DE1695735A1 - Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-(1H)-chinazolinon-Derivate - Google Patents

Description

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIL ALFRED HOEPPENER

RECHTSANWÄLTE UND NOiARE

DR. JUR. DlPL-CKEM. H.-J. WOLFP DR. JUR. HANS CHR. BEIL . -

RECHTSANWÄLTE

623 FRANKFURT AM MAIN-HOCHSI

AOaONSIKASSES

Unsere Nr. 13898

13. Feb. 1970

G.D. Searle & Co.,
Chicago, 111., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung neuer 3-Phenyl-2-(lH)-chin -azolinon-I)erivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Gruppe von 3-Phenyl-2-(lH)-chinazolinonen mit einem disubstituierten ,aminoalkylrest in 1-Stellung sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Im Speziellen haben die nach der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Verbindungen folgende allgemeine Formel:

(D

Neue Unterlagen

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in der X ein Wasserstoffatoui, eine Methyl- oder Methoxygruppe oder ein Halogenatom, ist, Y, Y¹ und Y" Wasserstoffoder Halogenatome, Methyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl— oder Hydroxylgruppen bedeuten, wobei wenigstens zwei der durch Y, Y¹ und Y" bezeichneten üubstituenten identisch sind, Alk eine Alkylengruppe darstellt, welche die an letztere gebundenen beiden Stickstoffatome durch wenigstens 2 Kohl ens to f fa tome trennt, während -EiRR¹ einen disubstituierten Aminorest darstellt, bei dem R ein Alkylrest und R¹ ein Alkyl- oder Benzylrest ist, oder -WRR¹ auch ein 1-pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 4-substituierter 1-Piperazinylrest sein kann.

Die vorstehend erwähnten Halogenatome umfassen Fluor,. Chlor, Brom und Jod. Die vorgenannten Alkylenreste enthalten bis zu 6 Kohlenstoff atome und sind beispielsweise Äthylen-, Propylen-, Trimethylen- und 1,4-Pentylengrüppen. Die vorstehend erwähnten Reste können ebenfalls bis zu 6 Kohlenstoffatome enthalten. Beispiele für derartige Gruppen sind Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropylgruppen und dergleichen. Beispiele für Dialkylaminoverbindungen, in denen R und R¹ gleich sind, sind Di methylamino-, Diäthylamino-, Dipropylamino-, Diisopro pylaminogruppen und dergleichen. Beispiele für disubstituierte Aminogruppen, bei denen R und R' verschieden sind, sind tert.-Butylmethylamino-, Benzylmethylaminogruppen und dergleichen.

Bei den vorgenannten 4-substituierten 1-Piperazinylgruppen kann der 4-Substituent z.B. eine Methyl-, Phenyl-oder substituierte Phenylgruppe sein. Zu den Phenvlsubstituenten gehören Methylgruppen und Halogene. Das Halogen kann wiederum beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder Jod sein.

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BAD

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Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf. Insbesondere "besitzen sie anaigetiscne, blutdrucksenkende und entzündungshemmende Eigenschaften. Hi.e entzündungshemmende Ei^enschait zeigt sich durch ihren Phenylbutazon ähnlichen Effekt auf Ödeme. l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4»^t5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(lH')-chinazolinon ist ein besonders wertvolles entzündungshemmendes Mittel. Außerdem weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine antibiotisohe wirkung gegenüber einer Vielzahl von Organismen auf. So hemmen sie das Wachstum von Bakterien, wie z.B. Biplococcus pneumoniae, von Protozoen, wie z.B. Tetrahymena gelleii, von Pilzen, wie z.B. Trichophyton iuentaforophytes und üandidia albicans, sowie von ülgen, v.'ie beiepieisweise Chlorella vulgaris. Ferner hemmen sie die Keimung aer Saat von Trifoliuiü.

Uie organiscnen Basen der vorliegenden Erfindung oxiden mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen bäuren nichttoxische Auditionssalze. Derartige öMlze werden mit säuren, wie z.B. Schwefelsäure, Phosphorsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Weinsteinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Glukonsäure, Ascorbinsäure und verwandten Säuren gebildet.

