[ 3.3.1] oktánt adagolunk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmér- sékletre melegítjük, majd lehűtjük és kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrőlepényt éterrel átöblítjuk. A szürletet egyesítjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben oldjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 8,08 g (65 % kitermelés) 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán terméket nyerünk, amely barna olajos anyag.
NMR-spektrum, δ:
7,42-7,23 (m, 4H), 3,22 (sym m, 1H), 3,20-3,11 (m, 2H) ,
2,24 (s, 3H), 2,03-1, 97 (m, 2H), 1,82-1, 66 (m, 4H) ,
1,53 (ABq, Áv1_3 = 14,5 Hz, J = 6,5 Hz, 2H) .
40. előállítás
-125< · «·· ο · · · ·« · » · 9 9 ΐ 9 9 9 9 • · · · * »
3-(4-Klór-fenil-szulfanil)-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán
8,06 g (30,12 mmól) 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-metil-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán, 4,56 ml (33,13 mmól) 2,2,2-triklór-etil-klór-formiát és 4,58 g (33,13 mmól) kálium-karbonát 150 ml benzolban készült elegyét éjszakán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk. A szerves fázist vizes hidrogén-karbonát oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (3x4 hüvelyk, 75x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: hexán (350 ml), 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), amely előeluátumként eldobott, 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), % etil-acetát/hexán (500 ml) , és 30 % etil-acetát/hexán (250 ml). 9,26 g (72 % kitermelés) 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán terméket nyerünk, amely sárga szilárd anyag.
Op.: 70-71,5°C.
NMR-spektrum, δ:
7,33 (hosszú kapcsolás, d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,26 (hosszú kapcsolás d, J = 8,5 Hz, 2H) , 4,73 (ABq, Áv1_3 =
Hz, J = 12 Hz, 2H), 4,43-4,30 (m, 2H) , 3,40 (szeptet, J = 6 Hz, 1H), 2,10-1,56 (m, 8H).
41. előállítás
3-(4-Klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán • · ···· · · · ·
-1268,70 g (20,28 mmól) 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-(2,2,2-triklór-etoxi-karbonil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktán, 17 ml 48 %-os hidrogén-bromid oldat és 68 ml ecetsav elegyét 78 órán át 110°C hőmérsékletre melegítjük. A reakció pH értékét 4 normál nátrium-hidroxid oldat segítségével 11 értékre állítjuk be, majd az elegyet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük, majd telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. Sárga olajos 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktánt nyerünk. A terméket Kugelrohr segítségével (110-130°C belső hőmérséklet 1,5 Hgmm, 2 Pa nyomás) desztilláljuk. így 4,1 g (79 % kitermelés) csaknem színtelen olajos 3-(4-klór-fenil-szulfanil)-8-azabiciklo[ 3.2.1] oktánt nyerünk, amely állás közben megszilárdul.
NMR-spektrum, δ:
7,30 (m, 4H), 3,45 (sz t, J = 3,5 Hz, 2H), 3,32 (sym m,
1H) , 1,97-1,72 (m, 5H) , 1,71-1,52 (m, 4H) .
42, előállítás *·
1-(2,2-Difenil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-propán-l-on
5,0 g (30 mmól) 3,4-dihidroxi-propiofenon (ICN Biomedicals, Inc., 3300 Hyland ave., Costa Mesa, California, 92626, USA), valamint 10,0 ml (52,1 mmól) diklór-difenil-metán elegyét 7 percen át 170°C hőmérsékletre melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, majd 1 normál nátrium-hidroxid oldatba öntjük. A kapott keveréket kétszer éterrel extraháljuk és az egyesített szerves extraktumot vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist
-127magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (2x5 hüvelyk, 50x125 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 2 % éter/hexán (500 ml). 0,84 g fehér szilárd anyagot nyerünk, amely valószínűleg 2-klór-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-propán-l-on termék, 5 % éter/hexán (250 ml) 1,19 g nem határozott narancssárga olajos anyagot nyerünk, 5 % éter/hexán (250 ml) 2,18 g visszanyert diklór-difenil-metán, 10 % éter/hexán (500 ml) 4,82 g (48 % kitermelés) 1-(2,2difenil-benzo[ 1,3] dioxo-5-il)-propán-l-on termék, amely narancssárga olajos anyag, amely állás közben megszilárdul.
Op.: 69-70,5°C.
Elemanalízis a C22H17CIO3 képlet alapján:
számított: C: 79,98, H: 5,49 %;
mért: C: 80,05, H: 5,34 %.
