DE1695612A1

DE1695612A1 - Neue Dibenzocycloheptadienderivate

Info

Publication number: DE1695612A1
Application number: DE19671695612
Authority: DE
Inventors: Fouche Jean Clement Louis
Original assignee: Rhone Poulenc SA
Current assignee: Rhone Poulenc SA
Priority date: 1966-01-25
Filing date: 1967-01-25
Publication date: 1971-04-22
Also published as: US3461126A; FR1505354A; DK116660B; GB1116608A; NL6700733A; DE1695612B2; CH471133A; FR5554M; BE693119A; LU52864A1

Description

Neue Dibenzocycloheptadienderivate

Lie vorliegende Erfindung betrifft neue Dibenzo [a,d]cycloheptadienderivate der allgemeinen.Formel

0-R'

sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen . _v

In der obigen Formel I bedeutet R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenyl rest, worin der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Trifluormethylreste substi-

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Nolle Umerläyen (Art. 7 & ι Alk,. 2 ur. 1 Sau 3 des Änderunsaees. w. 4,8.

tuiert sein kann, R¹ stellt einen Alkylrest dar, und der Pi~ perazinring kann gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein.

Im vorstehenden und im folgenden enthalten die Alkylreste und die Alkylteile der verschiedenen anderen Reste 1 bis 5 Kohlenstoff atome und die Alkenyl- oder Alkinylreste sowie die Alkenylteile der Phenylalkenylreste 2 bis 5 Kohlenstoffatome.

Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können erfindungsgemäß nach einer der folgenden Methoden hergestellt werden:

1. Umsetzung einer metallorganischen Verbindung der allgemeinen Formel

R¹ - Me (II)

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Me einen üblichen Metallrest eines reaktionsfähigen metallorganischen Derivats, beispielsweise ein Lithiumatom, darstellt, mit einem Dibenzo[a,d]cycloheptadienderivat der allgemeinen Formel

. (in)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und anschliessende Hydrolyse.

.Man arbeitet unter üblichen Bedingungen zur Herstellung von Ketonen aus Nitrilen durch Umsetzung eines metallorganischen Derivats, d. h, durch Ausführung der Reaktion in einem wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther.

2. Falls R weder ein Wasserstoffatom noch einen gegebenenfalls

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substituierten Phenylrest bedeutet, Umsetzung eines reaktiven Esters der allgemeinen Formel

Y - E" (IV)

in der Y einen reaktionsfähigen Esterrest, wie beispielsweise ein Halogenatom, einen Schwefelsäureesterrest (z. B. einen Methoxysulfonyloxyrest) oder einen Sulfonsäureesterrest (z.B. ein p-Toluolsulfonyloxy- oder Methansulfonyloxyrest) und R" einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, worin der Phenylring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Sub- stituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, bedeuten, mit einem 11-Piperazino-dibenzo[a,d3cycloheptadien der allgemeinen Formel

CO-R¹ (V)

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylre- " ste substituiert sein kann.

Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß des Produkts der allgemeinen Formel V zu verwenden.

Die Dibenzo[a,djcycloheptadienderivate der allgemeinen Formel III können nach einer der beiden folgenden Kondensationsmethoden hergestellt werden:

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a) Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel

(VI)

in der Ϊ die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

N-R

(VII)

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann.

Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise einem aromatischen Kohlenwasserstoff, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß des Piperazins der allgemeinen Formel VII zu verwenden.

b) Falls R weder ein Wasserstoff atom noch einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeutet, Umsetzung eines reaktionsfähigen Esters der allgemeinen Formel

Y - R"

(VIII)

in der Y und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit einem 11-Piperazino-dibenzo[a,dJcycloheptadien der allgemeinen Formel

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(IX)

in der der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann»

Es ist vorteilhaft, in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äthanol, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels, zu arbeiten und als Kondensationsmittel einen Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel IX zu verwenden.

Lie Verbindungen der allgemeinen Formel VI können aus dem entsprechenden Alkohol der Formel

(X)

nach den üblichen Methoden zur Herstellung von reaktiven Estern aus den entsprechenden Alkoholen hergestellt werden.

Der Alkohol der Formel X kann durch Reduktion des entsprechenden Ketons der Formel:

(XI)

hergestellt werden. Diese Reduktion kann nach den üblichen Methoden zur Reduktion von Ketonen zu Alkoholen, bei denen die Cyanogruppe intakt bleibt, beispielsweise durch Einwirkung eines

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Alkaliborhydrids, durchgeführt werden.

Die Verbindung der Formel XI kann hergestellt werden, indem man die Methoden zur Umwandlung von Halogenderivaten in Cyanoderivate auf ein 2-Halogen-11-oxo-dibenzo a,d cycloheptadien anwendet .