"Die V ei* bindung en aer Formel [I) können dadurch Hergestellt verden, daß man ein Chinazolinon der all n Formel:

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I II I \ Tt ^N^ V ' - χ

mit einem di substituiert en Aminoalkylhalogenid der allgemeinen Formel ·

RR¹N-AIk-HaIogen

(wobei X, Y, Y' und Y", Alk und -URR¹ die gleiche Bedeutung, wie vorstehend angegeben, besitzen, was auch für den weiteren Text gilt) in Gegenwart einer stark alka lisch reagierenden Substanz umsetzt. Zu den geeigneten stark alkalisch wirkenden Ägentien gehören Kaliumhydroxyd, Natriumhydroxyd, Kaliumcarbonat, vorzugsweise jedoch Ua^ triumhydrid. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels durchgeführt. Zu diesen gehören Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Aceton, 2-Butanon, Alkohole sowie vorzugsweise Dimethylsulfoxyd. Zeit und Temperatur sind bei dieser Umsetzung keine kritischen Faktoren, hängen jedoch, wie für den Fachmann auf der Hand liegt, von dem jeweils verwendeten IiösungsmitteJ ab.

Die Verbindungen der Formel I können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der all ge meinen Formel:

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Alk-Hai ogen

-(■ill):

γ« ■■■■-■

(in der das Halogenated Fluor, "Brom, Jod, vorzugsweise, «jedoch Chlor ist) mit einem di substituiert pn Jjnin der allgemeinen Formel

BtKR/'

in Gegenwart einer starK.alkalisch wirkenden Substanz zur Umsetzung bringt. Zünden geeigneten stark alkalisch •wirkenden Substanzen gehpren„Xaliumljyd.rox^Aj_;,.|iatrium -. hydroxid, $atriumh.ydrid, vorzugsweise^ g.edoeh Kalium.-_: carbonat. IiLe Umsetzung wird- in meinem;.geeigneten· organischen Lösungsmittel·,, gewöhxüich. in, Gegenwart. ,Yönliatriumqodid, durohgeflihrt* .Zu...den., hierfür §aeigaeten, Lösungsmitteln gehören Dimethy^fprmamid» ietrahydrqfuran, Aceton,...Alkohole, Dimethylsulf oxyd und vorzugsweise_ Z-Butanon. _-',

'j.·---.,- Bfcer.Bmsetzung. kann ;bei-iemperaturen.: von;^; etwa 48- G bis zur .Mickflußtemperatur durchgeführt¹:■werden·.- Die'· Zeit ist bei dieser Umsetzung kein kritischer Faktor.

" -'"Ö-ewünschtenfalls Iconnen"die Terbinüungeii der For-

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mel· (I)s- (in der Ύ, T und ϊ"= Wasserstoffatome: und: :.-.- -. -HKR¹ ein ^fiialkyl amino rest bedeuten, wobei di'e MkylM: __r res te gleich, oder verschieden -sein-können )·, .dadurGh-h ergestellt werden, daiS man eine Verbindung der allgemeinen Formel ^: ■"-'-" . ■ : ; ^- ^;: · ■: : c : =:;/ .-.'-.τ: ;:^;_; .^ -?;.

.... Alk

alkyl

mit,::elnejD aroma ti acJaen: Halogenid der .allgemeinen: For

...Z v«:ilalogen

(in der Z: ein^r Maroni um-; öder Phenyli.odoniumradikal:,.'be- ^ deü-tet undί das Halo.genatom VarAUgsWeise: Chlor oder iJod. :, ist )r-±nl(regenwart einer stark- alkali seh wirkenden öub- . ·„■ stanz zar Umsetzung bringt. Zu den geeigneten stark^;. al- -■■ kai i s eil· wirkenden: Ag ent i e η g-ehö r en- Kali um c ar b onat,- Kali umhydrox.yd » "- Ifatri uiahydroxyd und ν orz ugsw ei se Hat ri umhydri d. Die Umsetzung "wird in (regenwart eines geeigneten organic

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SA0

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schen Lösungsmittels, z.B. von Dimethyl fOTTnaiuid, Aceton, 2~±>utanon, Dimethylsulfoxyd, Alkoholen, vorzugsweise jedoeh von tetrahydrofuran, durchgeführt,

Die Umsetzung kann bei Temperaturen von etwa 18 C bis zur iiückfluß temp era tür" durchgeführt werden. Die Zeit ist bei dieser umsetzung nicht kritisch.

Das 2-(lH)-Chinazolinon-Zwischenprodukt der vor-'steilenden formel (II) oder (III) kann aus einem ent sprechenden inneren Iiuid der Isatinsäure (isatoic an hydride) hergestellt werden. Dieses wird mit Anilin oder einem substituierten Anilin zur Erzielung des ent sprechenden 2-Aminobenzanilids umgesetzt. Durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid erhält man das entsprechende 2-Aniino-Ii-phenylbenzylamin.* Dieses wird dann zwecks Ringschluß mit Phosgen oder ϊΤ,Ν-Oarbonyldiimidazol umgesetzt, -wobei man das gewünschte 3-Phenyl-3,4--dihydro-2 (lE)-chinazolinon der Formel (II) erhält. Wenn man letzteres dann in ü-egenwart einer stark alkalisch wirkenden bubstanz mit einem Alkylendihalogenid umsetzt, gelangt man zu dem gewünschten l-Alkylhalo-3-phenyl-3,4-dihyd.ru-2-(lH)-chinazolinon der Formel (III).

