DE1670542C

DE1670542C - Substituierte 2 Anihno4 morpholino 6 piperazino s triazine

Info

Publication number: DE1670542C
Authority: DE
Inventors: Werner Dipl Chem Dr 6450 Hanau Heimberger
Original assignee: Deutsche Gold und Silber Scheideanstalt
Current assignee: Evonik Operations GmbH
Publication date: 1972-02-03

Description

Es wurde gefunden, dull substituierte 2-Anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazine der allgemeinen Formel I

NH-

O H N-C

/^C\

C-N H NH

in der Y ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, oder deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, eine biologische Aktivität zeigen und sich insbesondere durch ihre antiphlogistische Wirkung auszeichnen.

Die neuen Verbindungen kann man dadurch herstellen, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Tris-halogen-s-triazin zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel Il

HNII-

(II)

/ti einer Verbindung der allgemeinen Formel III

N
HaI-C

C-- Hai

CII)

in der Hai ein Halogenatom bedeutet, diese dann mit Morpholin /u einer Verbindung der alluemeincn Formel IV

chlor-s-triazin, in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton oder Methylenchlorid, löst und die Lösung mit zumindest äquimolekularen Mengen des jeweiligen Amins versetzt. Es ist aber auch möglich, in

wäßriger Suspension zu arbeiten. Diese Umsetzung wird vorteilhaft in Gegenwart eines säurebindenden Mittels durchgerührt. Sie kann in Abhängigkeit von den jeweiligen Substituenten sowohi bei Raumtemperatur als auch bei niedrigeren Temperaturen

ίο bzw. bei erhöhten Temperaturen durchgerührt werden. Die Umsetzung nach Verfahrensweg b) kann auch so durchgerührt werden, daß die Reaktion mit der Verbindung der allgemeinen Formel II ohne Zwischenisolierung vorgenommen wird.

Für die Salzbildung sind alle bei der Herstellung von Arzneimitteln üblichen Säuren, beispielsweise Chlorwasserstoff-oder Bromwasserstoffsäure. Malein-. Fumar-. Malon-. Essigsäure u. dgl., geeignet.

Beispiel 1

46.1 g Cyanurchlorid (0.25 Mol) werden in 500 ml Methylenchlorid gelöst und hierzu unter Rühren bei 0 bis -5 C 53.6g o-Toluidin (0,5 Mol) innerhalb von 30 Minuten zugetropft. Das ausgefallene Toluidines hydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und zur Lösung bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten 43,6 g Morpholin (0,5 Mol) zugetropft. Das ausgefallene Morpholinhydrochlorid wird durch Filtrieren abgetrennt und dann die Methylenchloridlösung eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 73.5 g 2-(2-Methyl! - anilino - 4 - morpholino - 6 - chlor - s - triazin mit Schmp. 146 bis 15O⁰C erhalten, das ist 96.6% der Theorie.

0.237 Mol dieser Verbindung werden in eine siedende Lösung von 138 g Piperazinhexahydrat (3x0.237 Mol) in 400 ml Äthylalkohol eingetragen und 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 300 ml Methylenchlorid gelöst, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Durch Behandeln mit Methylenchlorid -Hexan (3:7) wird der Rückstand zur Kristallisation gebracht. Man erhält 2-(2-Mcthyl)-anilino-4-morpholino-6-pipcrazino-s-triazin mit Schmp. 128 bis 13FC.

NII

N ' N

(IV)

O Il N C

C II;

umsetzt und diese dann weiter mit Piperazin umsetzt, oder

b) das Tris-halogen-s-triazin zuerst mit Morpholin, dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il und danach mit Piperazin umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann man beispielsweise so vorgehen, daß man das Ausgangstriazin, vorzugsweise Tris-

Beispiel 2

79 g 2-(2-('hlor)-anilino-4-rnorpholino-fi-chlorso s-triazin (0.242 Mol) mit Schmp. 156 bis 159 C «verden. wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat umgesetzt. Fs werden 63.2 g 2-(2-Chlor)-anilino-4-morpholine)-6-pipcrazinos-triazin mit Schmp. 145 bis 149"C erhalten, das ist 69.5° ή der ss Theorie.