43. előllxtás
2-Bróm-l-(2,2-difenil-benzo[1,3]dioxol-5-il)-propán-l-on
4,70 g (14,23 mmól, a 42. előálllítás szerinti vegyület) 1(2,2-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-propán-l-on vegyületet oldunk 60 ml szén-tetraklorodban és az oldathoz hozzácsepegtetünk 0,74 ml (14,36 mmól, 10 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet telített, vizes hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves fázist vízzel, telített sóoldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. 5,58 g (96 % kitermelés) 2-bróm-l-(2,2-difenil-benzo[ 1,3] dioxol-5-il)-propán-128-
-1-on sötétnarancs olajos terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,68-7,37 (m, 12H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 5,21 (q,
J = 6,7 Hz, 1H) , 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H) .
44. előállítás
4-Benzil-oxi-3-hidroxi-propiofenon
2,00 g (12,0 mmól) 3,4-dihidroxi-propiofenon (ICN
Biomedicals, Inc., 3300 Hyland Ave., Costa Mesa, California, 92626, USA), 1,43 ml (12,0 mmól) benzil-bromid és 3,33 g (24,1 mmól) kálium-karbonát 100 ml acetonban készült elegyét 24 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk és a maradékot etil-acetát és 0,25 normál sósav között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográf ia segítségével szilikagélen (1x5 hüvelyk, 25x125 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 10 % etil-acetát/hexán (500 ml), 30 % etil-acetát/hexán (1000 ml). 0,88 g (28 % kitermelés) 4-benzil-oxi-3-hidroxi-propiofenon fehér szilárd terméket nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7, 58-7,52 (m, 2H) , 7,44-7,36 (m, 5H) , 6,96 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 5,72 (s, 1H), 5,19 (s, 2H) , 2,94 (q,
J = 7,2 Hz, 2H) , 1,21 (t, J = 7,3 Hz, 3H) .
• ·
-12945. előállítás
4-Benzil-oxi-3-metoxi-propiofenon
0,88 g (3,43 mmól, a 44. előállítás szerinti vegyület) 4-benzil-oxi-3-hidroxi-propiofenon, 0,95 g (6,87 mmól) kálium-karbonát és 0,50 ml (8,0 mmól) metil-jodid 50 ml acetonban készült elegyét 2 órán át visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük, majd hétvégén szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot éter és víz között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 0,88 g (95 % kitermelés) fehér szilárd 4-benzil-oxi-3-metoxi-propiofenont nyerünk.
NMR-spektrum, δ:
7,55 (d, J = 2 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 2, 8,4 Hz, 1H),
7,44-7,28 (m, 5H) , 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,22 (s, 2H), 3,93 (s, 3H) , 2,93 (q, J = 7,3 Hz, 2H) , 1,20 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
46. előállítás
4-Benzil-oxi-g.-bróm-3-metoxi-propiofenon
0,84 g (3,11 mmól, a 45. előllítás szerinti vegyület) 4-benzil-oxi-metoxi-propiofenont oldunk 20 ml szén-tetrakloridban és az oldathoz 10 perc időtartam alatt 0,16 ml (3,11 mmól, 5 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot adagolunk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyet telített vizes hidrogén-karbonát oldatba ·« · ·
-130öntjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist vízzel és telítetett sóoldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot éterben oldjuk, majd az oldatot bepároljuk és ezt az eljárást megismételjük abból a célból, hogy a maradék szén-tetrakloridot a termékből eltávolítsuk. 1,12 g (100 % kitermelés) 4-benzil-oxi-oc-bróm-3-metoxi-propiofenon terméket nyerünk, amely viasztos világos narancssárga szilárd anyag.
NMR-spektrum, δ:
7,58-7,54 (m, 3H), 7,42-7,23 (m, 4H) , 6,89 (d, J =
8,3 Hz, 1H) , 5,25-5,21 (m, 3H) , 3,93 (s, 3H) , 1,85 (d,
J = 6, 6 Hz, 3H) .
47. előállítás
4-(3,5-Dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-hidroklorid
15,75 g (50,0 mmól) 1,3,5-tribróm-benzol 500 ml éterben készült oldatát -78°C hőmérsékletre hűtjük és az oldathoz 30 perc alatt hozzácsepegtetünk 20,8 ml (50,0 mmól, 2,4 mól hexános oldat) butil-lítiumot. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd az elegyhez 30 perc időtartam alatt hozzácsepegtetünk 5,0 g (25 mmól, 100 ml éteres oldat) 1-terc-butoxi-karbonil-piperidin-4-on vegyületet és a becsepegtetés után 20 ml térfogatú éteres öblítést alkalmazunk. A reakcióelegyet 2 órán át -78°C hőmérsékleten keverjük, majd a reakciót víz adagolásával leállítjuk és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A maradékot gyorskro-131··· · · ·· ·· · · · · ·· ·· ·· · · • · ·· ··· · ·· ·· · · · ·· matográfia segítségével szilikagélen (4x4 hüvelyk, 100x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint hajtjuk végre: 1 % etil-acetát/hexán (1000 ml) , 5 % etil-acetát/hexán (1000 ml) és 10 % etil-acetát/hexán (1000 ml) , amely nem mért keveréke a kiindulási tribromid vegyületnek, illetve az 1, 3-dibróm-benzolnak, 10 % etil-acetát/hexán (1000 ml), 15 % etil-acetát/hexán (2000 ml), 20 % etil-acetát/hexán (2000 ml). 6,76 g (62 % kitermelés) 4- (3,5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-l-terc-butil-oxi-karbonil-piperidin világossárga habos terméket nyerünk.
