DE1695612B2 - 2-acetyl-11-(4-methylpiperazino)dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cycloheptadien - Google Patents
2-acetyl-11-(4-methylpiperazino)dibenzo eckige klammer auf a,d eckige klammer zu cycloheptadienInfo
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an i.s
sich bekannter Weise Methyllithium der Formel:
CH3-Ü
mit 2-Cyano-l l-(4-methylpiperazino)dibenzo[a,d]cycloheptadien
der Formel:
N — CH,
umsetzt und anschließend eine Hydrolyse durchführt.
Die Erfindung betrifft das neue 2-Acetyl-ll-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien
der Formel
CO — CH,
(D
40
und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung.
Die neue Verbindung der allgemeinen Formel I wird dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise
Methyllithium der Formel:
CH3-Li
mit 2-Cyano-11 -(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cy
cloheptadien der Formel
5°
CN
N — CH,
55
6o
umsetzt und anschließend eine Hydrolyse durchführt.
Man arbeitet unter üblichen Bedingungen zur Herstellung von Ketonen aus Nitrilen durch Umsetzung
eines metallorganischen Derivats, d.h. durch Ausführung der Reaktion in einem wasserfreien organischen 6s
Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther.
Die Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls durch Dhvsikalische Methoden (wie beispielsweise
Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder
durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschließende
Zersetzung in alkalischem Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbdtsgär.gen spielt die Art des Anions des
Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.
Die erfindungsgemäß erhältliche neue Verbindung der Formel ί weist interessante pharmacodynamische
Eigenschaften auf. Sie ist insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neurolepticum, Sedativum und
Antidepressor sehr wirksam. Sie hat auch eine gute Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung und eine sehr
gute analgetische, spasmolytische und antiemetische Wirkung. Sie hat bei physiologischen Versuchen an
Tieren bei Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei Verabreichung auf oralem Wege gute
Ergebnisse ergeben. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt im Vergleich zu bekannten Verbindungen gleicher
Wirkungsrichtung eine überlegene Wirkung, wie aus folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht.
Versuchsbericht
l.Toxizität(Maus)
l.Toxizität(Maus)
Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DLw mg/kg p. o.), die bei oraler Verabreichung an
Mäuse den Tod von 50% der Tiere verursacht.
2. Zugtest (Maus)
(Courvoisier, S^Ducrot, R. und Julou, L,
Symposium International des Medicaments Psychotropes, Milan, Mai 1957, in Psychotropic Drugs, S. 373
[Elsevier Publishing Company, Amsterdam, London, New York, Princetown, 1957]).
Diese Versuchsanordnung besteht darin, daß Mäuse mit den Vorderpfoten auf einen horizontal gespannten
Faden gehängt werden; man sieht jedes Tier als einer sedativen Wirkung unterworfen an, wenn es ihm nicht
mehr gelingt, innerhalb von 5 Sekunden einen Klimmzug durchzuführen, so daß wenigstens eine seiner
Hinterpfoten den Faden berührt. Alle Kontrolltiere können dies in wenigstens 5 Sekunden. Das zu
untersuchende Produkt wird oral 1 xli Stunden vor dem
Versuch verabreicht. Man bestimmt diejenige Dosis an Produkt, die 50% der Tiere (DAso) unfähig macht, das
Hinaufziehen durchzuführen.
3. Anti-Apomorphin- Wirkung beim Hund
Die angewandte Technik ist eine Abwandlung derjenigen von Cheη und Ensor, J. Pharmacol.98,
245 (!950). Das Apomorphin wird in einer Dosis von 0,1 mg/kg subcutan verabreicht; diese Dosis wirkt in
100% der Fälle emetisch; das Erbrechen tritt innerhalb von 30 Minuten nach der Injektion auf. Das zu
untersuchende Produkt wird entweder subcutan 30 Minuten vor Verabreichung des Apomorphins oder oral
11/2 Stunden vor dem Apomorphin gegeben.
Die Sensibilität der Hunde gegenüber Apomorphin wird regelmäßig überwacht; jeder Behandlungsversuch
wird durch zwei Kontrolluntersuchungen ergänzt, einmal 4 Tage vorher und einmal 4 Tage nachher. Die
Kontrollversuche und die eigentlichen Behandlungsversuche folgen also alternativ in Intervallen von 4 Tagen
bei denselben Hunden. Für jeden Versuch des zu untersuchenden Produktes verwendet man im allgemeinen
2 bis 4 Hunde pro Dosis und 3 bis 4 Dosen je Produkt.
Für jede Dosis bestimmt man den Prozentsatz der Verminderung der mittleren Anzahl des Erbrechens
nach der Behandlung unter Bezug auf die mittlere K-ontrolizahi (diese letztere wird aus der Gesamtheit
der beiden Kontrollversuche ermittelt, welche dem Behandlungsversuch vor- und nachgeschaltet sind); die
DEso ist diejenige Dosis, welche die mittlere Anzahl der Erbrechen um 50% vermindert und wird graphisch
bestimmt (indem man auf ein Aufzeichnungspapier aufträgt: auf der Abszisse den Logarithmus der Dosen,
als Ordinate die entsprechenden Prozente Verminderung der Anzahl der Erbrechen).