Das 2-(lH)-Chinazolinon-Zwischenprodukt der For mel (IY) kann dadurch hergestellt werden, daß man zuerst Anthranilamid oder ein substituiertes Anthranilamid mit ChIoralkaiioylchlorid und Dimethvlanilin umsetzt. Durch anschließende Umsetzung des Produkts mit einem Dialkylamin erhält man das entsprechende 2-(Dialkylaminoalkanoylaiiiino)-benzamid. Durch Reduktion mit Lithiumaluminium hydria erhält man das entsprechende 2-(Dialkvlamino -

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alkylamino)-benzylamin. Dieses wird dann zwecks Ringschluß mit 1\F,]>I-Carbonyldiimidazol umgesetzt, wobei man clas gewünschte l-Dialkylaniinoalkyl-3,4— dihydro-2-(IH)-chinazolinon erhält.

Nachfolgende Beispiele dienen der weiteren Erläuterung'der vorliegenden Erfindung, ohne dieselbe jedoch zu begrenzen. In diesen Beispielen werden die Tempera türen in G und die Mengen in G-e wicht a teil en angegeben.

Beispiel 1;

Unter Rühren werden zu einer Lösung von 9,9 Teilen 5-(4-Benzyloxyphenyl)-5,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd. unter einer Stickstoff atmosphäre 1,3 Teile Eatriumhydrid als 56 %-ige .Dispersion in Öl gegeben. Dieses Gemisch wird während einer Stunde gerührt, danach werden 5»0 Teile 2-Diäthylaminoäthylchloriü zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird ⁼ wa.hrend 16 Stunden bei etwa 18 C gerührt. Dann wird es in einen MasserÜberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anfe schließend aus der Ätherlösung abgedampft. Der erhaltene

Peststoff wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält l-(2-Diäthvlaminoäthyl )-5-(4—benzyloxyphenyl )-'5,4-dihydro-2(IH)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 68-69°C.

Beispiel 2;

Unter Rühren werden zu einer Lösung von 5,ü Teiler?

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BAD

3- (3 5 5-Diiaethoxyphenyl) -3,4-dihydro-2- (IH)-chinazolinon in 110 Teilen DimethylsulfoxycL unter einer Stickstoff atmosphäre 1,3 Teile. Natriumhydrid als 56 $>-ige Dispersion in Öl zugegeben. Das G-emisch -wird während einer Stunde gerührt, danach werden 2,0 Teile 2-Diäthylaminoäthylchlorid zugegeben und das erhaltene Gemisch wird während 16 Stünden bei etwa 18 0 gerührt. Dann wird es in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extra hiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend aus der Ätherlösung abgedampft und der Ölrückstand wird in Äthanol mit Oxalsäure gelöst, um das üxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus einem Äthanol-Äther-Geiüisch umkristallisiert. Man erhält 1-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(3,5-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 134-136°. ·

Bei Verwendung von molaräquivalenten Mengen des entsprechenden Chinazolinone der Formel (II) bei dem vorstehenden Verfahren erhält man nach Umsetzung mit 2-Diäthylaminoäthylchlorid die nachfolgenden Produkte der Formel (I). ' ■

Man stellt eine Lösung her aus 7,6 Teilen 3-(2,4-Diüiethylphenyl)-3»4-dihydro-2-(2H) chinazolinon und 110 Teilen Dimethylsulfoxyd. Dies wird zunächst mit 1,3 Teilen einer Natriumhydriddispersion und dann mit 5,0 Teilen 2-Diäthylaminoäthylchlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält 1-(2-Diäthylaminoäthyl )-3-(2,4-dimethylphenyl)-3,4-dihydro-2~(lH)-chin azolinon als Oxalatsalz, das aus Äthanol umkristalli siert, einen Schmelzpunkt von etwa 165-166 aufweist.

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BAD ORiGSHAL

Durch Umsetzung von 5,2 Teilen 6-Chlor-3-phenyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in 100 Teilen Dimethylsulfoxyd mit zunächst 0,86 Teilen einer Natriumhydriddispersion und dann mit 4,ü Teilen 2-Diäthylaminoäthylchlorid gemäß dem vorstehend beschriebenen Verfahren erhält man 6-Chlor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-3»4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon als Oxalatsalz, das aus Äthanol umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von etwa 171-173° aufwies.