NMR-spektrum, Ő:
7,56 (m, 3H), 4,06 (sz d, J = 13 Hz, 2H), 3,21 (t, J = 13 Hz, 2H), 1,93 (dt, J = 4,5, 13 Hz, 2H), 1,80 (s,
1H), 1,68 (d, J = 13 Hz, 2H), 1,48 (s, 9H).
A termék 88 %-os tisztaságú és 12 % 1-terc-butoxi-karbonil-piperidin-4-on szennyezést tartalmaz (NMR-spektrum: triplet δ
3,71 és 2,44 értéknél). Az anyagot további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
6,76 g (15,5 mmól) fenti reakcióban előállított terméket 150 ml éterben oldunk, majd 15 ml sósavval telített dioxánt adunk az oldathoz. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 0°C hőmérsékletre hűtjük és az oldatba 3 percen át sósavgázt vezetünk. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakcióelegybe nitrogéngázt buborékoltatunk abból a célból, hogy a sósavgázt eltávolítsuk, majd a kivált csapadékot leszűrjük és így 3,27 g krémszínű szilárd anyagot nyerünk. A szűrletet ezután ismét sósavgázzal telítjük és 6 órán keverjük.
···· ·· ·· · · ···· • · · · ·· · · «*·««·· ·
-132- ·..··..··.··.··..·
Az elegyet ismét nitrogéngázzal átöblítjuk és a kivált csapadékot leszűrjük (1,63 g) . A sósavgázzal végzett hidrolízist harmadszor is megismételjük és így még 0,45 további terméket nyerünk. Ezzel az eljárással 5,45 g (94 % kitermelés) 4-(3,5-dibróm-fenil) -4-hidroxi-piperidin-hidroklorid terméket nyerünk, amely krémszínű szilárd anyag. A kapott terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
48. előállítás (1R*,2R*)-1-(4-Hidroxi-fenil)-2-(4-(3,5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol
3,0 g (7,79 mmól) 4-triizopropil-szilil-oxi-a-propiofenon,
2,89 g (7,79 mmól, a 47. előállítás szerinti vegyület) 4-(3,5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-hidroklorid és 3,26 ml (23,4 mmól) trietil-amin 200 ml etanolban készült elegyét éjszakán visszafolyatás melletti forráshőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, majd a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagéien (2x4 hüvelyk, 50x100 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 1 % etil-acetát/hexán (500 ml), 5 % etil-acetát/hexán (300 ml) nem mért kiindulási keton, 5 % etil-acetát/hexán (700 ml), 15 % etil-acetát/hexán (300 ml), 15 % etil-acetát/hexán (1200 ml). 3,55 g (71 % kitermelés) 1-(4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(3,5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-on fehér habszerű terméket nyerünk.
-133··· ·· ·· ·· ···· ·· ·· ·· · · • · · · · · · · • · ·· ·· · ··
NMR-spektrum, δ:
8,03 (d, J = 9 Hz, 2H), 7, 57-7,53 (m, 3H ί), 6,92 (d,
J = 8,5 Hz , 2H 7, 4,14 (q, J = 7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J
2, 9 ,5 Hz, 2H) , 2,77-2,70 (m, 1H) , 2,60 (dt, J =
2,5, 11,5 Hz, 1H), 2,13-1, 92 (m, 2H), 1, 74-1,56 (m,
3H) , 1,32 (d, J = 7 Hz, 3H ), 1,36-1,18 ( m, 3H), 1,12
(d, J = 7 Hz, 18H) .
0,21 g (5,56 mmól) nátrium-bórhi'drid és 50 ml etanol elegyét 10 percen át keverjük, majd az elegyhez 3,55 g (5,56 mmól, 50 ml etanolban készült oldat) 1-(4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2-(4-(3,5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ont adagolunk. Az adagolást cseppenként végezzük 15 perc időtartam alatt, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és éjszakán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az elegyhez további 0,10 g nátrium-bórhidridet adagolunk, majd a reakcióelegyet 6 órán át keverjük. A kivált fehér csapadékot leszűrjük, majd etanollal mossuk. így 0,84 g szilárd terméket nyerünk. A szűrletet 0,10 g nátrium-bórhidriddel elegyítjük és éjszakán át keverjük. A fehér csapadékot ismét leszűrjük, majd etanollal mossuk és így 2,56 g'szilárd anyagot nyerünk. Az egyesített szilárd anyagot (3,40 g) etanol oldószerből átkristályosítva 3,0 g (84 % kitermelés) (ÍR , 2R )-1-(4-triizopropil-szilil-oxi-fenil)-2- (4- (3,5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely fehér tűszerű kristályos anyag.