Die 2-Halogen-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadier£können ihrerseits durch Cyclisierung einer Verbindung der Formel

Hai

(XII)

JH₂COOH

in der Hal ein Halogenated₃ wie beispielsweise Brom, bedeutet, erhalten werden. Diese Cyclisierung wird vorteilhafterweise durch Erhitzen der Produkte der allgemeinen Formel XII in Gegenwart von Polypho sphorsaure oder deren Estern, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 60 und 180⁰C, durchgeführt.

Die Verbindungen der Formel XII können aus einer o-Benzylbenzoesäure der allgemeinen Formel

COOH

(XIII)

nach den bekannten Methoden zur Überführung einer Säure in ihr höheres Homologes hergestellt werden. Die Säure der Formel XIII wird zunächst durch Umsetzung mit Methylalkohol verestert, und der erhaltene Ester wird reduziert, um den Alkohol der folgenden Formel zu liefern:

CH₂OH

Hai

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Dieser Alkohol liefert bei Behandlung mit einem geeigneten Halogenierungsmittel, insbesondere einem Chlorierungsmittel, wie beispielsweise Thionylchlorid, oder mit einem Bromierungsmittel, wie Bromwasserstoffsäure, eine Verbindung der Formel:

CH₂HaI¹

in der Hai¹ ein Halogenatom, insbesondere Chlor, bedeutet. Durch Umsetzung mit einem Alkalicyanid liefert die Verbindung der Formel XV ein Nitril der Formel:

CH₂CN

Hai

(XVI)

deren Hydrolyse zu der gewünschten Säure der Formel XII führt.

Die Säuren der Formel XIII können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden. Eine "bevorzugte Methode besteht darin, unter den Bedingungen einer Friedel-Carfts-Eaktion Phthalsäureanhydrid mit einer Verbindung der Formel:

Hai

(XVII)

in der Hai die oben angegebene Bedeutung besitzt, umzusetzen, um eine o—Aroylbenzoesäure der Formel:

COOH

Hai

(XVIII)

zu bilden, und dann diese letztere zu der gewünschten Säure der Formel XIII zu reduzieren.

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Diese letztere Stufe kann nach an sich bekannten Verfahrensweisen, beispielsweise mittels Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie beispielsweise Palladium, oder auch · durch Umsetzung mit einem Reduktionsmittel, wie beispielsweise Zink in ammoniakalischem Medium, durchgeführt werden.

Die Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls . durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem Medium) gefc reinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, daß das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein soll.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren und quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.

Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Äther, Ketone oder chlorierte Lösungsmittel. Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird " durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.

Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Produkte der Formel I und Additionssalze und quaternären Ammoniumsalze von diesen weisen interessante pharmacodynamische Eigenschaften auf. Sie sind insbesondere auf das Zentralnervensystem als Neuroleptica, Sedativa und Antidepressoren sehr wirksam. Sie haben auch eine gute Antihistamin- und Antiserotonin-Wirkung und eine gute anal-

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getische, spasmolytische und antiemetische Wirkung. Sie haben bei physiologischen Versuchen an Tieren bei Dosierungen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei Verabreichung auf oralem Wege gute Ergebnisse ergeben.

Zum medizinischen Gebrauch verwendet man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder in Form von pharmazeutisch verwendbaren, d. h. bei den Verwendungsdosen nicht-toxischen Additionssalzen oder quaternaren Ammoniumderivaten. Die pharmazeutischen Mittel. können daher die neuen Verbindungen in Form der Basen und/oder der Salze und/oder der quaternaren Ammoniumderivate enthalten.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von Mineralsäuren (wie beispielsweise die Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleinave, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.

Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von Mineralsäuren oder organischen Säuren, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate oder -benzylate, die Methyl- oder g A' thyl sulfate, die Benzol sulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen nennen.

Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel

Zu einer auf -20⁰O abgekühlten Lösung von Methyllithium in wasserfreiem Äther (hergestellt durch Umsetzung von 6,9 g Methyljodid mit 0,77 g Lithium in 50 ecm wasserfreiem Äther) setzt man 5,6 g 2-Cyano-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo£a,d]-cycloheptadien zu. Man lässt das Reaktionsgemisch innerhalb von 30 Minuten

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auf Zimmertemperatur kommen und erhitzt es dann 2 Stunden unter Rückfluß. Nach Abkühlen behandelt man das Reaktionsmedium mit 60 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm Äther. Nach 30-minütigem Bewegen setzt man 60 ecm 4n-Schwefelsäure zu. Die abgetrennte Ätherlösung wird zweimal mit insgesamt 100 ecm 2n-Schwefelsäure extrahiert. Die vereinigten sauren Lösungen werden· mit 25 ecm Äther gewaschen und 2 Stunden bei 100°C erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsmedium mit 100 ecm Methylenchlorid und 50 ecm 10n-Natronlauge behandelt. Die abgetrennte wässrige Lösung wird zweimal mit insgesamt 160 ecm Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden bis zur Neutralität mit destilliertem Wasser (insgesamt 180 ecm) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (4,83 g)