Auf ähnliche Weise erhält man bei Verwendung von 3-(3-5'luorphenyl)-3j4— dihydro-2-(lH)-chinazolinon nach dem vorstehenden Verfahren l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(3-fluorphenyl)-3,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon.

Auf gleiche Weise erhält man bei Verwendung von 3-(4-Tolyl)-5-phenyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon nach deai vorstehenden Verfahren l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3~(4-tolyl)-3»4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon und bei Verwendung von o-ELuor-^-ph-enyl^^-dihydro^-^IH)-chinazolinon das ö-Pluor-l-(2-diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-3 ,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon.

In ähnlicher Weise erhält man bei Verwendung von 7-Methyl-3-phenyl-3j4-dihydro-2-(TH)-chinazolinon nach dem vorstehenden Verfahren 7-Methyl-l-(2-diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-3»4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon und■ Verwendung von 7-Methoxy-3-pl·lenyl-3,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon das 7-Methoxy-l-(2-diäthylaminoäthyl )-3-phenyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon.

Ebenso liefert· 7-Methoxy-3-(3,4_f5-trimethoxy phenyl)-3i4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon nach dem vor -

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stehend beschriebenen Verfahren 7-Methoxy-l-(2-aiäthyl aminoäthyl) -3-(3,4,5-trime thoxyphenyl-) -3,4 -dihydro-2-(lH)-chinazolinon.

Beispiel 3:

Unter Rühren werden zu einer Lösung von 5,3 Teilen 3-( 3,415-triniethoxyphenyl )-3 ^-dihydro^^ClHl-chinazolinon in 82,5 'l^leilen Diuiethylsulf oxyd unter einer Stickstoff atmosphäre 1,5 Teile Natriumhydrid als 56 $-ige Dispersion in Ol gegeben. Dieses G-emisch wird eine Stunde lang gerührt. 3,27 Teile 2-Chlorä.thylpiperidin hydrochlorid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Dann wird es in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Anschließend wird das Lösungsmittel aus der Ätherlösung abgedampft und der Clrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol ge — löst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält l-/~2-(lpiperidino)—äthyl J-'5-{ 3,4, 5-trime thoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon als Oxalatsalz mit einem Schmelzpunkt von etwa 155 ~ 157. C.

Auf gleiche Weise erhält man durch Umsetzung von 5,3 Teilen 3-(3_s4,5-TrimethoxYphenyl)-3,4-aihydro-2-(lH)-chinazolinon in 82,5 Teilen Dimethvlsulfoxyd mit zunächst 2,25 Teilen einer Matriumhydriddispersion und dann mit 4,12 Teilen l-(2-Chloräthyl)-4-methylpiperazin dinydrochlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren

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l-Z~2-(4'-Methyl-l-piperazinyl)-äth.yl J7"-3-(5,4-j 5-trimethoxyphenyi)-3*4-dihydro-2-(lH)-ehinazolinon als Öxa-

latsälz mit einem Schmelzpunkt von etwa 229-234 G.

Bei Verwendung einer entsprechenden Menge 3-Phenyl-3»4-dihyaro-2-(lH)-ehinazolinon und 2-Chloräthylpiperidinhydrochlorid, wobei im übrigen nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet wird, erhält man 1-(2-Piperidinoäthyl)-3-phenyl-l,4-dihydro-2-(lH)-chin azolinon, während man mit 2-Ohloräthylmorpholinhydrochlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 1_.( 2-Morpholinoäth.yl )-3-phenyl-3,4-dihydrQ-2- (lH)-chinazolinon und mit 2-Chloräthyl-l-pyrrolidinhydroGhlorid 1 -/" 2- (1-Py rr oli dinyl) -ä thyl _J- 3-phenyl -3,4- dihydro- 2-(iH)-cMnazolinon erhält.'

Beispiel 4: ■

Zu einer gerührten Lösung von 9,42 Teilen 3-(3»4,5-Trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2—(IH)-chinazolinon in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd werden unter einer Stick stoffatmosphäre 1,3 Teile Natriumhydrid als 56 #-ige Dispersion in Öl gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, dann werden 10,0 Teile 2-Dimethylaminoäthylchlorid zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei etwa 18 C gerührt. Danach wird es in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die ver einigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend aus der Ätherlösung abgedampft und der Ülrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol um kristallisiert, zunächst unter Stickstoff und dann über

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Phosphorpentoxyd getrocknet und man erhalt 1-(2-Di äthylaminoäthyl)-3-(3₅4,5-trimethoxyphenyl)-3,4-di hydro-2-(lH)-chinazolinon als Oxalatsalz, das "bei etwa 89-97°C schmilzt. -

Beispiel 5 t

Zu einer gerührten Lösung von 6,8 Teilen 3-Phenyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd werden unter einer Stickstoffatmosphäre 1,3.Teile Hatriumhydrid als 56 #-ige Dispersion in Öl gegeben. Das G-emisch wird eine Stunde gerührt, 5,0 Teile 2-Diäthylaminoäthylchlorid werden zugegeben und das erhaltene G-emisch wird 16 Stunden bei etwa 18 G gerührt» Dieses G-emisch wird dann in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend aus der Ätherlösung abgedampft und der Ölrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert» so daß man 1-(2-Diäthyiaminoäthyl)-3-phenyl-3,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon als Oxalatsalz erhält, das bei etwa 133-136°C schmilzt.