Op.: 235-236,5°C.
Elemanalízis a C29H43NO3Si képlet alapján:
-134···· ·· ·· ·· ··· • · · · · · · ·· · · ··· β •· ·· ·· · ·· számított: C: 54,29, Η: 6,76, N: 2,18 %;
mért: C: 54,17, H: 6,50, N: 2,35 %.
0,53 g (0,827 mmól) fenti reakcióban nyert terméket 20 ml tetrahidrofuránban oldjuk, majd az oldathoz 1,25 ml (1,25 mmól, mól tetrahidrofurános oldat) tetrabutil-ammónium-fluoridot adagolunk. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (1,5x3 hüvelyk, 18x75 mm) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 25 % etil-acetát/hexán (600 ml) nem mért előzetes eluátum, 25 % etil-acetát/hexán (200 ml), 25 % etil-acetát/hexán (200 ml) és 50 % etil-acetát/hexán (800 ml) . 0,20 g (50 % kitermelés) (ÍR*, 2R )-1-(4-hidroxi-fenil)-2-(4-(3, 5-dibróm-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amely fehér szilárd anyag.
Op.: 232-234°C.
Elemanalízis a C20H23Br2NO3 képlet alapján:
számított: C: 49,51, H: 4,78, N: 2,89 %;
mért: C: 49,77, H: 4,58, N: 2,75 %.
49. előállítás (ÍR*,2R*)-1-(4-Hidroxi-fenil)-2-(4-(3,5-ditrio-fenil)-4-hidroxi-piperidin-il)-propán-l-ol
0,015 g (0,031 mmól, a 48. előállítás szerinti vegyület) (ÍR*, 2R*) -1- (4-hidroxi-fenil) -2-(4-(3, 5-dibróm-fenil) -4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol 3 ml dioxánban készült oldatához 0,013 g 10 %-os aktív szénre felvitt palládiumot és 0,015 ml trietil-amint adagolunk. A reakcióelegyet leszűrjük, majd felöl··
-135vasztjuk és így 3 alkalommal ezt a folyamatot megismételve gázmentesítjük. Ezt követően A reakcióelegyet 15 Curie trítium gázzal 6 órán át kezeljük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet kovaföld szűrési segédanyagon leszűrjük és a szűrőlepényt 3 ml metanollal jól átmossuk. A szűrletet bepároljuk, majd a maradékot 1 ml metanollal hígítjuk és bepároljuk abból a célból, hogy bármely labilis trícium szennyzést eltávolítsunk. A hígítás/bepárlási eljárás háromszor megismételjük. Ezt követően a maradékot 20 ml etanolban oldjuk, majd Teflon fecskendőn keresztül leszűrjük és így 913 mCi aktivitást nyerünk. A terjes anyagot kromatográfia segítségével szilikagélen (2,5x8 cm) tisztítjuk etil-acetát eluens alkalmazásával. így 156 mCi (ÍR*, 2R*)-1-(4hidroxi-fenil)-2-(4-3,5-ditrio-fenil)-4-hidroxi-piperidin-l-il)-propán-l-ol terméket nyerünk, amelynek radioaktív tisztasága nagyobb mint 98 % és specifikus aktivitása 42,8 Ci/mmól.
50. előállítás
3,5-Dimetil-4-hidroxi-propiofenon
10,5 g (85,9 mmól) 2,6-dimetil-fenol 4,64 ml (86,8 mmól) propionsav és 59 g trifluor-metánszulfonsav elegyét 48 órán át 80°C hőmérsékletre melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet lehűtjük, jégre öntjük és az elegyet kloroformmal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd telített vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal· mossuk. Ezután a szerves oldatot megszárítjuk, bepároljuk és így sötét olajos szilárd anyagot nyerünk. Az anyagot Kugelrohr desztillációnak vetjük alá 105-135°C hőmérsékleten (1,5 Hgmm, 200 Pa nyomás és a hőmérsék• ··
-136let a belső hőmérséklet). 11,2 g (73 % kitermelés) 3,5-dimetil-4-hidroxi-propiofenon terméket nyerünk, amely szilárd anyag. NMR-spektrum, δ:
7,63 (s, 2H), 5,30 (s, 1H), 2,92 (q, J = 7,5 Hz,
2H), 2,27 (s, 6H), 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
51. előállítás
4-Benzil-oxi-3,5-dimetil-propiofenon
11,2 g (62,9 mmól) 3,5-dimetil-4-hidroxi-propiofenon, 8,23 g (69,2 mmól) benzil-bromid és 17,4 g (125,8 mmól) kálium-karbonát 200 ml acetonban készült elegyét éjszakán át keverjük. Ezt követően az elegyet leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, a fázisokat elválasztjuk és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot gyorskromatográfia segítségével szilikagélen (2,5x3,5 hüvelyk, 60x85 mm, hexánnal töltött oszlop) tisztítjuk. Az elúciót az alábbiak szerint végezzük: 5 % etil-acetát/hexán (700 ml), 7 % etil-acetát/hexán (400 ml) és 10 % etil-acetát/hexán (1500 ml) . 15,33 g (91 % kitermelés) halványsárga szilárd 4-benzil-oxi-3,5-dimetil-propiofenon terméket nyerünk.