Beispiel 3

Es wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, verfahren, jedoch m- bzw. p-Toluidin verwendet. Man erhält 2-(3-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Schmp. 144 bis 146°C und 2-(4-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Schmp. 205 bis 207° C. Die Verbindungen werden dann mit Piperazinhexahydrat, wie im Beispiel 1 beschrieben, weiter umgesetzt zu 2-(3-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Schmp. 109 bis 114⁰C bzw. 2-(4-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piper- azino-s-triazin mit Schmp. 188 bis 190° C.

Beispiel 4

46,1 g Cyanurchlorid (0,25 Mol) werden in 600 ml Aceton gelöst und hierzu bei 1OT innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 0,25 Mol 4-Methoxy-anilin in 100 ml Aceton zugetropft. Der Umsatz wird vervollständigt durch Zugabe einer Lösung von 10 g NaOH (0,25 Mol) in 60 ml Wasser. Anschließend werden 21,8 g Morpholin (0,25 Mol) bei Raumtemperatur zugetropft und die Umsetzung durch Zugabe von nochmals 10 g NaOH (0,25 Mol) in 60 ml Wasser vervollständigt. Die ausgefallene Triazinverbindung wird durch Filtrieren abgetrennt, gewaschen und getrocknet. Man erhält 2-(4-Methoxy)-anilino-4-morpholino-6-chlor-s-triazin mit Schmp. 146 bis 150⁰C. Diese Verbindung wird, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit Piperazinhexahydrat weiter umgesetzt ev 2-(4-Methoxy)-aniIino-4-morpholino-6-piperazino-s-triazin mit Schmp. 205 bis 208"C.

Pharmakologischer Vergleichsversuch
Die Verbindungen

2-(2-C'hlor)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-

s-triazin (A),
2-(2-Methyl)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-

s-triazin (B),
2-(3-MeÜ."!)-anilino-4-morpholino-6-piperazino-

s-triazin (C),
2-(4-Methyl)-aniliiio-4-rru<rpholino-6-piperazino-

s-triazin (D) und
2-(4-Methoxy)-anilino-4-morpholino-

6-piperazino-s-triazin (E)

wurden am Carrageenin-Ödem der Rattenpfote in Anlehnung an die Methode von Domenjoz und Mitarbeiter (Arch. exp. Pharm. Path.. 230. 325. 1957) und Ch. W i η t e r und Mitarbeiter (J. Pharmacol, exper. Therap., 141. 309, 1963) auf antiphlogistische Wirkung geprüft.

Die akute Toxizität an der Maus (LD₅,, mg kg) wurde graphisch nach Miller und Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57. 261. 1944) ermittelt.

Ls wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Wrhiniii im¹	Uilcmhemmung in %	I.I),„ M.ius
* Vl I Ί Ι \|\\|ί\| J I (,	bei 30 mg kg oral	mg kg or;il
A	72	-2(X)O
B	75	-1000
(	86	8(X) bis 1600
1)	86	1000 bis 2000
I I '.	8X	-900
Phenylbutazon	50 bis 60	-600

IO

40

Wie aus der Tabelle hervorgeht, sind die bean spruchten Verbindungen in der gegebenen Dosierung dem Phenylbutazon antiphlogistisch deutlich überlegen. Der Toxizitätsvergleich an der Maus zeigt, daß Phenylbutazon toxischer ist als die beanspruchten Verbindungen, so daß diese neben ihrer stärkeren Wirksamkeit auch besser verträglich sind als die Vereleichssubstanzen.

Claims

Patentansprüche:

I. Substituierte 2 - Anilino - 4 - morpholino-6-piperazino-s-triazine der allgemeinen Formel I

O H N--C

(D

C-N H NH

in der Y ein Chloratom, eine Methyl- oder eine Methoxygruppe bedeutet, und deren Salze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise entweder

a) ein Tris-halogen-s-triazin zuerst mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 11

HNH-

(H)

zueinerVerbindungderallgemeinen Formel III

NH

Hai — C

Il

C—Hai

(III)

in der Hal ein Halogenalom bedeutet, diese dann mit Morpholin zu einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

O H N-C

C-- Hai

UV)

umsetzt und diese dann weiter mit Pipera/in umsetzt, oder

b) das Tris-halogen-s-triazin zuerst mit Morpholin, dann mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il und danach mit Piperazin umsetzt

und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen in ihre Salze überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man beim Verfahrensweg b) die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel Il ohne Zwischenisolierung vornimmt.