Beispiel 6;

• Zu einer gerührten Lösung von 8/96 Teilen 3-Phenyl-3»4-dihydro-2-(lH)-chinazalinon in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd werden unter einer Stickstoffatmosphäre 3t5 Teile Natriumhydrid als 56 "fi-lge Dispersion in Öl gege ben. Dieses G-emisch wird 45 Minuten gerührt, 8,0 Teile

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2-(Diisopropylamino)-äthylchloridhydrochlorid werden zagegeben und das erhaltene Gemisch wird 3 Stunden bei etwa 18 G gerührt.· Das Gemisch wird anschließend in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann aus der Ätherlösung abgedampft und der Ölrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol um kristallisiert. Man erhält l-(2-Diisopropylaminoäthyl)-3-phenyl-3,4-dihydro~2-(lH)-chinazolinonoxalat mit einem Schmelzpunkt von etwa 113-116 C.

Beispiel 7:

Unter Rühren werden zu; einer Lösung von 8,96 Teilen 3-Pheriyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in'llO Teilen Dimethylsulfoxyd unter einer Stick stoffatmosphäre '-'" 3,5 Teile ITatriumhydrid als 56 $>-ige Dispersion in Öl gegeben. Dieses Gemisch wird 45 Minuten gerührt, 8,8 Teile 2-(Benzylmethylamino)-äthylchloridhydrochlorid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei etwa 18 C gerührt. Dann wird es in einen Wasserüber-P schuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten

Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird aus der Ätherlösung abgedampft und der Ölrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält l-£~ 2-(Benzylmethylamino )-äthyl _7-3-phenyl-=3,4-dihydro-2-(lH)^chinazolinonoxalat mit einem Schmelzpunkt von et-' wa 162-164°G.

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- 15 - Beispiel 8; ·

Unter Rühren werden zu einer Lösung von 6>8 Teilen 3-Phenyl-3_f4-dihydra-2-(lH)-ohinazolinon in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd unter einer Stickstoffatmosphäre 2,8 Teile Natriumhydrid als 56 fo-ige Dispersion in Ql ge geben. Dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt, 4,6 Teile 2-liimethylaminopropylchloridhydrochlorid werden zugegeben und das Gemisch wird TDei etwa 18' 0 18 Stunden gerührt. Dann wird es in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert, Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Kalium carbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend aus der Ätherlösung unter verringertem Druck abgedampft und der ölrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol ge löst, um das Oxalatsalz zu ergeben. Dieses ist das Oxalatsalz von l-(2-Dimethylaminopropyl)-3-phenyl-554-dihydro-2-(lH)-chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 203-206⁰C. .

Auf gleiche Weise werden 5»2 Teile 3-(4-0hlor phenyl)-3*4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in 110 Teilen Dimethvlsulfoxyd zunächst mit 2,6 Teilen ITatriumhydrid und anschließend mit 4,7 Teilen 3-Dimethylaminoprcrpylchloridhydrochi oxid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält l-(3-Difflethylaminopropyl)-3-(4-chlorphenyl)-3,4-dihydro-2-(IH) -chinazolinon als Oxalatsalz mit einem Schmelzpunkt bei etwa 186-188°C. '

.Beispiel· 9;

Za einer gerührten Lösung von 4,8 Teilen 3~(4-

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. BAD ORiGfNAL

Hydroxyplienyl)-'3_J4-d.ihydro-2-(lH)-cliinazoliiion in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd -werden unter einer Stickstoff atmosphäre 1,7 Teile Hatriumhydrid als 56 <&-ige Dispersion in Öl gegeben. Dieses Gemisch wird während einer Stunde gerührt, 2,7 Teile 2-Diäthylaioinoäthylchlorid werden zugegeben und das Gemisch wird bei etwa 18 C 16 Stunden gerührt. Anschließend wird es in einem Wasseriiberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ä-therextrakte werden über wässerfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann aus der Ätherlösung abgedampft und der Ölrückstand wird mit Oxalsäure in Äthanol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält l-( 2-Diäthylaminoäthyl )-3-(4-hydroxyphenyl )-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinonoxalat mit einem Schmelzpunkt von etwa ⁰