Op.: 67-68,5°C.
NMR-spektrum, δ:
7,66 (s, 2H), 7, 47-7,32 (m, 5H) , 4,83 (s, 2H) , 2,95 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,32 (s, 6H) , 1,20 (t, J =
7,5 Hz, 3H) .
• · · ·
-13752. előllítás
4-Benzil-oxi-g-bróm-3,5-dimetil-propiofenon
15,19 g (56,6 mmól) 4-benzil-oxi-3,5-dimetil-propiofenon 160 ml szén-tetrakloridban készült oldatához hozzácsepegtetünk 2,98 ml (57,8 mmól, 40 ml szén-tetrakloridban készült oldat) brómot. A reakcióelegyet az adagolás után 15 percen át keverjük és az elegyhez vizes nátrium-szulfit oldatot adagolunk és a keveréket 30 percen át keverjük. A fázisokat elválasztjuk, majd a szerves fázist telített vizes hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot megszárítjuk és bepároljuk. 19,55 g (99 % kitermelés) sárga szilárd 4-benzil-oxi-a-bróm-3,5-dimetíl-propiofenont nyerünk, amely vegyületet további tisztítás nélkül alkalmazunk a következő reakciólépésben.
NMR-spektrum, δ:
7,72 (s, 2H), 7,52-7,30 (m,5 H), 5,27 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,85 (s, 2H), 2,33 (s, 6H), 1,88 (d, J = 6,5 Hz,
3H) .

Claims (24)

SZABADALMI IGÉNYPONTOK
1. (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik, ahol az általános képletben (a)
R2 és R5 jelentése elkülönülten értendő és R1, R2, R3 és R4 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy -OR7 általános képletű csoport, továbbá R5 jelentése metilcsoport vagy etilcsoport; vagy (b)
R2 és R5 jelentése együttesen a (e) képletű csoport és így / z z 1 3 4 z egy kroman-4-on-gyuru es R , R es R jelentese egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, haló7 génatom, trifluor-metil-csoport, hidroxilcsoport vagy -OR általános képletű csoport;
R6 jelentése (a) általános képletű csoport, (b) általános képletű vagy (c) általános képletű csoport;
R7 jelentése metilcsoport, etilcsoport, izopropilcsoport vagy n-propil-csoport; R jelentése fenilcsoport, amely kívánt esetben három szubsztituenst is tartalmazhat, ahol a szubsztituensek egymástól függetlenül lehetnek 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport;
X jelentése oxigénatom, kénatom vagy (CH2)n- általános kép letű csoport és n jelentése 0,1, 2 vagy 3 egész szám;
• ·· · • · • ·
-139azzal a feltétellel, hogy (a) amennyiben R2 és R5 jelentése különállóan értelmezendő, R1, R2, R3 és R4 legalább egyikének jelentése nem hidrogénatom; (b) amennyiben R2 és R5 jelentése együttesen értendő, akkor legalább R1, R3 és R4 egyikének jelentése nem hidrogénatom.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R2 és R5 jelentése külön értendő,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom,
R6 jelentése (a) általános képletű csoport, ahol
R jelentése fenilcsoport, 4-halo-fenil-csoport vagy
3. A 2. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R5 jelentése metilcsoport, amely az (f) képletű ÍR* ,2R* relatív sztereokémiával rendelkezik.
4. A 3. igénypont sze'rinti vegyület, ahol az általános képletben
R1 és R4 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, fluoratom vagy metilcsoport, és β
R jelentése 4-fluor-fenil-csoport, 4-klór-fenil-csoport vagy 4-trifluor-metil-fenil-csoport.
4-trifluor-metil-fenil-csoport.
5. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
A • ·
-140·· «»· ·
R1 és R4 jelentése fluoratom, és θ
R jelentése 4-fluor-fenil-csoport.
6. Az 5. igénypont szerinti vegyület mezilát só formája.
7. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R1 és R4 jelentése fluoratom, és £
R jelentése 4-klór-fenil-csoport.