ird in 500 ecm einer Benzollösung mit einem Gehalt von 5 VoIumen-% Essigsäureäthylester gelöst. Die erhaltene' Lösung wird über 50 g neutrales Aluminiumoxyd, das in einer zylindrischen Ajlonne mit einem Durchmesser von 14 mm enthalten ist, geleitet. Das Produkt wird mit 2000 ecm Benzol, das 5 % Essigsäureäthylester enthält, eluiert. Man gewinnt 3»7 g Produkt, die man in 12,5 ecm siedendem Isopropanol löst. Nach 17-stündigem Abkühlen bei 3°C werden die gebildeten Kristalle abgesaugt, zweimal mit insgesamt 5 ecm eisgekühltem Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,7 g 2-Acetyl-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo Ca,d]-cycloheptadien vom F = 110 -

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Cyano-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom 3? = 175°C kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Herstellung von 789 g 2-(4-Brombenzyl)-benzoesauremethylester vom F = 56⁰C durch Veresterung von 760 g 2-(4-Brombenzyl)-benzoesäure (P = 137°C) mit Methanol.

Reduktion dieses Esters mit 154 g Kaliumborhydrid in 1400 ecm Tetrahydrofuran, wobei 702 g 2-(4-Brombenzyl)-benzylalkohol (Kp_{0 2} = 165 - 167⁰C) erhalten werden.

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Umsetzung dieses Alkohols mit Bromwasserstoffsäure (d = 1>49), wobei 855 S 2-(4-Brombenzyl)-benzyrbromid vom F = 72⁰C erhalten werden.

Behandlung dieses Bromids mit 204 g Kaliumcyanid in äthanolischem Medium wobei 713 g rohes 2-(4-Brombenzyl)-phenylacetonitril erhalten werden, die durch Hydrolyse mit $70 g Kaliumhydroxyd in äthanolisch-wässrigem Medium 75Og 2-(4-Brombenzyl)-phenylessigsäure vom F = 166⁰C liefern.

Herstellung von 43,8 g 2-Brom-11-oxo-dibenzo[a,d]cycloheptadien vom F = 106°G durch Cyclisierung von 68 g der obigen Säure in Λ Gegenwart von 165 ecm Orthophosphorsäure und 280 g Phosphorsäureanhydrid.

Herstellung von 3,2 g 2-Cyano-11-oxo-dibenzo£a,d']cycloheptadien vo™ F = 145°C durch Behandlung von 7 g 2-Brom-H-oxo-dibenzo-[a,d3cycloheptadien mit 11 g Cuprocyanid in 98 ecm N-Methylpyrrolidon.

Reduktion des obigen Derivats mit Kaliumborhydrid, wobei 3i2 g 2-Cyano-11-hydroxy-dibenzo[a,d]cycloheptadien in öler Form erhalten werden.

Überführung des obigen Alkohols in 2-Cyano-11-chlor-dibenzo- * £a,d]cycloheptadien, das man in benzolischem Medium mit 1-Methylpiperazin zu 2-Cyano-11-(4-methylpiperazino)-dibenzo [a,djcycloheptadien kondensiert.

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Claims

Patent ansprüche

1.· Dibenzo["a, d]cycloheptadienderivate der allgemeinen

Formel;

in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Hydroxylalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Phenyl-, Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenyl-^ ring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Sxibo^ituenten aus der Gruppe der Halogenatome und der Alkyl-, Alkoxy-, Nitro-, Amino- und Trifluormethylreste substituiert sein kann, bedeutet, R¹ einen Alkylrest darstellt und der Piperazinring gegebenenfalls durch einen oder mehrere Methylreste substituiert sein kann, sowie deren Additionssalze mit Säuren und quaternären Ammoniumderivaten.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein metallorganisches Derivat der allgemeinen Formel:

R¹ - Me

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt und Me einen Metallrest, wie ein Lithiumatom, bedeutet, mit einem Dibenzo[a,dJ cycloheptadienderivat der allgemeinen Formel:

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in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt und anschließend eine Hydrolyse durchführt oder

zur Herstellung der Produkte, für welche R die oben angegebene Bedeutung mit Ausnahme eines Wasserstoffatoms oder eines gegebenenfalls substituierten Phenylrests besitzt, einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel:

Y-R"

in der Y einen reaktionsfähigen Esterrest, wie ein Halogenatom oder einen Organosulfonyloxyrest, bedeutet, und R" einen Alkyl-, Hydroxyalkyl-, Hydroxyalkoxyalkyl-, Alkenyl- oder Alkinylrest oder einen Phenylalkyl- oder Phenylalkenylrest, in denen der Phenylring gegebenenfalls wie oben angegeben substituiert sein kann, darstellt, mit einem 11 -Piperazino-dibenzo [a,d^jcycloheptadien der allgemeinen Formel;

0-R¹

in der R¹ die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt

und gegebenenfalls die so erhaltene Base in ein Additionssalz oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.

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