Beispiel 10:

Unter Rühren werden zu einer Lösung von 4,0 Teilen 3-( 3-Srifluormethylphenyl )-5,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in 110 Teilen Dimethylsulfoxyd unter einer Stick stoff atmosphäre 0,59 Teile Natriumhydrid als 56 $-ige Dispersion in öl gegeben. Dieses Gemisch wird 50 Minuten gerührt, 3»0 Teile 2-Diäthylaminoäthylchlorid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei etwa 18 G gerührt. Das Geniisch wird dann in einen Wasser Überschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinig ten Ätherextrakte werden über wasserfrei em Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft una 1-(2-Diäthylaminoäthyl )-3-( 3-trif luormethylphenyl )-i ,4-dihydro-2-(lH)-chinaz;olinon wird als Produkt in-Porin eines farblosen Öls erhalten. Charakteristische Infrai-ot-iib-Korfitionsmaxima werden bei 6,25, 6,bO, b,8ö und 7,0b rii-

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BADORIGfNAL

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krön festgestellt.

Auf gleiche Weise wird eine Losung von 5»2 feilen 3-(4-Chlorphenyl)-3»4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in 11Ö Teilen Dimethylsulfoxyd zunächst mit 0,86 Teilen einer Natriumhydriddispersion und anschließend mit 4,0 Teilen 2-Piäthylaminoäthylchlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren umgesetzt. In diesem Fall ist das als farbloses Öl erhaltene Produkt 1-(2-Diäthylarninoäthyl)-3-(4-chl.orphenyl)-3»4-dihydro-2-'(lH)-chinaz;O'-linon. Charakteristische Infrarot-Abs orp ti onsmaxima -werden bei 6,22, 6,67, 6,78, 7,01 und 7,11 Mikron beobachtet.

Beispiel lit

Zu einer gerührten Losung von 4,5 Teilen 3-(4-Methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon in 110 Teilen 'Dimethylsulfoxyd werden unter einer Stickstoff atmospha-re 0,76 Teile latriumhydrid als 56 fo-ige Dispersion in Öl zugegeben. Dieses Gemisch wird 30 Minuten gerührt, 3,0 Teile 2-Diäthylaminoäthylchlorid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei etwa 18 G gerührt. Das Gemisch wird dann in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinig· ten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend verdampft und als Produkt wird l-(2-Diäthy'laminöä"fchyl)-3-(4-methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon als färbloses Öl erhalten. Charakteristische Infrarot-Ab-*

sorptionsmaxima werden bei 6,58, 6,78, 6,90, 6,98 und 7,05 Mikron beobachtet.-

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Beispiel 12;

Unter Rühren werden zu einer Lösung von 4,0 Teilen 3-( ^, 4-Diinethoxyphenyl )-314-d.ihydro-2-(IM)-chinazolinon

in 82,5· Teilen Diinethylsulfoxyd unter einer Stickstoff atmosphäre G,61 Teile Hatriumhydrid als 56 %-ige- Dispersion in 01 zugegeben. Dieses G-emisch wird eine Stunde gerührt, 3,0 Teile 2-Diäth.ylajiiinoäthylchlorid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 16 Stunden bei etwa 18 C gerührt. Dann wird es in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Atherrextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird anschließend aogedampft und als Produkt erhält man l-(2-Diätnylaminoäthyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-ch±nazolinon als farbloses Öl. Charakteristische Infrarot-Absorptions maxima werden bei 6,05s 6»23, 6,58, 6,80 und 7,00 icLk-ron beobachtet.

Auf gleiche Weise wird eine Lösung von 7,2 Teilen 3-Phenyl-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon. in 110 Teilen Dim ethyl s ul f.oxy d zunächst mit 3 Teilen Hatriumhydrid und anschließend mit 6,42 Teilen 2-(0hloräthyl)-tert.-butylmethylaminhydroehlorid nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren umgesetzt. In diesem !'all erhält man als Produkt l-/~2-(tert.-Butylmetnylamino)-äthyl ^-r-3-phenyi-3,4-dihydro-2-(lH)-china.!zolinon als hellgelbes Ql. Charakteristische Infrarot-Absorptionsmaxima werden bei 6,00, 6,22, 6,^62, 6,78 und 7,05 Mikron beobachtet. ·

Beispiel 13:

16,5 Teile 1-(3^GhIorpropyi)-3-(4-chi^orphenyl)-3,4-

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_ 19 -

dihydro-2-(lH)-chinazolinon -werden mit 13,^ Teilen l-(3-CMorphenyl)-piperazindih.ydrochlorid_f einem Teil Natrium-,ioüid.und 20 Teilen pulverisiertem Kaliumcarbonat in 200 Teilen 2-Butanon gemischt. Dieses G-emiseh wird gerührt und IB Stunden unter EiickfluiJ gekocht. Anschließend wird es in Wasser gegossen und mit-Äther extrahiert. JiLe vereinigten Ätherextrakte werden über Kaliumcarbonat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft. Als Rückstand erhält man ein viskoses Öl, das "beim stehenlassen kristallisiert. Aus Äthanol umkristallisiert erhält man l-£ 3-/~4—(3-chlorphenyl)-1-piperazinyl J-propyl^ -3- (4—chlorphenyl)-3,4-dih.yd.ro-2- (IH) -chinazolinon mit einem Schmelzpunkt von etwa 162-169 G.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 1-Ehenyl piperazindihydrοchlorid erhält man gleicherweise nach dem vorstehend "beschriebenen Verfahren l-/3-(4-phenyl-l-piperazinyl )-propyl _7~3-(4—chlorphenyl )-3,4-dihydro-2-(lH)-ciiiiiazolinon, während man mit einer äquivalenten iVtenge l-(4-Fluorphenyl)-piperazindihydrochlorid das 1--^ 3-/4— ¥1 uorphenyl)-1-piperazinyl j^-propyll -3-(4-chlorphenyl)-3,4 dihydro-2-(lH)-chinazolinon erhält.

Bei Verwendung einer äquivalenten Menge 1-(3-ToIyI)-piperazindihydrochlorid, wobei im übrigen nach dem vorstehenden Verfahren gearbeitet wird, erhält man 1--Γ3 /~4-(3-tolyl)-1-piperazinyl_7-propylJ -3-(4-chlorphenyl)-3,4-dihyaro-2-(lH)-chinazolinon.

Beispiel 14; -

18,5 Teile l-(2-Chlüräthyl)~3-(3,4,5-trimethoxvüiienvl)-3,4-dihyaro-2-(lH)-ohinazolinon werden mit 4,0

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Teilen Diäthylainin, einem Teil Natriumiodid und 20 Teilen pulverisiertem Kaliumcarbonat in 250 Teilen 2-Butanon gemischt. Das erhaltene Gemisch wird gerührt und 18 Stunden am Hückflußkühler gekocht. Dann wird es in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Kaiiurneartonat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck abgedampft, wobei ein Öl zurückbleibt. Dieses Öl wird mit Oxalsäure in Äthanol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt, aus Äthanol umkristallisiert und zunächst unter einer Stickstoffatmosphäre und dann über Phosphorpentoxyd getrocknet. Man erhält l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-(3,4 , 5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon als Oxalatsalz mit.einem Schmelzpunkt von etwa 89-97⁰O.

Beispiel 15?

Zu einer Lösung von 24,7 Teilen l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3,4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon'in 88,9 Teilen Tetrahydrofuran werden unter einer Stickstoffatmosphäre 4,3 Teile Natriumhydrid als 56 %-lge Dispersion in Öl gegeben. Dieses Gemisch wird eine Stunde gerührt. 31,7 Teile Diphenyliodpniumchlorid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird untrer Rückfluß 5 Stunden gekocht. Anschließend wird das Gemisch in einen Wasserüberschuß gegossen und mit Äther extrahiert. .Die vereinigten Ätherextrakte werden über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird dann abgedampft und der Ul rückstand wird mit Oxalsäure in Äthsnol gelöst, um das Oxalatsalz zu bilden. Dieses wird abgetrennt und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält l-(2-Diäthylamjnoäthvl)-

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3-phenyl-3,4~dihydro-2-(lH)~chinazolinon als Oxalatsalz mit einem Schmelzpunkt von etwa 133-136 G.

Bei' Verwendung einer entsprechenden Menge Benzoldiazoniunichlorid, wohei im übrigen nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren gearbeitet wird, erhält man auf ähnliche Weise l-(2-Diäthylaminoäthyl)-3-phenyl-3j4-dihydro-2-(lH)-chinaz,olinon als Oxalatsalz.