8. A 7. igénypont szerinti vegyület mezilát só formája.
9. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R1 és R4 jelentése fluoratom, és
R jelentése 4-trifluor-metil-fenil-csoport.
10. A 9. igénypont szerinti vegyület mezilát só formája.
11. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R1 jelentése R4 jelentése R8 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, és 4-fluor-fenil-csoport.
12. A 11. igénypont szerinti vegyület mezilát só forrnája.
** ·«·«
-141··«« ·· »* ······« · ••••••· · • ··'·· · · « « · ·· ·· «· « »·
13. A 4. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R1 és R4 jelentése metilcsoport, és
R8 jelentése 4-fluor-fenil-csoport.
14. A 13. igénypont szerinti vegyület mezilát só formája.
15. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R2 és R’ jelentése különállóan értelmezendő, és
R6 jelentése (c) általános képletű csoport.
16. A 15. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R5 jelentése (f) képletű ÍR , 2R* relatív sztereokémiával rendelkező metilcsoport.
17. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R2 és R5 jelentése együttesen értendő, és az (e) képletű cső port, amely kromán-4-ol-gyűrűt képez.
18. A 17. igénypont szerinti vegyület, ahol a kromán-4-ol-gyűrűben a C-3 és C-4 helyzetek sztereokémiája a (g) általános képletű 3R , 4S relatív sztereokémia.
• 4
-142·♦ ··« · * · · • ·· k • · * · · » ·*
19. A 18. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R jelentése a (d) általános képletű csoport, és g
R jelentése fenilcsoport vagy 4-halo-fenil-csoport.
20. A 18. igénypont szerinti vegyület, ahol az általános képletben
R jelentése (c) általános képletű csoport.
21. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely az (ÍR,2R)-1- (4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il)-propán-l-ol.
22. A 3. igénypont szerinti vegyület, amely az (1S,2S)1-(4-hidroxi-3-metoxi-fenil)-2-(4-hidroxi-4-fenil-pipe- ridin-1il)-propán-l-ol.
23. Eljárás emlősök kezelésére, amelyek gutaütésben, gerincagy-traumában, traumás agysérülésben, többszörös infarktusos dementiában, központi idegrendszeri degeneratív betegségben, mint például Alzheimer kórban, senile dementiában, amely Alzheimer típusú, Huntington kórban, Parkinson kórban, epilepsziában, izomsorvadásos laterális szklerózisban, fájdalomban, AIDS-dementiában, pszichotikus betegségben, addikt betegségben, migrénben, hypoglikémiában, szorongásos betegségben, vizelet-visszatartás képtelenség betegségben, illetve központi idegrendszeri sebészeti beavatkozásból, nyílt szívsebészeti beavatkozásból vagy
-143··« ·*1 ·« ··»« • > » · * « · • ·· ·» ·· · « · ·· ·« ·· *» bármely olyan beavatkozásból eredő ischemiás betegségben szenvednek, amely beavatkozás a szív-érrendszeri szervezetet károsította, azzal jellemezve, hogy az ilyen emlősnek az 1. igénypont szerinti vegyület vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sója hatásos mennyiségét adagoljuk.
24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt beteg senila dementia, amely Alzheimer típusú, Huntington kór, Parkinson kór, izomsorvadásos laterális szklerózis, epilepszia, gutaütés, migrén vagy traumás agysérülés beteg-
ségben szenved. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt beteg traumás agyi sérülésben szenved. 26. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt beteg Parkinson kórban szenved. 27. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kezelt beteg migrénben szenved. 28. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az 1.