4. Rauftest durch Elektroschock (Maus)
(Diese Technik ist an Hand der Technik von Tedeschi, R. E. und Mitarb., J.Pharmacol., 125, 28
[1959] ähnlich gestaltet.)
Männliche Mäuse, welche je zwei und zwei auf eine Metallplatte gesetzt werden und in regelmäßigen
Abständen einen Elektroschock erhalten, richten sich auf ihre Hinterpfoten auf und raufen in einem Zeitraum
von 20 bis 60 Sekunden miteinander; man bestimmt diejenige Dosis an Produkt (DAso), welche auf dem
Höhepunkt ihrer Wirkung dieses agressive Verhalten bei 50% der Mäusepaare unterdrückt.
5. Antihistamin-Wirksamkeit (Meerschweinchen) —
Technik ähnlich derjenigen nach Bovet — Staub
(Bo vet, D.und Staub, A. M.,C. R. Soc. Biol., 124,
547 [1937];Courvoisier, S,Ducrot, R.,]ulou, L. und L e a u, O, Arch. int. Pharmacodynam., 135, 364
[1962]).
Man bestimmt diejenige Dosis an zu untersuchendem Produkt, die 50% der Meerschweinchen (DAso) gegen
den Tod schützt, der durch intravenöse Injektion von
500 tödlichen Histamindosen hervorgerufen wird, wobei diese Dosen etwa die Hälfte der tödlichen Dosen
betragen, die maximal von den Kaninchen nach Schutz durch die aktivsten Produkte vertragen werden (etwa
1000 Dosen). Die intravenöse Histamin-lnjektion wird auf dem Höhepunkt der Wirkung des untersuchten
Produktes verabreicht.
6. Anti-Serotonin-Wirkung in vitro (Ratte)
(Fanchamps, A.und Mitarb. Schw. Med. Wachr,
90,1040[196O]).
Dieser Versuch wird am isolierten Uterus von jungfräulichen Ratten durchgeführt, die am Vortage
subcutan mit 0,1 mg östradiol behandelt wurden. Es wird ein Uterus-Horn entnommen und in einem Bad von
10 ml Tyrode-Lösung am Leben gehalten. Das zu untersuchende Produkt wird dem Bad zugesetzt und
dann 20 Minuten später das Serotonin in einer Konzentration von 0,010 mg je Liter. Darauf folgen
Waschungen und Zugaben von Serotonin in Abständen von 10 Minuten. Die Wirksamkeit des Produktes wird
auf dem Höhepunkt seiner Wirkung in Prozenten Inhibierung der Kontraktion des Uterusstückes gemessen.
Nach Rückkehr des Spasmus auf den normalen Wert wird eine andere Dosis untersucht Man bestimmt
auf diese Weise die CE», das ist diejenige Dosis an Produkt, die aen Spasmus um 50% im Vergleich zu
einem bekannten Produkt inhibiert
7. Technik nach S i e g m u η d (mit Phenylbenzochinon)
(Siegmund, E. und Mitarb, Proc. Soc. Exp. Biol.
Mad, 95,729 [1957]).
Diese Technik besteht darin, männlichen, 17 bis 21 g
wiegenden Mäusen intraperitoneal 0,25 ml einer 0,02%igen wäßrig-alkoholischen Phenylbenzochinon-Lösung
zu injizieren. Diese Injektion verursacht bei der Mehrzahl der Kontrolltiere in weniger als 10 Minuten
ein Schmerzsyndrom, das sich durch intermittierende Kontraktionen des Abdomens, mit Drehung des
Rumpfes und sehr häufig Verdrehen der Hinterpfoten äußert. Die innerhalb von 10 Minuten nach der Injektion
unempfindlichen Mäuse (höchstens 5%) werden ausgesondert; die anderen erhalten sofort das zu untersuchende
Produkt und werden dann in Gruppen von 10 Tieren in Käfige gesetzt, welche in quadratische Abteilungen
von 13 cm Seitenlänge aufgeteilt sind, so daß jede Maus während der gesamten Dauer des Versuches isoliert
bleibt Nach der Verabreichung des zu untersuchenden Produktes werden die Mäuse alle 15 Minuten 5 Minuten
lang beobachtet; man betrachtet jede Maus als analgesiert, welche während dieses 5-Minuten-Zeitraums
keinerlei Schmerzreaktion zeigt.
Die DA» eines Produktes ist diejenige Dosis, welche auf dem Höhepunkt ihrer Wirkung bei 50% der Tiere
die durch das Phenylbenzochinon hervorgerufene Schmerzäußerungen unterdrückt.
Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Produkt des Produkt von Produkt von Ami-
Beispiels der Beispiel 10 der Beispiel 1 der tryptilin
Anmeldung US-PS 31 67 541 BE-PS 6 61 725
Toxizität (Maus), DLso mg/kg p. o.
Zugtest (Maus), DAso mg/kg p. o.
Rauftest durch Elektroschock (Maus),
DAso mg/kg p. o.
Antihistamintest (Bovet-Staub)
Zugtest (Maus), DAso mg/kg p. o.
Rauftest durch Elektroschock (Maus),
DAso mg/kg p. o.
Antihistamintest (Bovet-Staub)
DAso mg/kg s. c.
DAso mg/kg p. o.
Antiserotoninwirksamkeit in vitro (isolierter
Rattenuterus CEso μg/l)
Analgetische Wirkung (Siegmund),
DAso mg/kg p. o.
Rattenuterus CEso μg/l)
Analgetische Wirkung (Siegmund),
DAso mg/kg p. o.
Anti-Apomorphinwirkung beim Hund,
DEw mg/kg p. o.
DEw mg/kg p. o.
| 100 bis 300 | 160 | 160 | 220 |
| 6 bis 8 | 65 | 21 | 63 |
| 4 | 12 | 3 | 37 |
| 0,05 bis 0,06 0,15 bis 0,16 |
unwirksam bei unwirksam bei |
20 0,07 20 0,21 |
8 unwirk sam bei 20 |
| 0,5 | 4000 | 1 | |
| 1,4 | 15 | 1 | |
| um 0,05 | mehr als 10 | 2 bis 5 | 11,5 |
ι ο
15
Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neue Verbindung in Form einer Base.
Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung:
Zu einer auf — 200C abgekühlten Lösung von
Methyllithium in wasserfreiem Äther (hergestellt durch Umsetzung von 63 g Methyljodid mit 0,77 g Lithium in
50 CCRi wasserfreiem Äther) setzt man 5,6 g 2-Cyano-11 (4-methylpiperazino)dibenzo[a,d]-cycloheptadien
zu. Man läßt das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt es dann
2 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen behandelt man das Reaktionsmedium mit 60 ecm destilliertem
Wasser und 50 ecm Äther. Nach 30minütigem Bewegen setzt man 60 ecm 4 η-Schwefelsäure zu. Die abgetrennte
Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm 2 η-Schwefelsäure extrahiert Die vereinigten sauren
Lösungen werden mit 25 ecm Äther gewaschen und 2 Stunden bei 100°C srhitzt Nach Abkühlen wird das
Reaktionsmedium mit 100 ecm Methylenchlorid und 50 ecm 10 η-Natronlauge behandelt Die abgetrennte
wäßrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 160 ecm Äther extrahiert Die vereinigten organischen Lösungen
werden bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser (insgesamt 180 ecm) gewaschen, über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,83 g) wird in 500 ecm einer Benzollösung mit
einem Gehalt von 5 Volumprozent EssigsäureäthyleMer gelöst Die erhaltene Lösung wird über 50 g neutrales
Aluminiumoxyd, das in einer zylindrischen Kolonne mit einem Durchmesser von 14 mm enthalten ist, geleitet
Das Produkt wird mit 2000 ecm Benzol, das 5% Essigsäureäthylester enthält eluiert. Man gewinnt 3,7 g
Produkt, die man in 12,5 ecm siedendem Isopropanol löst. Nach 17stündigem Abkühlen bei 3°C werden die
gebildeten Kristalle abgesaugt zweimal mit insgesamt 5 ecm eisgekühltem Isopropanol gewaschen und unter
vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,7 g -Cyano-l X^
°C) mit
g dieses Alkohols mit Bromwasserstoffsäu-M9?wobei
855 g 2-(4-Brombenzyl)-benzylbro-π
— T)T erhalten werden.
mit
Kaliumhydroxyd in athano-
ScmO^ophospho'riäure und 280 g Phosphorsäu-
„r.n 32 e 2-Cyano-ll-oxo-diben-
SSptadSn vom R = 1«'C durch Behändlung
von "g^-Brom-ll-oxo-dibenzoadlcyclohepta-
dien m°t 11 g Cuprocyanid in 98 ecm N-Methylpyrroh-
d°Reduk»ion des obigen Derivats mit Kaliumborhydrid,
wobei 32 g 2-Cyano-ll-hydroxy-d.benZo[a,d]cycloheptadien
in öliger Form erhalten werden. "DAS* des obigen Alkohol» in 2-Cy.no-lichlor-dibenzo[a,d]cycloheptad.en,
das man in benzolischem Medium mit 1-Methylpiperazin zu 2-Cyano-U-(?m?thylpiperazino)-dibenz^a,d]cyClohePtad,en
kon-
densiert.
Claims (1)
1. 2-AcetyM l-(4-methy.piperazino)-dibenzo[a,d]-cydoheptadien
der Formel:
CO-CH,
IO
N N — CH,
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