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Claims (12)

1895735 Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen. Formel

AIk- f ~r— Y¹ I F ~ \ I -MRR¹

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyloder Metiioxygruppe ist, Y,- Y' und Y" Wasserstoff- oder Halbgenatome, Methyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxylgruppen "bedeuten, wobei zumindest zwei der durch Y, Y' und Y" dargestellten Substituenten identisch sind, Alk eine Alkylengruppe ist, welche* die an letztere gebundenen Stickstoffatome durch -wenigstens 2 Kohlenstoffatome trennt, während -ERE¹ einen disubstituierten Aminorest darstellt, bei dem R ein Alkylrest und R¹ ein Alkyl- oder Benzylrest ist, oder -ITRR¹ auch ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Morpholino- oder 1-Piperazinylrest sein kann, der einen Substituenten R" in 4-Stellung aufweist, wobei R" ein Methyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Halogenphenylrest sein kann, dadurch gekenn-

Neue Unterlagen (Α«·? sι aus.2 ur.i satzade.Änd^un.^.v.4.9.iiea

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1685735

zeichnet, daiS man

(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

mit einem disubsti tuierten Aminoalkyl halogenid der all.-" !,euieinen Formel

KR¹ET-AIk-HaI ogen

in G-egenwart einer starken Base zur Umsetzung "bringt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

Uli "υ einem ttipuüntituierteii "And η der allgemeinen Formel

10 9 8 1 7/21B 2

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-- 24 -

HlRR'

umsetzt, oder '

(c) falls Y, Y¹ und Y" Wasser st off atome sind, eine Verbindung der allgemeinen Formel

bei der die Alkylreste gleich oder verschieden sein können, mit einem aromatischen Halogenid der allgemeinen Formel

Z * Halogen

in'der Z ein Diazonium- oder Phenyliodoniumrest sein kann und das Halogen Chlor oder Jod ist, in Gegenwart eines stark alkalisch wirkenden Agens reagieren läßt.

2. Verfahren nach Ansprach 1 (a), dadurch gekennzeichnet, daß man Natriunihydrid als starK alkalisch wirkendes Agens verwendet.

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3· Verfahren nach Anspruch 1(Ta), dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Natrium iodid durchfuhrt.

4. Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterialien 3-(3»4 > 5-Trimethoxyphenyl)-3*4-dihydro-2-(lH)-chinazolinon und 2-Diäthylaminoäthylchlorid verwendet.

5· Verfahren nach Anspruch l('b), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterialien l-(2-Chloräthyl)-3-t 3.4,5-trimethoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon und Diäthylamin verwendet.

6. Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterialien 5—(3»4-.Di—
methoxyphenyl)-3,4-dihydro-2-(IH)-chinazolinon und 2-Diäthylarninoäthylchlorid verwendet.

7. Verfahren nach Anspruch l(b), dadurch gekennzeichnet i daß man als Ausgangsmaterialien 1-(2-ChIOräthyl)-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,4-dihydrp-2-(IH)-chinazolinon und Mäthylamln verwendet.

8. Verfahren nach Anspruch l(a), dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial 3-(4-Methoxy —
phenyl)-3,4-dihydro-2-(1H)-chinazolinon und 2-Diäthyl amlnoäthylchlorid verwendet.

9. Verfahren nach Anspruch 1(1d) , dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial:Len l-(2-Chlor—
äthyi )-3- (4-methoxyphenyl )-3,4-dihydro-2-(lH) -ehinazoli-

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non und Diathylamin verwendet. .

10. Verbindungen der allgemeinen Formel

in der X ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methyloder Methoxygruppe ist, Y, Y¹ und Y¹¹ Wasserstoff- oder Halogenatomej Methyl-, Methoxy-, Benzyloxy-, Trifluormethyl- oder Hydroxygruppen bedeuten, wobei zumindest zwei der durch Y, Y' und Y" dargestellten Substituenten identisch sind, Alk eine Alkylengruppe ist, welche die an letztere gebundenen Stickstoffatome durch wenigstens 2 Kohlenstoffatome trennt, während -ESR' einen disubstituierten Aminorest darstellt, bei dem R ein Alkylrest und R¹ ein Alkyl- oder Benzylrest ist, oder -HRR' auch ein 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-* Morpholino- oder 1-Piperazinylrest sein kann, der einen öubstituenten R" in 4-Stellung aufweist, wobei R" ein Methyl-, Phenyl-, 'folylöder Haiogenphenylrest sein kann.

11. l-(2-J)iäthylaminoäthyl)-3-(3_s4,5-trimethoxyphenyl)-3 »4-dihydro-2-(lHJ-chinazolinon.

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12. 1- ( 2-DxätiLylaminoäthyl) -3- (3 * 4-dimethoxyphenyl )-3,4-dihyctro-2-(lH)-ehinazolinon.

. 13. 1- (2-Diäthylaininoäth.yl) -3- (4-methoxyphenyl) · 3,4-dih.ydro-2-(lH)-cMnazolinori. ·

Mir: G-.D. Searle & Go. ,

Chicago, III, V.St.A.

(Dr. H^r.J. Wolff)

Rechtsanwalt