igénypont szerinti vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját, és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
HU9702051A 1994-08-18 1995-05-18 Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények HUT77520A (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29265194A 1994-08-18 1994-08-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77520A true HUT77520A (hu) 1998-05-28

Family

ID=23125592

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702051A HUT77520A (hu) 1994-08-18 1995-05-18 Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (1) US6046213A (hu)
EP (1) EP0777652B1 (hu)
JP (1) JP2888988B2 (hu)
KR (1) KR100224961B1 (hu)
CN (1) CN1151130C (hu)
AT (1) ATE243679T1 (hu)
AU (1) AU684359B2 (hu)
BR (1) BR9503694A (hu)
CA (1) CA2197451C (hu)
CO (1) CO4410320A1 (hu)
CZ (1) CZ290988B6 (hu)
DE (1) DE69531154T2 (hu)
DK (1) DK0777652T3 (hu)
ES (1) ES2201106T3 (hu)
FI (1) FI970664A (hu)
HU (1) HUT77520A (hu)
IL (1) IL114892A (hu)
MX (1) MX9701282A (hu)
MY (1) MY116637A (hu)
NO (1) NO307563B1 (hu)
NZ (1) NZ284852A (hu)
PE (1) PE35696A1 (hu)
PL (1) PL318658A1 (hu)
PT (1) PT777652E (hu)
RU (1) RU2139857C1 (hu)
TR (1) TR199501030A2 (hu)
TW (1) TW318178B (hu)
WO (1) WO1996006081A1 (hu)
ZA (1) ZA956865B (hu)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat
US6586446B1 (en) 1999-10-15 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6784200B2 (en) 2000-10-13 2004-08-31 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Bicyclic and tricyclic amines as modulators of chemokine receptor activity
US6462575B1 (en) * 2000-08-28 2002-10-08 Micron Technology, Inc. Method and system for wafer level testing and burning-in semiconductor components
EP1186303A3 (en) * 2000-09-06 2003-12-10 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical combinations, for the treatment of stroke and traumatic brain injury, containing a neutrophil inhibiting factor and an selective NMDA-NR2B receptor antagonist
IL145209A0 (en) * 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
IL145584A0 (en) * 2000-10-02 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Nmda nr2b antagonists for treatment
ZA200108038B (en) * 2000-10-02 2003-04-01 Pfizer Prod Inc Prophylactic use of n-methyl-d-asparrate (NMDA) antagonists.
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US20030232739A1 (en) * 2001-08-15 2003-12-18 Pfizer Inc. Pharmaceutical combinations comprising a NOS inhibitor and an NMDA receptor antagonist
EP1453511B1 (en) * 2001-11-30 2006-11-15 Neurosearch A/S Tropane derivatives having dopamine reuptake inhibitor activity for the treatment of ischemic diseases
EP1472248A1 (en) * 2002-01-17 2004-11-03 Eli Lilly And Company Modulators of acetylcholine receptors
TW200306189A (en) * 2002-03-21 2003-11-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Azabicyclic, azatricyclic and azaspirocyclic derivatives of aminocyclohexane NMDA, 5HT3, and neuronal nicotinic receptor antagonists
BRPI0411608A (pt) * 2003-06-24 2006-08-08 Neurosearch As derivado de 8-aza-biciclo [3.2.1] octano, composição farmacêutica, uso do composto, e, método de tratamento, prevenção ou alìvio de uma doença, um distúrbio ou uma condição de um organismo animal vivo
EP1673366A1 (en) * 2003-10-08 2006-06-28 Pfizer, Inc. 1-"2-(4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-piperidin-4-ol compounds as nmda receptor antagonists
DE602004028150D1 (de) * 2003-11-26 2010-08-26 Pfizer Prod Inc Aminopyrazolderivate als gsk-3-inhibitoren
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP2008526923A (ja) * 2005-01-13 2008-07-24 ノイロサーチ アクティーゼルスカブ 新規８−置換８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクタン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのそれらの使用
ES2753850T3 (es) 2007-01-29 2020-04-14 Nat Res Council Canada Uso de catecolaminas y compuestos relacionados como agentes antiangiogénicos
US8648198B2 (en) 2011-01-19 2014-02-11 Cold Spring Harbor Laboratory Phenylethanolamine-based NMDA receptor antagonists
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
CN106727556B (zh) * 2016-11-30 2017-10-20 鑫喆喆 一种治疗脑损伤的药物组合物

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (hu) * 1966-09-27 1968-01-22
DE1670583A1 (de) * 1967-11-02 1971-02-25 Degussa Neue Piperidinderivate
JPS5359675A (en) * 1976-11-08 1978-05-29 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Aminoalcohol derivatives
FR2546166B1 (fr) * 1983-05-19 1985-10-25 Synthelabo Enantiomeres du erythro (benzyl-4 piperidino)-2 (hydroxy-4 ou benzyloxy-4 phenyl)-1 propanol, leur preparation et leur application en therapeutique
US4968678A (en) * 1988-02-19 1990-11-06 Eli Lilly And Company Tetrazole excitatory amino acid receptor antagonists
US4902695A (en) * 1989-02-13 1990-02-20 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor antagonists
EP0398578B1 (en) * 1989-05-17 1997-03-12 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
WO1990014087A1 (en) * 1989-05-17 1990-11-29 Pfizer Inc. 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5272160A (en) * 1989-05-17 1993-12-21 Pfizer Inc 2-piperidino-1-alkanol derivatives as antiischemic agents
US5356905A (en) * 1990-02-06 1994-10-18 Pfizer Inc. Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs
ATE192149T1 (de) * 1990-05-10 2000-05-15 Pfizer Neuroprotective indolone und verwandte derivate
HUT65836A (en) * 1991-04-18 1994-07-28 Pfizer Process for producing phenol-esters of 1-(hydroxy-phenyl)-2-piperidino-1-alkanol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP2731664B2 (ja) * 1992-04-09 1998-03-25 和男 今井 レール及びその製造方法
US5192751A (en) * 1992-07-24 1993-03-09 Eli Lilly And Company Use of competitive NMDA receptor antagonists in the treatment of urinary incontinence
US5352683A (en) * 1993-03-05 1994-10-04 Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia Method for the treatment of chronic pain
FR2722497B1 (fr) * 1994-07-13 1996-08-14 Synthelabo Esters de alpha-4-chlorophenyl)-4-(4-fluorophenyl)methyl) piperidine-1-ethanol, leur preparation et leur application en therapeutique
DK0843661T3 (da) * 1995-08-11 2002-07-22 Pfizer (1S,2S)-1-(4-hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxy-4-phenylpiperidin-1-yl)-1-propanolmethansulfonat-trihydrat

Also Published As

Publication number Publication date
JP2888988B2 (ja) 1999-05-10
CA2197451C (en) 2001-01-23
BR9503694A (pt) 1996-05-28
CO4410320A1 (es) 1997-01-09
CN1151130C (zh) 2004-05-26
WO1996006081A1 (en) 1996-02-29
AU2351195A (en) 1996-03-14
NO307563B1 (no) 2000-04-25
FI970664A0 (fi) 1997-02-17
EP0777652B1 (en) 2003-06-25
PL318658A1 (en) 1997-07-07
IL114892A (en) 2000-07-16
KR970705542A (ko) 1997-10-09
DE69531154T2 (de) 2004-04-08
NO970728L (no) 1997-02-17
PE35696A1 (es) 1996-10-04
CA2197451A1 (en) 1996-02-29
JPH09509189A (ja) 1997-09-16
AU684359B2 (en) 1997-12-11
TW318178B (hu) 1997-10-21
TR199501030A2 (tr) 1996-07-21
DK0777652T3 (da) 2003-10-20
CZ290988B6 (cs) 2002-11-13
ES2201106T3 (es) 2004-03-16
EP0777652A1 (en) 1997-06-11
ZA956865B (en) 1997-02-17
CN1155279A (zh) 1997-07-23
DE69531154D1 (de) 2003-07-31
US6046213A (en) 2000-04-04
CZ47497A3 (en) 1997-11-12
MY116637A (en) 2004-03-31
FI970664A (fi) 1997-02-17
ATE243679T1 (de) 2003-07-15
NZ284852A (en) 1998-06-26
NO970728D0 (no) 1997-02-17
IL114892A0 (en) 1995-12-08
MX9701282A (es) 1997-05-31
KR100224961B1 (ko) 1999-10-15
PT777652E (pt) 2003-11-28
RU2139857C1 (ru) 1999-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77520A (hu) Neuroprotektív hatású kromán-4,7-diol- és 1-(4-hidroxifenil)-alkanol-származékok és azokat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2219911C (en) Combinations for the treatment of parkinsonism containing selective nmda antagonists
US5116846A (en) N-aralkyl piperidine derivatives as psychotropic drugs
JP2001526178A (ja) ピロリジン系およびピペリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
JP2002509918A (ja) ムスカリン性レセプタに活性を有する化合物
JP2002541104A (ja) ピロリジン系ケモカイン受容体活性調節剤
JP3831255B2 (ja) ４−ベンジル−１−〔２−（４−ヒドロキシフェノキシ）エチル〕ピペリジン−３，４−ジオール
JPH0735368B2 (ja) 抗虚血剤としての２‐ピペリジノ‐１‐アルカノール誘導体類
Berardi et al. A multireceptorial binding reinvestigation on an extended class of σ ligands: N-[ω-(indan-1-yl and tetralin-1-yl) alkyl] derivatives of 3, 3-dimethylpiperidine reveal high affinities towards σ1 and EBP sites
US5594007A (en) Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
JPH0670026B2 (ja) １，４−二置換ピペラジン誘導体、これを含む薬剤組成物およびその製造方法
JP2002532480A (ja) モルホリノン及びモルホリン誘導体、ならびにその使用
DE60112725T2 (de) Phenoxyalkylaminderivate als agonisten des opioid-delta rezeptors
RU2126404C1 (ru) 3r*, 4s* -3-[4-(4-фторфенил-4-гидроксипиперидин-1-ил] хроман- 4,7-диол, его оптические изомеры и фармацевтическая композиция на его основе и способы лечения
JP3645856B2 (ja) エタンスルホニル−ピペリジン誘導体
US6395759B1 (en) Substituted benzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1072601B1 (en) 4-arylpiperidine derivatives for the treatment of pruritus
EA009417B1 (ru) Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина
WO1995025100A1 (fr) Utilisation d&#39;esters de l&#39;acide 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoique comme 5-ht4 agonistes

Legal Events

Date Code Title Description
FC4A Lapse of provisional application due to refusal